左建宏，嚴(yán)漢興，楊 立，蔡曼波

（1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所，衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，衡陽 421001）

IGRT聯(lián)合DP同步化療治療局部晚期食管癌的臨床療效評(píng)價(jià)

左建宏1，嚴(yán)漢興1，楊 立2，蔡曼波2

（1.南華大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所，衡陽 421001；2.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科，衡陽 421001）

目的：研究圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP方案治療局部晚期食管癌患者近期療效、急性不良反應(yīng)和總生存率的改善。方法：選擇 2012 年 1月～2015年9 月南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科收治的 61 例老年食管癌患者，隨機(jī)分為單純放療組30例（單純放療組）和放療同步DP方案組 31 例（放化療組）。放化療組給予DP方案同步化療，兩組均給予 6MV-X 圖像引導(dǎo)下調(diào)強(qiáng)放療。比較兩組近期療效、急性不良反應(yīng)發(fā)生率、3年生存率。結(jié)果：放化療組總有效率為83.87%明顯高于單純放療組56.7%；放化療組局部晚期食管癌患者的3年生存率明顯高于單純放療組；放化療組骨髓抑制明顯高于單純放療組；而二組患者的消化道反應(yīng)和放射性食管炎差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但都能順利完成治療。結(jié)論：圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP方案化療治療局部晚期食管癌近期療效確切，能明顯提高患者3年生存率，且毒副反應(yīng)可耐受。

圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療；DP方案；局部晚期；食管癌

食管癌是我國發(fā)生率較高的惡性腫瘤，早期無明顯癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)多為中晚期，無外科手術(shù)根治性的機(jī)會(huì)［1］，保守治療預(yù)后較差，5年生存率不超過20%［2］，其主要原因是局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。RTOG8501的數(shù)據(jù)確定目前同步放化療是其標(biāo)準(zhǔn)治療手段。目前食管癌標(biāo)準(zhǔn)化療方案仍為順鉑+氟尿嘧啶，絕大多數(shù)同步放化療的臨床研究都以其為標(biāo)準(zhǔn)治療方案。但該方案毒副作用大，限制了其應(yīng)用。多西他賽作為一種新型抗微管藥［2］，通過促進(jìn)微管聚合，阻斷微管解聚與重組，使細(xì)胞停止在G2/M 期，具有放射增敏作用［2］，由于其獨(dú)特的抗癌作用機(jī)制，已經(jīng)在食管癌的治療中取得了肯定的療效。圖像引導(dǎo)放療（image-guided radiotherapy，

IGRT）是一種四維放療技術(shù)，主要在三維放療的基礎(chǔ)上增加了時(shí)間因數(shù)。研究表明，IGRT 治療胸段食管癌，和圖像調(diào)強(qiáng)放療（intensity -modulated radiation therapy，IMRT）相比，可以減少擺位誤差，且療效較佳，治療過程中產(chǎn)生的毒副作用也較少?；瘜W(xué)藥物和放射治療聯(lián)合是局部中晚期食管癌的綜合治療模式，為了進(jìn)一步探討同步放化療的治療方式對(duì)于非手術(shù)的局部晚期食管癌患者的生存率的影響，本文就非手術(shù)食管癌的IGRT同步化療進(jìn)行了回顧性臨床研究，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院放療科于2012年1月～2015年9月收治的61例食管癌中晚期患者，男性 52 例，女性 9 例，年齡 44 76歲。所有患者均有完整影像學(xué)資料評(píng)價(jià)臨床分期及胃鏡活檢病理，其中鱗癌 58例，腺癌 3例，根據(jù) WHO 的食管分期標(biāo)準(zhǔn)，臨床分期為III期58例、IV期9例（表1）。61例患者隨機(jī)分成兩組：同步放化療組和單純放療組組。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病例均有影像學(xué)上可評(píng)價(jià)的腫瘤病灶；（2）Karnofsky 評(píng)分≥ 80分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥ 3個(gè)月；（3）無放化療禁忌癥，無穿孔前征象（如穿透性潰瘍、龕影、扭曲成角等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：Karnofsky 評(píng)分＜80 分或預(yù)計(jì)生存時(shí)間＜3個(gè)月；有穿孔前征象（如穿透性潰瘍、龕影、扭曲成角等）；有慢性心肺疾病，患者具有以上一項(xiàng)及以上的均不納入治療組，兩組間患者在治療前預(yù)計(jì)的自然生存期及腫瘤臨床分期的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。入組患者治療前均簽署知情同意書，本研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 研究組 研究組：DP 方案（多西他賽 75mg/m2 d1 靜滴，順鉑（DDP）25 mg/m2/d d1-3靜滴）同步IGRT （32例）；對(duì)照組：單純放療組（30例）。兩組均從放療第一天開始與相應(yīng)的方案全身化療，每三周重復(fù)。應(yīng)用多西他賽前予地塞米松片口服及苯海拉明肌注預(yù)處理。治療期間定期復(fù)查血常規(guī)，出現(xiàn) II°及以上骨髓抑制予重組人粒細(xì)胞刺激因子處理。

1.2.2 圖像引導(dǎo)下的調(diào)強(qiáng)放療 本中心設(shè)備為Varian直線加速器，配有 XVI 錐形束 CT 驗(yàn)證系統(tǒng)。CT 掃描：采用 Philips 17 排螺旋放療專用 CT 模擬機(jī)進(jìn)行增強(qiáng) CT掃描。 患者仰臥位。勾畫靶區(qū)和累及器官：大體靶區(qū)Gross Tumor Volume（GTV）：根據(jù)放療計(jì)劃 CT 以及臨床資料。記錄原發(fā)腫瘤為 GTVt。陽性淋巴結(jié) GTVnd，直徑大于 1.0 cm 考慮為陽性淋巴結(jié)［3］。臨床靶區(qū) Clinical Target Volume（CTV）：包括 GTV 周圍的亞臨床病灶，本中心 CTV 定義［4］：GTV 外放-上下 3.0 cm，周圍外放0.5 1.0 cm。對(duì)于頸段食管癌，CTV 應(yīng)該包括鎖骨上淋巴結(jié)；對(duì)于胸下端食管癌，腹腔淋巴結(jié)也應(yīng)該包括在CTV內(nèi)。計(jì)劃靶區(qū) Planning Target Volume（PTV）根據(jù)擺位誤差以及器官活動(dòng)度誤差，由 CTV 外放（5 7 mm）。GTV 總劑量為60-66Gy，CTV 總劑量 50 54Gy，95%等劑量曲線包涵 PTV（95%曲線邊緣要求 1.80Gy/F）。正常組織勾畫依據(jù) RTOG 胸部放療正常組織勾畫圖譜指南，需要限量有肺耐受量：V20 ＜28%，V30 ＜ 20%，V5 ＜ 60%，平均劑量小于13 Gy。脊髓 Dmax 40 Gy，外擴(kuò)5 mm限量45 Gy。圖像驗(yàn)證誤差控制在0.5 mm以內(nèi)［5］。計(jì)劃系統(tǒng)對(duì)射線選擇、照射野布置、劑量分配等指標(biāo)進(jìn)行優(yōu)化。驗(yàn)證和實(shí)施：劑量驗(yàn)證通過使用 Matrics系統(tǒng)。等中心絕對(duì)劑量差別不高于 4%，距離差 DTA≤5 mm。CBCT 掃描和圖像融合：獲取 CBCT 圖像：在加速器室，設(shè)定初始直線加速器機(jī)架角 21°，選用 half Bow 逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)到 177°，共旋轉(zhuǎn)機(jī)架 200°。 采用軟組織自動(dòng)匹配進(jìn)行圖像融合，OBI 系統(tǒng)自動(dòng)將 CBCT 圖像進(jìn)行三維重建，按照原來設(shè)計(jì)好的骨性配準(zhǔn)點(diǎn)，自動(dòng)融合使用use-match-points 融合方式。測(cè)量擺位誤差并糾正：在首次擺位后和擺位誤差糾正后進(jìn)行3次 CBCT掃描，并于首次擺位后在線引導(dǎo)體位校正1次。 共計(jì)掃描研究對(duì)象 96次。劑量分布受擺位誤差影響程度分析：通過計(jì)算機(jī)模擬，對(duì)靶區(qū)和累及器官照射劑量分布受擺位誤差影響程度進(jìn)行分析。將 CBCT 掃描的移床數(shù)據(jù)移植到計(jì)劃 CT 中。 療效、不良反應(yīng)、3年總生存率評(píng)價(jià)：療效：依照世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；（RECIST）進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD），臨床總有效率（RR）=CR+PR/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)：根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)兩組患者治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)予以評(píng)價(jià)［6］，不良反應(yīng)分度分為0 Ⅳ度。3年隨訪情況：對(duì)比患者在3個(gè)月的治療時(shí)間內(nèi)治療效果和所發(fā)生的并發(fā)癥，對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪，患者每3個(gè)月須入院進(jìn)行1次隨訪檢查，對(duì)比兩組3年隨訪期間內(nèi)患者的死亡率。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 近期療效評(píng)價(jià)，CR+PR：研究組和單純放療組分別為 83.87%（26/31）、56.7%（17/30），放化療組明顯高于單純放療組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組患者近期療效比較

2.2 毒副反應(yīng) 兩組毒副反應(yīng)以骨髓抑制、急性放射性食管炎和放射性肺炎為主，無嚴(yán)重毒副反應(yīng)出現(xiàn)，兩組間急性放射性食管炎和放射性肺炎毒副反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但放化療組骨髓抑制明顯高于單純放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

表3 兩組患者治療毒副反應(yīng)比較

2.3 生存分析 Kaplan-Meier生存曲線統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果表明，放化療組隨訪3年生存率明顯高于放療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014），結(jié)果見圖1。

圖1 Kaplan-Meier生存曲線

3 討論

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤，雖然臨床在治療食管癌中已有多種治療方案，但是其臨床治療效果仍不十分理想［7-9］。

順鉑是一種經(jīng)典有效的鉑類化療藥物，同時(shí)也有明顯的放療增敏效果，其作用機(jī)制主要為［11-12］：順鉑可明顯損傷亞致死性細(xì)胞內(nèi)DNA，與放射治療所致可逆性 DNA 損傷有著協(xié)同作用，兩者均可作用于腫瘤細(xì)胞有絲分裂的G1期；小劑量順鉑在放療過程中分次應(yīng)用，可有效抑制治療期間腫瘤細(xì)胞致死性 DNA 損傷的恢復(fù)過程；此藥物還可有效控制已存在的微小轉(zhuǎn)移腫瘤病灶，從而達(dá)到徹底治療的目的。多西他賽是一種紫杉類化合物，其治療腫瘤組織的藥理作用是紫杉醇的1.3～12倍［13］，主要是通過干擾細(xì)胞有絲分裂和分裂間期細(xì)胞生理功能所必需的微管系統(tǒng)，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞有絲分裂和快速增殖的治療目的，使得細(xì)胞周期呈同步化發(fā)展，而腫瘤細(xì)胞被阻滯在G2/ M 期，而此期對(duì)放療作用最為敏感［14］。故多西他賽是一種細(xì)胞周期特異性放射增敏劑［15］，對(duì)G0期細(xì)胞無明顯作用，而正常細(xì)胞多處于此期。使用多西他賽化療可有效預(yù)防腫瘤組織出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，并徹底殺滅微小腫瘤轉(zhuǎn)移灶和處于增殖期的腫瘤細(xì)胞，同時(shí)對(duì)放療具有顯著的增敏效果，且不會(huì)放射性損傷正常組織。

同步放化療可明顯提高局部控制率及遠(yuǎn)期生存率，達(dá)到比較高的無瘤生存率［10］。 目前，同步放化療已被NCCN 指南推薦為局部進(jìn)展期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療手段。以順鉑或氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案是食管癌同步放化療的基本方案。目前多采用用多西他賽聯(lián)合順鉑的方案。

圖像引導(dǎo)放射治療是在三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）和調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）之后又一項(xiàng)新的放療技術(shù)。圖像引導(dǎo)放療是將放射治療機(jī)與先進(jìn)的影像設(shè)備及近幾年快速發(fā)展的計(jì)算機(jī)技術(shù)巧妙結(jié)合，在放射治療分次擺位或者治療中，采集治療區(qū)域的圖像或信號(hào)，確定腫瘤靶體積與重要器官的運(yùn)動(dòng)、位置等因素，進(jìn)行圖像或劑量的校正，以引導(dǎo)本次治療及后續(xù)治療。通過在線校正可在最大程度上減少擺位誤差以達(dá)到精確放療效果。食管癌 IGRT的優(yōu)勢(shì)是在提高腫瘤靶體積照射劑量以達(dá)到提高腫瘤局部控制率的同時(shí)減少對(duì)食管周圍氣管、肺及脊髓等重要器官的照射劑量，是食管調(diào)強(qiáng)放射治療得到精確實(shí)施的技術(shù)保證。

該臨床研究顯示局部晚期食管癌圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP治療近期有效率達(dá)到 83.87%，而單純根治性放療近期有效率僅為56.7%，提示局部晚期食管癌圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP方案化療治療近期療效優(yōu)于單純根治性放療。3年生存率顯示，局部晚期食管癌圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP治療能明顯提高患者總生存率。而治療過程中放化療組患者放射性食管炎高于對(duì)照組患者，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩組患者的血液學(xué)毒性反應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但給予對(duì)癥支持處理后均順利完成治療，顯示DP方案同步放化療耐受良好；兩組患者的放射性肺炎發(fā)生差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，原因可能為采用圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療使放射治療更加精準(zhǔn)，有效降低了肺部受照射劑量?？傊?，圖像引導(dǎo)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合DP方案化療治療局部晚期食管癌的近期療效好，患者耐受性良好，能明顯提高患者3年總生存率，值得推薦。該研究存在樣本量少及患者隨訪時(shí)間不長的不足，患者的5年以上長期生存結(jié)果需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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Evaluation of clinical efficacy of IGRT combined with DP in treatment of locally advanced esophageal carcinoma

Zuo Jian-hong1， Yan Han-xing1， Yang Li2， Cai Man-bo2
（1. Institute of Oncology， School of Medicine of University of South China， Hengyang 421001， China； 2.The First Affiliated Hospital of University of South China， Hengyang 421001， China）

Objective The short-term effect， acute adverse reaction and overall survival of patients with local advanced esophageal carcinoma were investigated， which were treated by the combination of DP and image-guided intensity-modulated radiotherapy. Methods 61 cases of elderly patients with esophageal cancer from First Hospital Affiliated to University of South China from September 2015 to January 2012 were randomly divided into two groups including 30 cases （radiation group） and 31 cases （DP and radiation group）. DP and radiation group was given to the DP and radiation regimen， and the two groups were given the 6MV-X image-guided intensity-modulated radiotherapy. Two groups were compared with short-term efficacy， the incidence of acute adverse reactions and 3 year survival rate. Results The total effective rate in the DP and radiation group was 83.87%， which was significantly higher than that of radiotherapy， only 56.7%. And the 3 year survival rate of the DP and radiation group were significantly higher than that in the radiotherapy group in the patients with advanced esophageal carcinoma. The inhibition of bone marrow suppression in the chemotherapy group was significantly higher than that of the radiation group，while the two groups had no significant difference in the digestive tract reaction and radiation esophagitis. But they were able to complete the treatment successfully. Conclusion Image guided intensity modulated radiotherapy combined with DP regimen chemotherapy is effective to locally advanced esophageal cancer and can significantly improve the survival rate of 3 years. And the toxicity can be tolerated.

image guided intensity modulated radiotherapy； DP regimen； locally advanced； esophageal carcinoma

R735.1

A

1673-016X（2016）01-0010-04

2015-02-02

國家自然科學(xué)基金（81272960），湖南省科技廳項(xiàng)目（2013WK2010）；湖南省醫(yī)藥衛(wèi)生科研項(xiàng)目（B2014-051）

蔡曼波， E-mail：echo2008c@163.com