●高軍 許方霄/本刊記者

眾所周知，我國(guó)是仿制藥大國(guó)，且批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品中絕大多數(shù)都是仿制藥。為了提升我國(guó)制藥行業(yè)的整體水平，保障藥品安全性和有效性，促進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)升級(jí)和結(jié)構(gòu)調(diào)整，增強(qiáng)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)能力，2016年2月26日，國(guó)務(wù)院發(fā)布了《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》（國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱《意見(jiàn)》），要求“化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，包括國(guó)產(chǎn)仿制藥、進(jìn)口仿制藥和原研藥品地產(chǎn)化品種，均須開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)”，且“凡2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的列入國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，原則上應(yīng)在2018年年底前完成一致性評(píng)價(jià)”?！兑庖?jiàn)》發(fā)布后，業(yè)內(nèi)便對(duì)此展開(kāi)了激烈的討論。一致性評(píng)價(jià)工作的開(kāi)展能否得以順利推行？推行中又會(huì)有何阻力？它的開(kāi)展對(duì)制藥行業(yè)將產(chǎn)生怎樣的影響？記者就此采訪了某業(yè)內(nèi)人士。

經(jīng)濟(jì)壓力是阻礙一致性評(píng)價(jià)工作的主要難點(diǎn)

▲插畫(huà)/侯藝瑋

仿制藥是與原研藥具有相同的活性成分、劑型、給藥途徑和治療作用的藥品，一致性評(píng)價(jià)則要求已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥品，要在質(zhì)量和療效上與原研藥品能夠一致，臨床上與原研藥品可以相互替代。6月21日～22日，國(guó)家食藥監(jiān)管總局局長(zhǎng)畢井泉在仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作會(huì)議上指出，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)是推進(jìn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)供給側(cè)結(jié)構(gòu)性改革的重大舉措。他說(shuō)，提高仿制藥質(zhì)量，在臨床上實(shí)現(xiàn)與原研藥相互替代，能夠推動(dòng)藥品生產(chǎn)領(lǐng)域的結(jié)構(gòu)性改革，有利于降低醫(yī)藥總費(fèi)用支出，有利于淘汰落后產(chǎn)能，提高國(guó)產(chǎn)仿制藥競(jìng)爭(zhēng)力。即便如此，有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，一致性評(píng)價(jià)工作在開(kāi)展過(guò)程中必將遭遇重重困難。

“開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)，意味著很多仿制藥都要重新做臨床?！痹摌I(yè)內(nèi)人士表示，國(guó)家基本藥物目錄（2012年版）中2007年10月1日前批準(zhǔn)上市的化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑，有289個(gè)品種，17740個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)或注冊(cè)證號(hào)，涉及1817家國(guó)內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)，42家進(jìn)口生產(chǎn)企業(yè)。對(duì)很多藥企而言，在人體生物等效性臨床試驗(yàn)上投入的費(fèi)用確實(shí)不是一筆小數(shù)目。據(jù)某專業(yè)人士透露，一個(gè)品種的一致性評(píng)價(jià)的費(fèi)用大約需要500萬(wàn)元，照此計(jì)算，289個(gè)品種就需要14.45億元。而一個(gè)品種的生產(chǎn)廠家并不止一家藥企在生產(chǎn)。因此，在仿制藥一致性評(píng)價(jià)上的花費(fèi)堪稱天文數(shù)字，巨大的投入是阻礙一致性評(píng)價(jià)的首要難點(diǎn)。

臨床試驗(yàn)基地和對(duì)照品是另一制約因素

“要知道，不是所有的醫(yī)院都能做人體生物等效性臨床試驗(yàn)的。”該業(yè)內(nèi)人士說(shuō)，國(guó)內(nèi)做人體生物等效性的臨床試驗(yàn)基地的數(shù)量非常有限，因此，要在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)，壓力也很大?！氨本┑呐R床資源是全國(guó)最多的，但面對(duì)420多家藥企，也只有24家可以承擔(dān)人體生物等效性試驗(yàn)，大多數(shù)都是三甲醫(yī)院。”該業(yè)內(nèi)人士說(shuō)，“咱們國(guó)家擁有6000多家藥企，雖然對(duì)生產(chǎn)品種的數(shù)量有限定，但由于藥企數(shù)量眾多，生產(chǎn)的藥品總量仍然驚人。如果大家都擠在一塊兒做一致性評(píng)價(jià)，上哪有去找那么多的臨床試驗(yàn)基地？退一步說(shuō)，即使有足夠多的臨床試驗(yàn)基地，能否有這么多的病床？”該業(yè)內(nèi)人士提出，藥品一致性評(píng)價(jià)需要對(duì)藥品進(jìn)行臨床試驗(yàn)，將數(shù)據(jù)與原研藥進(jìn)行對(duì)比，而臨床試驗(yàn)需要大量的住院病人，醫(yī)院沒(méi)有這么多病床用于一致性評(píng)價(jià)?！坝绕涫潜本?、上海、廣州等大城市，連看病的患者都住不上院，哪還有多余的病床用來(lái)做一致性評(píng)價(jià)？而且醫(yī)院對(duì)此也沒(méi)有積極性。”該業(yè)內(nèi)人士說(shuō)，很多大醫(yī)院主觀上根本不愿承接臨床試驗(yàn)的工作，因?yàn)橐恢滦栽u(píng)價(jià)的技術(shù)水平比較低，相較之下，他們更愿意承接水平較高的新藥臨床試驗(yàn)。同時(shí)，由于行政體制的原因，食藥監(jiān)管部門(mén)也無(wú)權(quán)以行政命令的方式要求醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須接受一致性評(píng)價(jià)的工作。

此外，該業(yè)內(nèi)人士還指出，如何找到對(duì)照品也是一個(gè)棘手問(wèn)題。且不說(shuō)有些原研藥已經(jīng)沒(méi)人生產(chǎn)，即使有，那些原研藥生產(chǎn)者誰(shuí)會(huì)愿意為競(jìng)爭(zhēng)者提供對(duì)照品？還有就是人種問(wèn)題，原研藥的試驗(yàn)人群是白種人，但一致性評(píng)價(jià)試驗(yàn)人群換成了黃種人，由于體質(zhì)、種族基因等多種因素的不同，兩次得出的試驗(yàn)結(jié)果客觀上未必一致。

仿制藥與原研藥的差距是客觀存在的

仿制藥與原研藥在質(zhì)量上的差距是客觀存在的，但不一致不代表沒(méi)有療效，這些仿制藥也可以治病。該業(yè)內(nèi)人士說(shuō)，以青霉素為例，國(guó)內(nèi)有若干生產(chǎn)廠家，大家都是仿制藥，都有明確的療效。但是有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生在用青霉素時(shí)都會(huì)選擇華北制藥廠的產(chǎn)品，為什么？就是因?yàn)槿A北制藥廠生產(chǎn)的青霉素是公認(rèn)不良反應(yīng)發(fā)生率最低的青霉素，相對(duì)最安全。要知道青霉素的不良反應(yīng)是最兇險(xiǎn)的，絕大多數(shù)的不良反應(yīng)是急性休克性死亡。但華北制藥廠的青霉素遠(yuǎn)不能滿足全國(guó)的需要，國(guó)家還要允許其他的藥廠生產(chǎn)青霉素，患者中也還有人要用其他廠生產(chǎn)的青霉素。還有最典型的印度藥，由于印度是為數(shù)不多的不簽署知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)各項(xiàng)公約的國(guó)家，所以世界上處于專利即知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)期的新藥在印度幾乎都有生產(chǎn)，盡管這些印度生產(chǎn)的“新藥”與原研藥存在著很大的質(zhì)量差異，但并不影響對(duì)印度人民救死扶傷，況且由于其價(jià)格低廉，很多中國(guó)人都去印度購(gòu)買(mǎi)這些“新藥”。這些起碼說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題：一是藥品質(zhì)量的不一致是客觀存在的；二是即使質(zhì)量不一致，但為了有藥治病、治得起病，一些質(zhì)量略差的同類藥品還要發(fā)揮其應(yīng)有的作用。

強(qiáng)制企業(yè)開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)與法律精神相悖

對(duì)于強(qiáng)制企業(yè)對(duì)上市藥品進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的要求是否合理的問(wèn)題，該業(yè)內(nèi)人士明確表示，其“與法律精神相?！?。他說(shuō)，法律有一個(gè)原則，就是信賴保護(hù)。所謂信賴保護(hù)，是指法律已認(rèn)可的事項(xiàng)，在其認(rèn)可期限內(nèi)不能再行添加新的調(diào)整項(xiàng)目，這是基于保護(hù)對(duì)法律的信心和信任的普遍原則。當(dāng)然，法律可以修改，但修改的法律只能調(diào)整以后的法律關(guān)系。比如北京市現(xiàn)在實(shí)行小客車搖號(hào)制度，申請(qǐng)人只有在搖上號(hào)后才能給車上牌，但如果在搖號(hào)政策沒(méi)頒布之前，車主就已經(jīng)上了車牌，那也就沒(méi)什么好爭(zhēng)議的，繼續(xù)使用。法不溯往，不能說(shuō)現(xiàn)在交通緊張了，以前的車號(hào)就得作廢。該業(yè)內(nèi)人士說(shuō)，目前被要求進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)的這些藥品，都是當(dāng)初主管部門(mén)批準(zhǔn)上市的，而批準(zhǔn)時(shí)并沒(méi)有告知今后要企業(yè)自行進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，否則就如何如何。強(qiáng)制企業(yè)對(duì)上市藥品進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，顯然違背了信賴保護(hù)原則。

退一步說(shuō)，即使有些藥品與原研藥差距巨大，有些甚至沒(méi)有療效，那責(zé)任也應(yīng)由當(dāng)初批準(zhǔn)的部門(mén)來(lái)負(fù)，誰(shuí)批準(zhǔn)誰(shuí)負(fù)責(zé)不僅是當(dāng)今社會(huì)的共識(shí)，也是法律的規(guī)定。換句話說(shuō)，如果要做一致性評(píng)價(jià)，這個(gè)錢(qián)也應(yīng)由批準(zhǔn)部門(mén)支付。如果有企業(yè)在申請(qǐng)上市時(shí)弄虛作假，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，直接吊銷，也用不著做一致性評(píng)價(jià)。

重啟藥品淘汰機(jī)制是解決問(wèn)題的最佳辦法

該業(yè)內(nèi)人士表示，要求企業(yè)對(duì)上市藥品進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)，其實(shí)是主管部門(mén)基于保障人民群眾用藥安全有效的一種措施，其出發(fā)點(diǎn)無(wú)疑是正確的，而客觀上確實(shí)有很多仿制藥品不能達(dá)到治療的效果。對(duì)于如何解決這一問(wèn)題，該業(yè)內(nèi)人士指出，恢復(fù)藥品淘汰機(jī)制是最可行的辦法。他說(shuō)，20世紀(jì)90年代以前，我國(guó)主管部門(mén)每年會(huì)公布淘汰藥品目錄，對(duì)療效不確切、不良反應(yīng)嚴(yán)重、耐藥性超過(guò)一定比例的藥品宣布淘汰。他舉例說(shuō)，20世紀(jì)80年代末，當(dāng)時(shí)我國(guó)還沒(méi)有加入有關(guān)知識(shí)產(chǎn)權(quán)條約，有藥廠仿制了抗菌藥麥迪霉素，取名麥白霉素，上市后經(jīng)幾年的臨床應(yīng)用后發(fā)現(xiàn)療效較差，其生物利用度太低。該藥上市沒(méi)幾年，就出現(xiàn)在了主管部門(mén)發(fā)布的淘汰藥品目錄中，生產(chǎn)企業(yè)也無(wú)話可說(shuō)。所以，恢復(fù)藥品淘汰機(jī)制是最好的辦法，也不需要非得做一致性評(píng)價(jià)，只要療效不確切，不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)大的藥品直接淘汰即可。而驗(yàn)證這些藥品要靠生產(chǎn)者自覺(jué)，但主要要靠主管部門(mén)進(jìn)行驗(yàn)證。殊不知目前市場(chǎng)上充斥的大量原研太平藥——中成藥，也迫切需要藥品淘汰機(jī)制。此外，該業(yè)內(nèi)人士還指出，進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)所消耗的大量資金，最終會(huì)體現(xiàn)在藥品價(jià)格上，這無(wú)疑又增加了百姓負(fù)擔(dān)。

最后，該業(yè)內(nèi)人士強(qiáng)調(diào)，藥品一致性評(píng)價(jià)是國(guó)際通行的上市仿制藥品質(zhì)量監(jiān)控手段，很有必要。我國(guó)的問(wèn)題是事先沒(méi)說(shuō)好，對(duì)今后申請(qǐng)上市的仿制藥就不會(huì)再出現(xiàn)爭(zhēng)議了。