張　燕　謝旭善

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疏肝健脾湯治療慢性乙型肝炎肝郁脾虛證的臨床觀察*

張燕謝旭善

目的疏肝健脾湯治療慢性乙型肝炎肝郁脾虛證的臨床觀察。方法采取隨機對照研究方法，治療慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證160例，試驗組100例和對照組60例。采取單中心、隨機、陽性對照及自身對照、單盲的研究方法，觀察12周。結(jié)果兩組綜合療效比較，治療12周后，試驗組顯效36例，有效55例，總有效率為91%。對照組顯效12例，有效38例，總有效率為83%。兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),試驗組綜合療效優(yōu)于對照組。兩組患者血清ALT水平在治療4周、治療8周及治療結(jié)束后均進行性降低，差異有顯著性(P<0.01)。治療后試驗組血清ALT水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者血清AST水平在治療4周、治療8周及治療結(jié)束后均進行性降低，差異有顯著性(P<0.01)。治療后試驗組血清AST水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者血清TBIL水平在治療4周、治療8周及治療結(jié)束后均進行性降低，差異有顯著性(P<0.01)。治療后試驗組血清TBIL水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組乙肝病毒學(xué)指標(biāo)改善情況，經(jīng)統(tǒng)計，試驗組總陰轉(zhuǎn)率為39%，對照組為34.2%，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)。結(jié)論疏肝健脾湯能夠改善患者肝功能、病情分度、病毒指標(biāo)，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

疏肝健脾湯；慢性乙型肝炎；肝郁脾虛證

慢性乙型肝炎是臨床常見的疑難病癥，病程纏綿、證候復(fù)雜，治療難度大，部分患者甚至發(fā)展為肝硬化、肝癌，嚴(yán)重者可致死亡，該病嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，并且大多數(shù)患者背負著沉重的心理負擔(dān)。因此，積極治療慢性乙型肝炎，阻止病情進一步發(fā)展、惡化，提高患者的生活質(zhì)量，減輕患者的心理負擔(dān)，是肝病研究和治療的重點和難點。疏肝健脾湯是山東省中醫(yī)藥專家謝旭善老師創(chuàng)制的用于治療慢性乙肝的驗方，為評價該方劑的臨床療效，采取隨機對照研究方法，治療慢性乙型病毒性肝炎肝郁脾虛證160例，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料自2008年1月—2014月5月，于山東青島海慈醫(yī)療集團的門診收集病例，共收集病例620例，其中，屬于肝郁脾虛證者200例。將肝郁脾虛證200例隨機分為試驗組和對照組，試驗組(辨證組)130例，對照組(辨病組)70例。在治療過程中，試驗組有13例、對照組有10例轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌C型。因此，為方便觀察，確定試驗組100例和對照組60例作為觀察病例，其余病例作為證候特征研究病例，僅收集患者的臨床表現(xiàn)。兩組患者年齡、性別、病程、病情等經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會聯(lián)合修訂的2000年9月《病毒性肝炎防治方案》[1]和2005年12月《慢性乙型肝炎防治指南》[2]中的有關(guān)慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。乙型肝炎或HBsAg陽性史超過6個月,現(xiàn)HBsAg和(或)HBV-DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。

1.2.2慢性乙型肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)①HBeAg陽性慢性乙型肝炎：血清HBsAg，HBV-DNA陽性和HBeAg 陽性，抗-HBe陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)升高，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。②HBeAg陰性慢性乙型肝炎：血清HBsAg和HBV-DNA陽性，HBeAg持續(xù)陰性，抗-HBe陽性或陰性，血清ALT持續(xù)或反復(fù)異常，或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變。

1.2.3病情分度標(biāo)準(zhǔn)參照2000年《病毒性肝炎防治方案》：①肝功能損害分度標(biāo)準(zhǔn)。輕度：臨床癥狀、體征輕微或缺如，肝功能指標(biāo)僅1或2項輕度異常；中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間；重度：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀。如乏力、納差、腹脹、小便黃赤、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣，并排除其他原因，且無門靜脈高壓癥者。實驗室檢查血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)和/或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或A/G比值異常。除前述條件外，凡白蛋白≤32 g/L，膽紅素大于5倍正常值上限，凝血酶原活動度60%～40%，膽堿脂酶<2500U/L，4項檢測中有1項達上述程度者即可診斷為重度慢性肝炎。②B超檢查病情分度標(biāo)準(zhǔn)。輕度：B超檢查肝脾無明顯異常改變。中度：B超檢查可見肝內(nèi)回聲增粗，肝臟輕度腫大，肝內(nèi)管道(主要指肝靜脈)走行多清晰，門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑無增寬。重度：B超檢查可見肝內(nèi)回聲明顯增粗，分布不均勻；肝表面欠光滑；邊緣變鈍；肝內(nèi)管道走行欠清晰或輕狹窄、扭曲；門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑無增寬；脾臟無腫大；膽囊有時可見“雙層征”。

1.2.4中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)肝郁脾虛證臨床表現(xiàn)：脅肋脹痛，胸悶不舒，情志抑郁，納食減少，口淡乏味，脘痞腹脹，午后為甚，少氣懶言，身倦乏力，面色萎黃，大便溏泄或食谷不化，每因進食生冷油膩及不易消化的食物而加重，舌質(zhì)淡有齒痕，苔白，脈沉弦。主癥：①脅肋脹痛，②腹脹便溏。次癥：①胸悶抑郁；②身倦乏力；③舌質(zhì)淡有齒痕。兼癥：口淡乏味，脘痞腹脹，午后為甚，少氣懶言，面色萎黃，大便溏泄或食谷不化，每因進食生冷油膩及不易消化的食物而加重，苔白，脈沉弦。

辨證要求：(1)具備所有主癥者，即屬本證；(2)具備主癥2項中的任何1項及次癥3項中的任何2項者，即屬本證；(3)具備主癥2項中的任何1項、次癥①及兼證中的任何2項者。

1.2.5中醫(yī)證候診斷參照《中醫(yī)消化病診療指南》擬定：主癥：①脅肋脹痛；②腹脹便溏。次癥：①胸悶抑郁；②身倦乏力；③舌質(zhì)淡有齒痕。兼癥：口淡乏味，脘痞腹脹，午后為甚，少氣懶言，面色萎黃，大便溏泄或食谷不化，每因進食生冷油膩及不易消化的食物而加重，苔白，脈沉弦。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)符合慢性乙型肝炎的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡在16歲以上，60歲以下；近3個月內(nèi)未使用保肝降酶類藥物；半年內(nèi)未使用核苷類似物及干擾素類抗病毒藥物；簽署知情同意書，配合治療及檢查者；符合肝郁脾虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)具備以下任何1項者，應(yīng)予以排除而不得納入臨床試驗病例：①合并甲型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎等其他嗜肝病毒感染的肝炎。②重型肝炎、肝硬化、肝癌、肝性腦病和有消化道出血傾向者。③經(jīng)檢查證實由藥物、乙醇中毒等因素所致的肝炎及自身免疫性肝炎。④伴有心、肺、腎、內(nèi)分泌、血液、代謝及胃腸道嚴(yán)重原發(fā)病者，或精神病患者。⑤孕婦及哺乳期婦女。⑥過敏體質(zhì)或多種藥物過敏的患者。⑦4周內(nèi)使用過已知對主要臟器有損害的藥物者。⑧病人不能合作或正在參加其他藥物試驗者。

1.5治療方法治療組給予疏肝健脾湯(主要藥物有：柴胡12 g，白芍15 g，茯苓15 g，炒白術(shù)30 g，薏苡仁30 g，甘草6 g等)，對照組藥物組成：柴胡12 g，白術(shù)15 g，白芍12 g，茯苓12 g，當(dāng)歸9 g，生姜6 g，薄荷6 g，生甘草6 g。該方為中華中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科肝病專業(yè)委員會制定的辨證(分型)標(biāo)準(zhǔn)中推薦用藥，故以該方作為對照組治療方。試驗組和對照組的藥材均購自青島海慈醫(yī)療集團門診中藥房，兩組所用中藥均采用小包裝中藥飲片。兩組均以12周為一總療程。

1.6觀察方法與指標(biāo)采取單中心、隨機、陽性對照及自身對照、單盲的研究方法，觀察12周。安全性指標(biāo)包括：血、尿、便三大常規(guī)，心電圖，腎功能，兩組均于治療前及治療結(jié)束各檢查一次。療效性指標(biāo)包括：臨床證候，血清肝功能指標(biāo)，病毒學(xué)指標(biāo)，影像學(xué)檢查。

1.7療效判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則》[3]及相關(guān)文獻制定：顯效：臨床證候消失；肝功能恢復(fù)正常(ALT、AST活性)；HBV-DNA、HBeAg均陰轉(zhuǎn)；有效：臨床證候明顯改善；肝功能檢測正常或較治療前異常值下降50%以上；HBV-DNA、HBeAg有1項陰轉(zhuǎn)；無效：未達到上述標(biāo)準(zhǔn)者。

2　結(jié)果

2.1兩組綜合療效比較治療12周后，治療組顯效36例，有效55例，總有效率為91%。對照組顯效12例，有效38例，總有效率為83%。兩組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01),治療組綜合療效優(yōu)于對照組。見表1。

表1　兩組綜合療效比較　(例，%)

注：與對照組比較，2)P<0.01

2.2兩組血清ALT水平兩組患者血清ALT水平在治療4周、治療8周及治療結(jié)束后均進行性降低，差異有顯著性(P<0.01)。治療后試驗組血清ALT水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明疏肝健脾湯相比傳統(tǒng)治療方法更能改善血清ALT水平。見表2。

表2　兩組血清ALT改善比較　(例，

注：與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.3兩組血清AST水平兩組患者血清AST水平在治療4周、治療8周及治療結(jié)束后均進行性降低，差異有顯著性(P<0.01)。治療后試驗組血清AST水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明疏肝健脾湯相比傳統(tǒng)治療方法更能改善血清AST水平。見表3。

表3　兩組血清AST改善比較　(例，

注：與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.4兩組血清TBIL水平兩組患者血清TBIL水平在治療4周、治療8周及治療結(jié)束后均進行性降低，差異有顯著性(P<0.01)。治療后試驗組血清TBIL水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明疏肝健脾湯相比傳統(tǒng)治療方法更能改善血清TBIL水平。見表4。

表4　兩組血清TBIL改善比較　(例，

注：與對照組治療后比較，2)P<0.05

2.5兩組乙肝病毒學(xué)指標(biāo)改善情況治療后，試驗組有59例患者HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBV-DNA(+)者，其中3例轉(zhuǎn)換為HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBV-DNA(-)，32例轉(zhuǎn)換為HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBV-DNA(-)；11例HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBV-DNA(+)者，其中有4例轉(zhuǎn)換為HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBV-DNA(-)。對照組有35例患者HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBV-DNA(+)者，其中9例轉(zhuǎn)換為HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBV-DNA(-)；8例HBeAg(+)、HBeAb(-)、HBV-DNA(+)者，其中有2例轉(zhuǎn)換為HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBV-DNA(-)；1例HBeAg(-)、HBeAb(-)、HBV-DNA(+)者，轉(zhuǎn)換為HBeAg(-)、HBeAb(+)、HBV-DNA(-)。經(jīng)統(tǒng)計，試驗組總陰轉(zhuǎn)率為39%，對照組為34.2%，χ2=5.128，P=0.023，P<0.05，兩組比較差異有顯著性(P<0.05)。見表5。

表5　兩組乙肝病毒學(xué)標(biāo)志物情況　(例)

2.6兩組肝脾B超改善情況經(jīng)統(tǒng)計，兩組患者治療后肝脾B超均有不同程度的改善，試驗組總有效率78%，其中，顯效35例(35%)、有效43例(43%)、無效22例(22%)；對照組總有效率73.33%，其中，顯效16例(26.67%)、有效28例(46.67%)、無效16例(26.67%)；兩組比較，差異無顯著性(P>0.05)。提示兩組均可改善肝脾影像學(xué)表現(xiàn)，試驗組和對照組療效無明顯差別。見表6。

表6　兩組治療后肝脾B超改善療效評定　(例，%)

注：組間比較：與對照組對應(yīng)比較，P>0.05

3　討論

慢性乙型肝病位在肝，肝郁脾虛證多由肝氣郁滯、脾失健運所致。肝失疏泄，經(jīng)氣郁滯，則胸脅脹滿竄痛；太息可引氣舒展，氣郁得散，故脹悶疼痛可減；肝氣郁滯，情志不暢，則精神抑郁；氣郁化火，肝失柔順之性，則急躁易怒；肝氣橫逆犯脾，脾氣虛弱，不能運化水谷，則食少腹脹；氣滯濕阻，則腸鳴矢氣，便溏不爽，或溏結(jié)不調(diào)；肝氣犯脾，氣機郁結(jié)，運化失常，故腹痛則瀉；便后氣機得以條暢，則瀉后腹痛暫得緩解；舌苔白，脈弦或緩，為肝郁脾虛之證。因此，根據(jù)對以上病機的分析可以證實，本證的病理性質(zhì)為肝郁脾虛。本病治療應(yīng)以疏肝以治其本，健脾利濕治其標(biāo)。故以疏肝利濕，健脾理氣為法，創(chuàng)疏肝健脾湯。方中柴胡、白芍為君，臣以茯苓、白術(shù)健脾，佐以薏苡仁利濕健脾，柴胡既能疏肝，又可引藥入肝，為方之使藥。全方共奏疏肝健脾利濕理氣之功。

現(xiàn)代藥理研究顯示：柴胡有保肝作用，保護肝細胞壞死，促肝細胞再生；促進蛋白合成，增加肝糖原，降低過氧化脂質(zhì)，促進肝細胞再生；增強NK細胞和LAK的活性[4]。白芍對肝損傷有明顯保護作用。茯苓對四氯化碳所引起的小鼠肝損傷有明顯的保護作用，能使谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性明顯降低，防止肝細胞壞死。白術(shù)在白細胞減少癥時有升白作用。對血小板聚集有明顯的抑制作用。薏苡仁提取物有抗腫瘤作用，尤以脾虛濕盛的消化道腫瘤及痰熱挾濕的肺癌更為適宜。薏苡仁油對細胞免疫、體液免疫有促進作用。并可延緩衰老，提高機體的免疫能力。生甘草可抑制肝細胞的破壞，從而改善了慢性乙肝患者肝功能障礙，最終改善了對HBV的免疫狀況。對肝損傷有保護作用，能顯著降低血清AST、ALP及肝組織MDA含量[5]。

本研究結(jié)果顯示，疏肝健脾湯能夠改善患者肝功能、病情分度、病毒指標(biāo)，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。今后擬進一步擴大研究范圍，深入研究其作用機制，為慢性乙型肝的臨床治療和研究提供更系統(tǒng)的思路與方法。

[1]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.病毒性肝炎防治方案(2000版)[J]. 中華傳染病雜志，2001，19(1)：56-62.

[2]中華醫(yī)學(xué)會傳染病與寄生蟲病學(xué)分會、肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華傳染病雜志,2005，23(6)：421-431.

[3]王北嬰.中藥新藥治療病毒性肝炎的臨床研究指導(dǎo)原則[J].中國醫(yī)藥學(xué)報，1988，3(1)：70.

[4]李琰.柴胡藥理作用的研究進展[J].河北醫(yī)學(xué),2010，16(5):633-635.

[5]陳勇,李晶,于峰,等.甘草酸二胺脂質(zhì)復(fù)合物對D-半乳糖胺誘導(dǎo)的小鼠肝損傷的保護作用[J].實用肝臟病雜志,2006，9(3):133-136.

Clinical Observation of Shugan Jianpi Decoction in the Treatment of Chronic Hepatitis B Liver and Spleen Deficiency Syndrome

ZHANG YanXIE Xushan

(Department of Hepato-Biliary, Qingdao Haici Medical Group, Shandong, Qingdao 266033, China)

ObjectiveTo observe the clinical effect of Shugan Jianpi decoction in the treatment of chronic hepatitis B liver and spleen deficiency syndrome. MethodsA randomized controlled study was used. 160 cases of patients with chronic hepatitis B liver stagnation and spleen deficiency syndrome were divided into experimental group of 100 cases and control group of 60 cases. Using the single center, randomized, positive control and self controlled, single blind research method, they were observed 12 weeks. ResultsAfter treatment of 12 weeks, in the experimental group, 36 cases were markedly effective, 55 cases were effective, and the total effective rate was 91%. In the control group, 12 cases were markedly effective, 38 cases were effective, and the total effective rate was 83%. The difference between the two groups was statistically significant (P<0.01), and the experimental group was better than the control group. After treatment of 4 weeks, 8 weeks and at the end of treatment, two groups of patients with serum ALT level were reduced, and the difference was significant (P<0.01). After treatment, the serum ALT level of the experimental group was lower than that of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). Two groups of patients with serum AST level in the treatment of 4 weeks, 8 weeks after treatment and the end of treatment were reduced, and the difference was significant (P<0.01). After treatment, the serum AST level of the experimental group was lower than that of the control group, and the difference was statistically significant (P<0.05). The two groups of hepatitis B virus indicators improved, after statistics, the total negative conversion rate in the experimental group and the control was 34.2% and 39%, respectively, and the difference between the two groups was significant (P<0.05). ConclusionShugan Jianpi decoction can improve the liver function of patients, the disease index, viral indicators, and no obvious adverse reactions.

Shugan Jianpi decoction; Chronic hepatitis B; Liver stagnation and spleen deficiency syndrome

山東省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科技發(fā)展重點項目(No.2007Z001-1)

山東省青島市海慈醫(yī)療集團肝膽內(nèi)科(青島 266033)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.17.003

1003-8914(2016)-17-2454-04

(本文校對：王蘭青2015-11-12)