何曉琴　徐細(xì)明　甘園園　余佳俊　周宇杰　梁慧玲武漢大學(xué)人民醫(yī)：腫瘤中心，湖北武漢430060

重組人白細(xì)胞介素-11治療惡性腫瘤化療后血小板減少的臨床觀察

何曉琴徐細(xì)明甘園園余佳俊周宇杰梁慧玲
武漢大學(xué)人民醫(yī)：腫瘤中心，湖北武漢430060

目的研究重組人白細(xì)胞介素11（rh IL-11）治療不同惡性腫瘤化療后導(dǎo)致的血小板減少的效果和不良反應(yīng)。方法采用單中心、非隨機(jī)、自身對(duì)照、前瞻性研究，選取120例自2014年10月～2016年1月入：，化療致血小板減少的惡性腫瘤患者為研究對(duì)象。入：后化療引起血小板減少不采用藥物改善的治療周期為對(duì)照組，同一患者在下一周期化療引起血小板減少后給予rh IL-11 50μg/（kg·d）皮下注射為試驗(yàn)組，比較試驗(yàn)組與對(duì)照組的療效，試驗(yàn)組中不同腫瘤的療效及不良反應(yīng)。數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)、單因素方差分析和Kruskal-Wallis H檢驗(yàn)。結(jié)果Kruskal-Waillis H檢驗(yàn)分析（Hc=0.95，v=3，P＞0.05）提示不同腫瘤的組間構(gòu)成無(wú)差異。試驗(yàn)組中肺癌血小板恢復(fù)的效果優(yōu)于對(duì)照組及其他惡性腫瘤（P＜0.05），試驗(yàn)組用藥11 d后血小板上升的幅度明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），主要不良反應(yīng)為發(fā)熱、感冒樣癥狀、乏力、心悸、惡心嘔吐、皮疹、頭痛等。結(jié)論rh IL-11對(duì)化療引起的血小板減少癥療效顯著，臨床不良反應(yīng)可耐受，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

重組人白細(xì)胞-11；惡性腫瘤；化療；血小板減少

［Avsteact］Ovjective To investigate the efficacy and adverse effects of recombinant human interleukin-11 for treatment of chemotherapy-induced thrombocytopenia in the patientswith malignancy.M ethods Monocenter，non-randomized，self-correlative，prospective study of 120malignant tumor patientswith thrombocytopenia in hospital from October 2014 to January 2016 were selected.Those patientswho were not treated with drug in the early stage were treated as control group.The same patientswere administered with 50μg/（kg·d）rh IL-11 after the next chemotherapy and they were regarded as the experimental group.The changes＇extent of platelet and the adverse reactions in two groups were compared and observed.T-test，analysis of variance and Kruskal-Wallis H test were performed to analyse the data. Results Kruskal-Waillis H test analysis（Hc=0.95，v=3，P＞0.05）suggested that there was no difference between the tumor types of each group.Recovery of platelets in lung cancer patients in experimental group was better than that in control group and othermalignant tumors（P＜0.05）.The extent of platelet in experimental group significantly higher than that in control group after 11 days（P＜0.05）.Themain adverse reactionswere fever，cold symptoms，fatigue，palpitations，nausea，vomiting，rash，headache，etc.Conclusion rh IL-11 is an effective agent thrombocytopenia led by chemotherapy，clinical complications are tolerable and no serious events are observed.

［Key woeds］Recombinantinterleukin-11；Malignancy；Chemotherapy；T hrombocytopenia

骨髓抑制是惡性腫瘤化療后最常見(jiàn)的劑量限制性毒性，其中血小板（platelet，PLT）和白細(xì)胞的重度下降可引起出血和感染甚至危及性命［1］。集落刺激因子的廣范應(yīng)用，明顯減少了白細(xì)胞減少所致并發(fā)癥［2］，然而PLT減少癥成為限制化療進(jìn)展的最大因素［3-4］且恢復(fù)更難。傳統(tǒng)治療PLT減少癥首選輸注PLT，但持續(xù)時(shí)間短，易感染發(fā)熱和產(chǎn)生免疫等方面的并發(fā)癥。白細(xì)胞介素11是一種促PLT生長(zhǎng)因子，可直接刺激造血干細(xì)胞和巨核細(xì)胞增殖分化［5-6］。重組人白細(xì)胞介素11（recombinant human interleukin-11，rh IL-11）是唯一被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療化療引起的PLT減少癥的生長(zhǎng)因子，可使放化療后引起的PLT減少恢復(fù)，降低PLT下降幅度和持續(xù)時(shí)間［7］，這為廣大腫瘤患者帶來(lái)了福音。本研究旨在觀察rh IL-11治療不同惡性腫瘤化療后的療效并評(píng)價(jià)其安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料

自2014年10月～2016年1月期間來(lái)武漢大學(xué)人民醫(yī)：就診的惡性腫瘤患者120例；經(jīng)組織病理學(xué)和影像學(xué)確診需要化療的中晚期腫瘤；采用自身對(duì)照，入：后化療引起PLT減少不采用藥物改善的治療周期為對(duì)照組，同一患者在距上一次化療間隔4周以上或者上周期的化療毒性完全消失，化療引起PLT減少后給予rh IL-11皮下注射為試驗(yàn)組；對(duì)照組的化療方案、護(hù)肝、止吐等用藥均與試驗(yàn)組相同；年齡18～75歲；身體狀況尚可，體力KPS評(píng)分≥70分；化療前血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能正常；無(wú)嚴(yán)重的心腦疾病，無(wú)造血系統(tǒng)疾?。粺o(wú)大腸桿菌類制劑過(guò)敏史；對(duì)照組化療后PLT＜100×109/L，不給予任何改善PLT降低的藥物（允許PLT＜25×109/L，白細(xì)胞下降時(shí)給予成分血輸注或者相應(yīng)的藥物治療）且能依從研究方案繼續(xù)隨訪；所有患者簽署知情同意書。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

既往有血液系統(tǒng)的腫瘤、有出血史或出血傾向、有栓塞病史者；器質(zhì)性心臟病患者；傳染性疾病、感染性疾病急性期者等；長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥或者激素等影響PLT藥物的患者；研究期間接受放射治療者；依從性差、預(yù)測(cè)生存期不足半年者；孕婦和小于18歲患者。

1.3研究方法

本臨床研究為單中心、非隨機(jī)、自身對(duì)照、前瞻性研究。對(duì)照組不予以改善PLT的藥物，試驗(yàn)組患者化療后3 d發(fā)生PLT減少癥給予rhIL-11（齊魯天和惠世制藥，商品名：巨和粒，S20030017）皮下注射，每日一次，推薦用量為50μg/kg，連續(xù)用藥4～10 d或PLT恢復(fù)后及時(shí)停藥，動(dòng)態(tài)觀察28 d。

1.4觀察項(xiàng)目

觀察期間隔兩日復(fù)查一次血常規(guī)?；熼_始前3 d，化療結(jié)束后3 d及每個(gè)周期結(jié)束后均應(yīng)進(jìn)行以下檢查：肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、心電圖檢查。記錄治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)：發(fā)熱寒戰(zhàn)、皮疹、水腫、頭痛、心悸、血壓降低、乏力，感覺(jué)異常。

1.5評(píng)價(jià)指標(biāo)

①比較不同的惡性腫瘤試驗(yàn)組和對(duì)照組的療效；②比較不同腫瘤試驗(yàn)組PLT＜100×109/L（Ⅰ度骨髓抑制），PLT＜75×109/L（Ⅱ度骨髓抑制），PLT＜50×109/L（Ⅲ度骨髓抑制），PLT＜25×109/L（Ⅳ度骨髓抑制）的PLT恢復(fù)時(shí)間；③比較試驗(yàn)組肝腎功能和凝血功能及其他不良反應(yīng)事件。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用IBM SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示。試驗(yàn)組組間分析采用單因素方差分析，試驗(yàn)組與對(duì)照組療效比較采用t檢驗(yàn)，不同腫瘤的骨髓抑制病例分布評(píng)價(jià)采用Kruskal-Waillis H檢驗(yàn)，不良反應(yīng)以發(fā)生率表示，α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，

2　結(jié)果

2.1一般資料

共120例，其中男72例，女48例，年齡（56.17± 5.26）歲，TNM分期均為為Ⅱ～Ⅳ期。其中10名男性患者和11名女性患者未堅(jiān)持自動(dòng)退出。治療過(guò)程中有3例患者由于PLT＜25×109/L行輸血治療。完成試驗(yàn)治療患者的詳細(xì)資料見(jiàn)表1。

表1　患者一般資料

2.2療效評(píng)價(jià)

2.2.1來(lái)源不同的惡性腫瘤的療效可評(píng)價(jià)療效的患者共99名，病理分類主要有肺癌、宮頸癌、胃癌等。為研究rh IL-11治療不同腫瘤化療后引起PLT減少的療效，分別比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組PLT恢復(fù)正常所需時(shí)間。見(jiàn)圖1。其中肺癌對(duì)照組所用時(shí)間為（7.28± 1.43）d，試驗(yàn)組為（4.88±0.96）d，t檢驗(yàn)（P＜0.01，n= 26）有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；宮頸癌對(duì)照組所用時(shí)間為（7.94± 1.93）d，試驗(yàn)組為（6.13±1.49）d，檢驗(yàn)（P＜0.01，n= 17）；胃癌對(duì)照組所用時(shí)間（8.81±1.92）d，試驗(yàn)組（6.19±1.34）d（P＜0.01，n=21）；其他腫瘤對(duì)照組為（9.16±1.55）d，試驗(yàn)組為（6.22±1.05）d，經(jīng)分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01，n=35）。見(jiàn)表1。

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不同腫瘤骨髓抑制的例數(shù)分布評(píng)價(jià)采用Kruskal-Waillis H檢驗(yàn)分析（Hc=0.95，v=3，P＞0.05），故認(rèn)為組間構(gòu)成具有同質(zhì)性、可比性。肺癌、宮頸癌、胃癌及其他腫瘤化療后第3天開始皮下注射巨和粒，PLT I度和Ⅲ度骨髓抑制恢復(fù)正常所用的時(shí)間采用單因素方差分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且Ⅱ度和Ⅳ度骨髓抑制恢復(fù)正常所用的時(shí)間采用單因素方差分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），按照納入的病例分析rh IL-11治療肺癌化療引起的輕重度骨髓抑制療效優(yōu)于其他腫瘤。見(jiàn)表2。

表2　試驗(yàn)組不同腫瘤PLT計(jì)數(shù)比較（x±s）

2.2.2試驗(yàn)組和對(duì)照組PLT計(jì)數(shù)的比較納入研究的患者化療后3 d復(fù)查血常規(guī)均有不同程度的降低。見(jiàn)圖2。試驗(yàn)組在化療第3天開始運(yùn)用rh IL-11治療，用藥1周以后PLT明顯升高，用藥第11天（圖2，Day14）后PLT恢復(fù)的速率較對(duì)照組顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。

圖2　試驗(yàn)組和對(duì)照組PLT均數(shù)比較

2.3安全性分析

2.3.1臨床不良反應(yīng)觀察并記錄了試驗(yàn)組高于對(duì)照組的不良反應(yīng)事件，其中發(fā)生率大于10%的如下：16例發(fā)熱，體溫高于38.5℃僅有3例；感冒樣癥狀有14例；乏力有10例。不良事件發(fā)生率在5%～10%之間的病例有9例心悸，8例惡心嘔吐，6例皮疹，5例頭痛失眠。不良事件發(fā)生率小于5%的有3例患者出現(xiàn)輕度水腫，2例患者出現(xiàn)感覺(jué)異常。

2.3.2輔助檢查其中有8例（8%）患者心電圖有異常。對(duì)照組化療后白細(xì)胞最低均值（5.41±0.54）×109/L，血紅蛋白最低均值（107.21±10.77）g/L，試驗(yàn)組白細(xì)胞最低均值（4.14±0.42）×109/L，血紅蛋白最低均值（100.22± 10.72）g/L。肝腎及凝血功能均在正常范圍內(nèi)。

3　討論

晚期惡性腫瘤最主要的治療手段是化療［8-9］，也是引起骨髓抑制的主要原因［10］。其中PLT減少在骨髓抑制中最難恢復(fù)，其預(yù)防措施是減低化療劑量或推遲化療時(shí)間，這常導(dǎo)致無(wú)病生存和總生存時(shí)間縮短［11-12］。以往輸注PLT治療糾正PLT減少，有傳播傳染性疾病、發(fā)生輸血反應(yīng)的危險(xiǎn)，且PLT壽命短暫，反復(fù)輸注又會(huì)產(chǎn)生PLT抗體降低療效。Usuki等［13］的多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)中，73例急性髓細(xì)胞白血病患者化療后聯(lián)合rh IL-11治療與安慰劑對(duì)比雖然沒(méi)有減少PLT的輸注，但感染事件和口腔炎顯著減少。目前，rh IL-11、重組人巨核細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育因子等藥物成為臨床上治療化療相關(guān)PLT減少的主要藥物［14］，其中rh IL-11是通過(guò)刺激骨髓干細(xì)胞及巨核細(xì)胞增殖、分化，提高外周PLT數(shù)量的一種多效細(xì)胞因子［15-16］。國(guó)外報(bào)道rh IL-11預(yù)防或治療惡性腫瘤化療后引起的PLT減少效果佳，并可以減少血制品的輸注，降低了輸血的不良反應(yīng)［17-20］。

本研究主要比較不同惡性腫瘤PLT恢復(fù)所需時(shí)間，試驗(yàn)組不同腫瘤骨髓抑制恢復(fù)正常所需的時(shí)間，試驗(yàn)組和對(duì)照組PLT的計(jì)數(shù)和不良反應(yīng)。本研究表明，使用rh IL-11能有效提高PLT修復(fù)的效率，縮短PLT減少癥的患病時(shí)間；納入的病例中，該藥治療肺癌引起的PLT減少癥的效果明顯優(yōu)于其他腫瘤，但納入的樣本量少，未深入討論用藥時(shí)間的長(zhǎng)短和劑量的大小的關(guān)系；試驗(yàn)組患者PLT含量明顯增加，較對(duì)照組計(jì)數(shù)值增長(zhǎng)了1.6倍左右。PLT平均值動(dòng)態(tài)變化分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PLT平均值明顯高于對(duì)照組，兩曲線在用藥1周以后明顯分離，說(shuō)明rh IL-11在用藥1周后開始明顯起效，顯著療效維持時(shí)間為1周左右，與國(guó)內(nèi)外有關(guān)IL-11療效的報(bào)道一致。

此次研究發(fā)現(xiàn)rh IL-11的常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱、感冒樣癥狀、乏力、心悸、惡心嘔吐、皮疹等，程度Ⅰ～Ⅱ度，停藥后很快消失。少部分患者出現(xiàn)頭痛失眠、輕度水腫、感覺(jué)異常、心電異常，尚可忍受。對(duì)WBC、Hb有輕中度影響，可能與化療有關(guān)，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎及凝血功能異常。

綜上所述，rhIL-11具有明顯促進(jìn)PLT生成的作用，可顯著縮短PLT減少癥的持續(xù)時(shí)間，值得臨床推廣。

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Clinical study on eecom vinant human inteeleukin-11 foe teeatment of chemotheeapy-induced theom vocytopenia in patientsw ith malignancy

HE Xiaoqin XU Ximing GAN Yuanyuan YU Jiajun ZHOU Yujie LIANG Huilin

Department of Cancer Center，Renmin Hospital ofWuhan University，Hubei Province，Wuhan 430060，China

R730.53

A

1674-4721（2016）08（c）-0189-04

2016-04-20本文編輯：趙魯楓）

湖北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目（2012FKC14301）。

徐細(xì)明（1976-），男，博士，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師；研究方向：消化道腫瘤放化療及靶向治療。