郭俊林，張志明慶陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 慶陽(yáng) 745000；2甘肅省中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

丹紅注射液治療慢性腦供血不足的Meta分析

郭俊林1，張志明2△
1慶陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，甘肅 慶陽(yáng) 745000；2甘肅省中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)丹紅注射液治療慢性腦供血不足的有效性和安全性。方法：使用丹紅注射液、腦供血不足等檢索詞系統(tǒng)檢索中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)后，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選符合條件的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，按系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)質(zhì)量，并使用RevMan軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)合并和分析。結(jié)果：納入11項(xiàng)研究，共1 232例患者。Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的臨床療效增高［OR=4.99，95%CI（3.29，7.58）］，同時(shí)椎基底動(dòng)脈血流速度增大［SMD=0.92，95%CI（0.76，1.07）］，全血高［SMD=-0.96，95%CI（-1.53，-0.39）］、低切黏度［SMD=-0.49，95%CI （-0.79，-0.19）］和血漿比黏度減?。跾MD=-0.69，95%CI（-1.14，-0.24）］，與未使用丹紅注射液的對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，僅有3項(xiàng)研究報(bào)道8例患者出現(xiàn)了不適反應(yīng)，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：基于目前證據(jù)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用丹紅注射液治療慢性腦供血不足，可進(jìn)一步提高臨床療效，增加椎基底動(dòng)脈的血流速度，改善血液的高黏滯狀態(tài)，而不增加藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

腦缺血；椎基底動(dòng)脈缺血；丹紅注射液；Meta分析

慢性腦供血不足(CCCI)是老年人最常見(jiàn)的疾病之一，據(jù)報(bào)道60歲以上人群中約2/3的患者存在CCCI［1］，在臨床上初期主要表現(xiàn)僅為頭暈、頭重等自覺(jué)癥狀，而后期可能發(fā)展為致殘性、致死性的腦血管病，如腦白質(zhì)脫髓鞘、短暫性腦缺血發(fā)作、腦梗死、腦出血和血管性癡呆等。CCCI定義為由多種原因引起的腦血管狹窄和/或低灌注，引起腦血流量低于腦生理需要所致的全腦或區(qū)域性代謝障礙，引發(fā)波動(dòng)性、輕度腦功能障礙而無(wú)明確定位體征的慢性缺血性腦血管?。?］。同時(shí)有多數(shù)學(xué)者指出其是腦功能或組織嚴(yán)重?fù)p害前的輕度腦功能障礙階段［3］，因而早期、有效的防治CCCI，對(duì)于減少老年缺血性腦病患者的致殘率和病死率有重要作用。

丹紅注射液是在經(jīng)典藥方丹參注射液的基礎(chǔ)上加入紅花提取物發(fā)展而來(lái)，丹參和紅花歸心、肝經(jīng)，均可通脈、散結(jié)、化郁、止痛。而其中丹參性微寒，主沉降，紅花性溫，為升浮之物［4］。現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)［4-5］證實(shí)，丹紅注射液除了抗血小板聚集外，還具有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥損傷和抗細(xì)胞凋亡作用，同時(shí)可保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞再生等多項(xiàng)功能。

因此，本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了丹紅注射液治療慢性腦供血不足的有效性和安全性，以期為臨床用藥提供一定的循證支持。

1　資料與方法

1.1研究資料選擇因各種血管性病變導(dǎo)致慢性腦供血不足的老年性患者，均經(jīng)核磁或CT檢查排除腦梗死等嚴(yán)重情況，同時(shí)經(jīng)腦多普勒檢查顯示存在腦血流減慢，頸椎CT或X線檢查顯示頸椎退行性變等情況。僅納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，而不限制研究對(duì)象的種族、年齡和性別等。在患者接受一般治療的基礎(chǔ)上，依據(jù)使用藥物的不同，分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組除加用丹紅注射液以外，2組在其他治療措施方面無(wú)差異。結(jié)局指標(biāo)包括臨床有效性、腦血流改善情況、血黏度改善情況和不良反應(yīng)。

1.2文獻(xiàn)檢索和篩選以DanHong injection，brain，Cerebral，Ischemia和Ver tigo等為檢索詞檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)(Pubmed、Embase、Cochrane l ibrary和cl inical t rials.gov.cn)；以丹紅、丹紅注射液、腦缺血、腦供血不足、缺血性腦病、眩暈和腦缺血發(fā)作等為檢索詞檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM、CNKI、VIP和萬(wàn)方)，截止時(shí)間均為2014年4月。將檢索結(jié)果進(jìn)行去重復(fù)處理后，初步閱讀題目和摘要，再次對(duì)于可能符合的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，以判定其是否真正符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。

1.3資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)提取納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的題目、作者、發(fā)表年份，以及研究對(duì)象的性別、年齡和治療方法。從隨機(jī)方法、是否采用分配隱藏、盲法、失訪和基線情況等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，并判定Jadad評(píng)分。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane協(xié)作組提供的RevMan軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別采用比值比(OR)和加權(quán)均數(shù)差(SMD)并報(bào)告表示95%CI。研究間的異質(zhì)性大小采用χ2檢驗(yàn)，若無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型；若有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＜0.10，I2＞50%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，效應(yīng)結(jié)果以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1納入文獻(xiàn)特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)初篩文獻(xiàn)272篇，去除重復(fù)文獻(xiàn)48篇后，根據(jù)題目和摘要排除210篇，剩余14篇進(jìn)行全文閱讀后，排除對(duì)照組使用其他藥物2篇，對(duì)照設(shè)置不合理1篇，最終納入11篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［6，16］，共1 232例患者。納入研究中僅有3項(xiàng)報(bào)道了隨機(jī)的方法［6，13，15］，Jadad評(píng)分顯示7項(xiàng)研究評(píng)分為1分［7-12，14-15］，3項(xiàng)研究為2分［6，13，16］，1項(xiàng)研究為3分［15］，見(jiàn)表1。

表1　納入隨機(jī)對(duì)照的一般特征

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1臨床療效11項(xiàng)研究報(bào)道了臨床療效［6-16］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.37，I2=8%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組的臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR=4.99，95%CI (3.29，7.58)］，見(jiàn)圖1。

2.2.2椎基底動(dòng)脈血流速度改善情況6項(xiàng)研究報(bào)道了左椎動(dòng)脈的血流速度［6-7，10-11，13，15］，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02，I2=64%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組左椎動(dòng)脈血流速度的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.86，95%CI(0.61，1.12)］。6項(xiàng)研究報(bào)道了右椎動(dòng)脈的血流速度［6-7，10-11，13，15］，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較小(P=0.10，I2=46%)，采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組右椎動(dòng)脈血流速度的改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=0.87，95%CI(0.67，1.08)］。6項(xiàng)研究報(bào)道了基底動(dòng)脈的血流速度［6-7，10-11，13，15］，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.00003，I2=79%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組基底動(dòng)脈血流速度的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=1.02，95%CI(0.68，1.35)］，見(jiàn)圖2。

2.2.3血液黏度改善情況5項(xiàng)研究報(bào)道了全血高切黏度［6-7，10-11，13］，各研究間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=90%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組全血高切黏度的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.96，95%CI(-1.53，-0.39)]。5項(xiàng)研究報(bào)道了全血低切黏度［6-7，10-11，13］，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.02，I2=65%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組全血低切黏度的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.49，95%CI(-0.79，-0.19)]。5項(xiàng)研究報(bào)道了血漿比黏度［6-7，10-11，13］，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.00001，I2=84%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組血漿比黏度的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.69，95%CI(-1.14，-0.24)］，見(jiàn)圖3。

圖1　臨床療效的Meta分析森林圖

圖2　椎基底動(dòng)脈血流速度改善的Meta分析結(jié)果

2.2.4血脂改善情況3項(xiàng)研究報(bào)道了甘油三酯［6-7，13］，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.10，I2=56%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組甘油三酯的改善優(yōu)于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［SMD=-0.10，95%CI(-0.48，0.27)］。3項(xiàng)研究報(bào)道了全血高切黏度［6-7，13］，各研究間存在異質(zhì)性(P＜0.00001，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示試驗(yàn)組全血高切黏度的改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.72，95%CI(-2.37，0.93)]，見(jiàn)圖4。

圖3　血液黏度改善的Meta分析結(jié)果

圖4　血脂改善的Meta分析結(jié)果

2.2.5不良反應(yīng)有3項(xiàng)研究報(bào)道患者中出現(xiàn)了不良反應(yīng)［10，14-15］，包括頭脹和乏力(2組均出現(xiàn)1例)，頭痛和面部發(fā)紅(對(duì)照組出現(xiàn)1例)，心悸(對(duì)照組出現(xiàn)5例)。在總的不良反應(yīng)方面，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=1.15，95%CI(0.54，2.47)］。

2.2.6發(fā)表偏倚分析對(duì)臨床療效的結(jié)果進(jìn)行漏斗圖分析，顯示散點(diǎn)分布左右不對(duì)稱(chēng)，存在發(fā)表偏倚的可能性較大，見(jiàn)圖5。

圖5　臨床療效的漏斗圖

3　討論

Meta分析結(jié)果顯示：試驗(yàn)組的臨床療效增高，同時(shí)椎基底動(dòng)脈血流速度增大，全血高、低切黏度和血漿比黏度減小，與未使用丹紅注射液的對(duì)照組相比，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液可使慢性腦供血不足的患者獲得更好的臨床治療效果。

慢性腦供血不足患者除了腦部血管走形的迂曲、腔隙的狹窄和梗阻等結(jié)構(gòu)異常外，通常還存在血液流變學(xué)的異常，進(jìn)一步加重了患者的病情［17］。血液流變學(xué)異常主要表現(xiàn)為血液高黏滯狀態(tài)，由紅細(xì)胞等多種有形成分增多和血脂、血糖、纖維蛋白等各種無(wú)形成分增多所導(dǎo)致，其中以前者為主者稱(chēng)高濃稠型，以后者為主者稱(chēng)高黏稠性，兩者兼有稱(chēng)混合型。本研究顯示，丹紅注射液除了可改善椎基底動(dòng)脈的血流速度，同時(shí)可顯著降低反應(yīng)血液粘滯性的全血高、低切黏度和血漿比黏度，從而進(jìn)一步改善腦部的血液供應(yīng)。但是其究竟改善了機(jī)體的高濃稠、高黏稠，還是混合型的高黏滯狀態(tài)，目前尚不能得出結(jié)論。同時(shí)大多數(shù)患者同時(shí)存在高血脂問(wèn)題，升高的血脂會(huì)損害血管內(nèi)皮，造成粥樣硬化，加重腦缺血癥狀，而本研究顯示丹紅注射液在降低血脂方面作用有限，但亦可能與樣本量少，治療周期等有關(guān)，目前尚不能得出肯定結(jié)論。

在安全性方面，僅有3項(xiàng)研究報(bào)道8例患者出現(xiàn)了不適反應(yīng)，包括頭部脹痛不適、面部發(fā)紅和心悸，均未經(jīng)藥物治療癥狀消失，提示丹紅注射液安全性好，不良反應(yīng)發(fā)生少。但是亦不能排除因過(guò)敏體質(zhì)和藥物配伍反應(yīng)等所導(dǎo)致的嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的可能，在臨床工作中要注意避免。

漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚的可能性較大。同時(shí)納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)顯示文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量多不明確，使得證據(jù)的論證強(qiáng)度下降。同時(shí)在結(jié)果報(bào)道方面，有些研究?jī)H報(bào)道了臨床療效，而無(wú)血液流變學(xué)相關(guān)的指標(biāo)，提示在以后開(kāi)展相關(guān)研究時(shí)應(yīng)更多地選擇儀器測(cè)量的客觀指標(biāo)，以及對(duì)于探究機(jī)制有益的指標(biāo)。

因此，基于目前證據(jù)，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用丹紅注射液治療慢性腦供血不足，可進(jìn)一步提高臨床療效，增加椎基底動(dòng)脈的血流速度，改善血液的高黏滯狀態(tài)，而不會(huì)增加藥物治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

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M eta Analysisof DanHong In jection in Treating Chronic CerebralBlood Supp ly Insu fficiency

GUO Junlin1，ZHANG Zhiming2△
1 Neurology Departmentof Qingyang Municipality People′s Hospital，Qingyang 745000，China；2 University Hospital of Gansu Traditional Chinese Medicine

Objective：To systematically assess the effectiveness and the safety of DanHong injection in treating chronic cerebral blood supply insufficiency.Methods：DanHong injection，cerebral blood supply insufficiency and others were taken as the terms to search Cbase and English database，and RCTs meeting the requirementswere chosen according to inclusion and exclusion standard，the quality of the included literature was assessed by system evaluation handbook，and datamerging and analysiswere performed by using RevMan software. Results：A ltogether 11 studieswere included and 1 232 patients involved.Meta analysis showed that：therapeutic effects［OR=4.99，95%CI（3.29，7.58）］of the experiment group increased，at the same time，blood flow rate of vertebralbasilarartery［SMD=0.92，95%CI（0.76，1.07）］increased，and whole blood high viscosity［SMD=-0.96，95% CI（-1.53，-0.39）］，low shear viscosity［SMD=-0.49，95%CI（-0.79，-0.19）］and plasma viscosity［SMD=-0.69，95%（-1.14，-0.24）］reduced，therewas significant difference compared w ith the control group without using DanHong injection. About the safety，therewere only eightcasesw ith adverse reaction in three reports，and the difference had no statisticalmeaning.Conclusion：Based on current evidence，conventional treatment combined w ith DanHong injection in treating chronic cerebralblood supply insufficiency could raise therapeutic effects，increase blood flow rate of vertebralbasilarartery and improve high viscosity state of the blood，while not increase the incidence of drug-induced related adverse reaction.

cerebral ischem ia；vertebrobasilar ischemia；DanHong injection；Meta analysis

R276.8

A

1004-6852（2016）07-0076-05

2015-10-27

郭俊林（1973—），男，副主任醫(yī)師。研究方向：心腦血管疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療。

張志明（1964—），男，碩士研究生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。研究方向：急危重癥疾病的中西醫(yī)結(jié)合治療。