宋元茂　李江鴻　龐勁宏　吳大順　沈永紅　李毅

[摘 要] 目的：研究腦出血（ICH）患者血清鐵蛋白（SF）水平及其與臨床預(yù)后相關(guān)性。方法：選取2014年1月至2016年1月期間，住院治療的ICH患者38例（ICH組），分別于入院時(shí)、第3d、7d、14d、21d，測(cè)定ICH患者的血清SF水平、腦血腫量、腦水腫量、相對(duì)腦水腫系數(shù)及神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分。以同期健康體檢者38例為對(duì)照組檢測(cè)SF，ICH組在發(fā)病90d時(shí)根據(jù)改良Rankin量表（MRS）評(píng)分分為預(yù)后良好組（MRS≤2分）和預(yù)后不良組（MRS>2分），比較各組血清SF水平、腦血腫量、腦水腫量、相對(duì)腦水腫系數(shù)及神經(jīng)功能缺損（NIHSS）評(píng)分，并評(píng)價(jià)SF與各指標(biāo)間的相關(guān)性。結(jié)果：ICH患者的SF水平在第3d時(shí)開始顯著升高，在發(fā)病第7d時(shí)達(dá)到峰值水平。預(yù)后良好組患者的SF水平在發(fā)病7d左右達(dá)到峰值后表現(xiàn)出逐漸降低趨勢(shì)，而預(yù)后不良組始終處于較高水平。ICH組從入院第3d之后時(shí)點(diǎn)SF水平顯著高于對(duì)照組，且ICH預(yù)后不良組顯著高于預(yù)后良好組（P<0.05）；ICH預(yù)后不良組的腦血腫量、腦水腫量及NIHSS評(píng)分均顯著高于預(yù)后良好組（P<0.05），相對(duì)水腫系數(shù)顯著低于預(yù)后良好組（P<0.05）；SF與腦血腫量、水腫量、NIHSS評(píng)分呈正相關(guān)，而與相對(duì)腦水腫系數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論：ICH患者SF水平明顯增高，SF能夠敏感地反映ICH后鐵超載及其神經(jīng)毒性，SF水平與ICH臨床預(yù)后密切相關(guān)，高SF多提示預(yù)后不良。

[關(guān)鍵詞] 腦出血；生物學(xué)標(biāo)記；鐵蛋白；預(yù)后

中圖分類號(hào)：R605 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B 文章編號(hào)：2095-5200（2016）04-061-03

DOI：10.11876/mimt201604023

腦出血（Intracerebral Hemorrhage，ICH）是神經(jīng)科急性重癥 [1]。ICH起病急驟、病情進(jìn)展迅速，致殘率與死亡率較高。繼發(fā)性神經(jīng)損傷及腦水腫形成是ICH患者預(yù)后不良的主要原因。ICH后補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)被激活且生成大量的膜攻擊復(fù)合物，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)增強(qiáng)，同時(shí)可導(dǎo)致紅細(xì)胞、血紅蛋白及凝血酶等損傷[2]。在pH降低及腦組織缺氧缺血情況下，體內(nèi)鐵離子可釋放出大量羥自由基（·OH），損傷神經(jīng)細(xì)胞、脂質(zhì)以及DNA，誘發(fā)或加重神經(jīng)損傷及腦水腫[3]。血清鐵蛋白（Serum Ferritin，SF）是反映體內(nèi)鐵離子含量主要指標(biāo)，本課題觀察自發(fā)性ICH患者的血清SF水平變化，并與常見影響ICH預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2014年1月至2016年1月期間，住院治療的自發(fā)性ICH患者38例為ICH組，年齡44～85歲；既往史：29例高血壓病史，6例2型糖尿病史。ICH患者在發(fā)病90d時(shí)，根據(jù)改良Rankin量表（MRS）評(píng)分分為預(yù)后良好組（MRS≤2分）和預(yù)后不良組（MRS>2分）。采用配對(duì)法選取同期健康中心體檢者38例為對(duì)照組，無(wú)心腦血管、血液系統(tǒng)、肝腎疾病及惡性腫瘤等。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《成人自發(fā)性腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中關(guān)于自發(fā)性ICH的診斷標(biāo)準(zhǔn)；神經(jīng)系統(tǒng)定位體征確切存在；首次發(fā)病，且在發(fā)病24h內(nèi)入院；排除標(biāo)準(zhǔn)：因顱內(nèi)動(dòng)靜脈畸形、動(dòng)脈瘤或者外傷等所致繼發(fā)性腦出血；明確血腫破入腦室者；具有近期輸血史、手術(shù)史及出血史等影響臨床觀察和評(píng)估因素者；合并貧血、其他部位腫瘤及出血者；生命體征波動(dòng)者；合并惡性疾病、嚴(yán)重感染或近4周內(nèi)存在潛在感染征象者。

1.3 研究方法

對(duì)照組入組時(shí)采血測(cè)定SF；ICH患者在入院時(shí)、第3d、7d、14d、21d時(shí)采血測(cè)定SF、腦水腫體積并評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度。

采用電化學(xué)發(fā)光免疫法進(jìn)行血清SF水平測(cè)定。頭顱CT測(cè)定腦血腫及腦水腫體積，圖像均采用離線圖像處理軟件進(jìn)行處理，得出腦水腫外緣體積。腦水腫絕對(duì)體積=腦水腫外緣體積-血腫體積，相對(duì)水腫系數(shù)=水腫體積/血腫體積。NIHSS量表評(píng)價(jià)神經(jīng)功能缺損程度，得分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

研究數(shù)據(jù)均以SPSS18.0分析，檢測(cè)數(shù)據(jù)經(jīng)t檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

38例ICH患者中，24例預(yù)后良好（MRS<2分），14例預(yù)后不良（MRS≥2分）。

ICH患者在入院后血清SF水平逐漸增高，第7d時(shí)達(dá)到峰值，之后呈降低趨勢(shì)。ICH組SF均顯著高于對(duì)照組（P<0.05），且預(yù)后不良組顯著高于預(yù)后良好組（P<0.05），見表1。

預(yù)后良好組入院時(shí)、第3d、7d、14d、21d的NIHSS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組（P<0.05）。預(yù)后良好組入院時(shí)、第3d、7d、14d、21d腦血腫量、水腫量及水腫系數(shù)均顯著低于預(yù)后不良組（P<0.05），腦水腫系數(shù)顯著高于預(yù)后不良組（P<0.05），見表2。

Pearson相關(guān)性分析顯示，SF與腦血腫量、水腫量、NIHSS評(píng)分呈顯著正相關(guān)性（P<0.05），而與相對(duì)腦水腫系數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)性（P<0.05），見表3。

3 討論

研究表明，繼發(fā)性腦水腫形成是導(dǎo)致ICH患者繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷的主要因素，而繼發(fā)性神經(jīng)功能損傷是導(dǎo)致ICH患者預(yù)后不良的主要原因[5]。

ICH后受到血紅素加氧酶的分解作用，血紅蛋白可發(fā)生分裂而產(chǎn)生膽綠素以及鐵離子。鐵離子具有強(qiáng)氧化性以及毒性，鐵離子超載在DNA損傷、神經(jīng)細(xì)胞損傷、繼發(fā)性腦水腫形成以及神經(jīng)功能缺損等病理生理反應(yīng)中具有重要意義[6]。Chen等[7]研究表明，ICH后遲發(fā)性水腫形成及神經(jīng)功能損傷與鐵毒性密切相關(guān)。但血腫周圍組織中鐵含量評(píng)價(jià)難度較大，不便于臨床評(píng)估，研究發(fā)現(xiàn)，血清SF水平與腦脊液中SF水平呈正相關(guān)性，認(rèn)為血清SF監(jiān)測(cè)對(duì)于評(píng)價(jià)腦內(nèi)鐵含量具有重要價(jià)值[8]。不同于血清鐵濃度、轉(zhuǎn)鐵蛋白以及總鐵蛋白結(jié)合率等指標(biāo)，血清SF在一段時(shí)間內(nèi)具有較好的穩(wěn)定性[9-10]。

腦出血后周圍組織水腫形成、腦萎縮、神經(jīng)功能障礙、神經(jīng)細(xì)胞損傷或死亡、DNA損害等均與鐵超載有關(guān)[11]。因ICH后腦細(xì)胞大量壞死，細(xì)胞內(nèi)鐵蛋白大量溢出，且ICH發(fā)生后紅細(xì)胞受損而導(dǎo)致鐵離子釋放出，加之出血病灶周圍有大量單核細(xì)胞以及吞噬細(xì)胞聚集，導(dǎo)致鐵離子合成蛋白被吞噬，導(dǎo)致鐵離子大量蓄積。ICH血腦屏障的通透性升高，大量鐵蛋白等可透過血腦屏障而進(jìn)入到血液循環(huán)中，繼而引起SF升高[12]。鐵蛋白水平升高可加速鐵的氧化還原反應(yīng)，進(jìn)而不斷生成自由基，但自由基生成量超過機(jī)體對(duì)抗自由基能力，即體內(nèi)氧化平衡被打破，繼而導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)、脂質(zhì)以及DNA受到過伸自由基的攻擊，表現(xiàn)為氧化應(yīng)激損傷[13]。神經(jīng)系統(tǒng)所具有的抗氧化能力較低，故鐵蛋白水平增加可加重神經(jīng)功能損害。本研究中，入院時(shí)ICH患者的SF水平與對(duì)照組并無(wú)明顯差異，而在第3d時(shí)開始顯著升高，在發(fā)病第7d時(shí)達(dá)到峰值水平，且發(fā)病第14d仍顯著高于對(duì)照組。預(yù)后良好組患者的SF水平在發(fā)病7d左右達(dá)到峰值，此后表現(xiàn)出逐漸降低趨勢(shì)，而預(yù)后不良組始終處于較高水平，且預(yù)后不良組顯著高于對(duì)照組。由此可見，ICH患者存在明顯的SF升高，且SF水平越高，ICH患者的臨床預(yù)后越差。

鐵超載可誘發(fā)或加重組織水腫[14]。Choi等[15]研究表明，SF水平與顱內(nèi)血腫體積之間呈顯著正相關(guān)。本研究動(dòng)態(tài)觀察ICH患者的頭顱CT變化顯示患者在發(fā)病早期（48h內(nèi)）即出現(xiàn)腦水腫，且在7d內(nèi)呈現(xiàn)進(jìn)行性增大。預(yù)后不良組的血腫及水腫體積均高于預(yù)后良好組，雖然在入院時(shí)兩組既已經(jīng)存在差異，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，至第3d時(shí)方有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且SF與腦血腫及腦水腫體積呈顯著正相關(guān)，這與血紅蛋白裂解的高峰期（3d左右）及ICH后腦水腫高峰期（3～4d）基本一致，且契合ICH后鐵離子逐漸蓄積、水腫逐漸擴(kuò)大的病理生理機(jī)制[16]。本研究還發(fā)現(xiàn)，腦水腫與腦血腫體積的增大趨勢(shì)較為一致，預(yù)后良好組的相對(duì)水腫系數(shù)顯著高于預(yù)后不良組，且SF與相對(duì)水腫系數(shù)呈顯著負(fù)相關(guān)性，提示血腫體積越大，病灶周圍水腫體積也越大，繼而可表現(xiàn)出相對(duì)水腫系數(shù)越低。隨著腦血腫及水腫體積的增加，NIHSS評(píng)分也相應(yīng)增高，表明占位效應(yīng)越嚴(yán)重，神經(jīng)功能損害程度越嚴(yán)重，而SF與NIHSS呈顯著負(fù)相關(guān)性。綜上所述，ICH患者在發(fā)病后存在鐵超載現(xiàn)象，SF水平異常增高，SF水平變化能夠準(zhǔn)確反應(yīng)患者的鐵超載，間接反應(yīng)ICH后鐵所具有的神經(jīng)毒性作用。SF與發(fā)病早期NIHSS及繼發(fā)性血腫、水腫體積呈顯著正相關(guān)，SF水平越高則臨床預(yù)后越差。檢測(cè)SF水平能夠反應(yīng)ICH患者的病情嚴(yán)重程度，可作為病情評(píng)估及預(yù)后預(yù)測(cè)的重要參考指標(biāo)。

參 考 文 獻(xiàn)

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