周 鵬，徐 凱，戴惠珍，戴柔麗,3#，李 歆,4#

(1.南京醫(yī)科大學藥學院，南京 211100； 2.江蘇省醫(yī)藥情報研究所，南京 210029； 3.南京醫(yī)科大學第四附屬醫(yī)院醫(yī)務部，南京 210000； 4.南京醫(yī)科大學全球健康中心，南京 211100)

為減輕醫(yī)療支出負擔，美國于1984年出臺著名的《藥品價格競爭與專利期補償法案》，鼓勵仿制藥與原研藥行業(yè)競爭。2003—2012年，仿制藥替代為美國節(jié)省了超過1.5萬億美元的費用支出[1]。我國是仿制藥大國，經批準上市的藥品中95%為防制藥。但仿制藥市場比較混亂，生產企業(yè)數(shù)量多、規(guī)模小，生產集中度低，在雜質水平、晶型和顆粒度的控制上落后于國外[2-3]。仿制藥內在質量不足已成為我國仿制藥取代原研藥的最大阻礙。2012年，《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》(國發(fā)〔2012〕5號)[4]中提出，分期分批開展仿制藥一致性評價工作，保證通過一致性評價的仿制藥與原研藥的質量和療效一致。評價對象為2007年修訂的《藥品注冊管理辦法》施行前批準的仿制藥。截至2020年4月12日，共有770個品規(guī)通過(或視同通過)一致性評價，涉及256個品種。在此背景下，本研究以南京地區(qū)62家醫(yī)療機構為研究主體，選取22種典型心血管系統(tǒng)用藥作為目標藥物，分析2016—2019年原研藥和仿制藥的用藥頻度(DDDs)、銷售金額和潛在節(jié)省費用等情況，為促進仿制藥替代原研藥提供數(shù)據支持以及為政策制定者提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 目標疾病與目標藥物

2018年，心血管疾病死亡居我國城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位，遠高于其他疾病。2004年以來，心腦血管病住院費用年均增長速度遠遠高于國內生產總值增長速度[5-6]。心血管疾病具有發(fā)病率高、死亡率高和致殘率高的特點。心血管系統(tǒng)用藥中，抗高血壓藥約占50%的市場份額，調節(jié)血脂藥占據市場份額較大且增幅最大。《中國心血管病報告2017》顯示，2002年、2010年和2015年，我國18歲以上人群血脂異常的患病率分別為18.6%、34.0%和40.4%，由此，調節(jié)血脂藥的市場需求持續(xù)增長[7]。本研究收集南京地區(qū)62家醫(yī)療機構2016—2019年22種典型心血管系統(tǒng)用藥的采購信息，篩選出3年同時具有原研藥和仿制藥的口服固體制劑品種，最終選取22種目標藥物(16種抗高血壓藥和6種調節(jié)血脂藥)。

1.2 數(shù)據來源

數(shù)據來源于江蘇省醫(yī)藥情報研究所，主要包含指標為采購價格、規(guī)格、DDDs、銷售金額和生產企業(yè)。根據世界衛(wèi)生組織(WHO)官方網站數(shù)據確定各藥品的限定日劑量(DDD)。由于纈沙坦氫氯噻嗪、厄貝沙坦氫氯噻嗪和氯沙坦鉀氫氯噻嗪為復方制劑，WHO官方網站上查詢不到其DDD，故根據WHO發(fā)布的《ATC分類和DDD分配指南(2020)》[8]，采用日維持劑量作為其DDD。

1.3 關鍵指標計算方法

1.3.1 DDDs和DDDs占比：為避免上述因素給原研藥與仿制藥關鍵指標比較帶來影響，故統(tǒng)一分析標準。DDDs=某通用名所有原研藥或仿制藥年總使用量(mg)/該藥的DDD(mg)。DDDs反映藥物的使用人數(shù)和人均用藥頻率，其值越大，表示使用人數(shù)越多或人均使用頻率越高。原研藥DDDs占比=原研藥DDDs/(原研藥DDDs+仿制藥DDDs)×100%；仿制藥DDDs占比=仿制藥DDDs/(原研藥DDDs+仿制藥DDDs)×100%。DDDs占比可以用來比較原研藥與仿制藥在醫(yī)院的DDDs份額。

1.3.2 限定日費用(DDC)和價格比：醫(yī)院實行藥品零加成政策后，醫(yī)院藥品銷售價格等于采購價格，直接用采購價格計算藥品的DDC。DDC=DDD×每盒采購價格/每盒質量(mg)。藥品不同規(guī)格的DDC不同，原研藥和仿制藥的DDC取相應所有規(guī)格DDC中位數(shù)。DDC反映藥品單價，其值越大，表示藥品價格越高。價格比=原研藥DDC/仿制藥DDC，反映了原研藥與仿制藥的DDC差距，其值距離1越遠，表示差距越大；若價格比<1，則說明仿制藥的DDC高于原研藥。

1.3.3 銷售金額和銷售金額占比：藥品銷售金額為某通用名原研藥或仿制藥所有藥品的年銷售金額。某藥銷售金額≈DDC×DDDs。原研藥銷售金額占比=原研藥銷售金額/(原研藥銷售金額+仿制藥銷售金額)×100%；仿制藥銷售金額占比=仿制藥銷售金額/(原研藥銷售金額+仿制藥銷售金額)×100%。銷售金額占比可以用來比較原研藥與仿制藥在醫(yī)院的銷售金額份額。

1.3.4 潛在費用節(jié)省率：潛在節(jié)省費用指原研藥DDDs不變且全部被對應仿制藥取代時減少的醫(yī)療費用支出。采用文獻[9]中的計算方法，某藥潛在節(jié)省費用=(原研藥DDC-仿制藥DDC)×原研藥DDDs。潛在費用節(jié)省率指潛在節(jié)省費用占原研藥銷售金額的百分比，反映仿制藥替代原研藥還能節(jié)省費用的剩余空間。潛在費用節(jié)省率=潛在節(jié)省費用/原研藥銷售金額×100%。

2 結果

2.1 2016—2019年心血管系統(tǒng)目標藥物原研藥與仿制藥市場份額總體變化情況

22種心血管系統(tǒng)目標藥物的DDD見表1。

表1 22種心血管系統(tǒng)目標藥物的DDDTab 1 DDD of 22 kinds of cardiovascular system drugs

2.1.1 DDDs：2016—2019年南京地區(qū)62家醫(yī)療機構抗高血壓藥及調節(jié)血脂藥的原研藥DDDs、仿制藥DDDs均呈增長趨勢；仿制藥DDDs增幅總體呈升高趨勢，而原研藥DDDs增幅持續(xù)降低，見表2、圖1。

表2 2016—2019年南京地區(qū)62家醫(yī)療機構心血管系統(tǒng)目標藥物原研藥和仿制藥的DDDsTab 2 DDDs of cardiovascular system drugs of original and generic drugs in 62 medical institutions in Nanjing from 2016 to 2019

2.1.2 銷售金額：2016—2018年南京地區(qū)62家醫(yī)療機構抗高血壓藥及調節(jié)血脂藥的原研藥銷售金額、仿制藥銷售金額均呈增長趨勢；2017年原研藥、仿制藥的銷售金額增幅分布為11.47%、12.06%；2018年原研藥、仿制藥的銷售金額增幅分別為5.32%、8.89%；2019年原研藥、仿制藥的銷售金額增幅分別為8.88%、-0.40%；2017—2018年原研藥和仿制藥的銷售金額增幅均較前降低；2019年原研藥銷售金額維持高增幅，仿制藥銷售金額出現(xiàn)負增長，見表3、圖2。由上可見，2016—2019年南京地區(qū)62家醫(yī)療機構心血管系統(tǒng)目標藥物原研藥與仿制藥市場份額總體增長，其中仿制藥DDDs增幅升高而銷售金額增幅降低甚至呈負增長，說明2017—2019年仿制藥價格總體有所下降。

圖2 2016—2019年南京地區(qū)62家醫(yī)療機構心血管系統(tǒng)目標藥物原研藥和仿制藥的銷售金額Fig 2 Consumption sum of cardiovascular system drugs of original and generic drugs in 62 medical institutions in Nanjing from 2016 to 2019

表3 2016—2019年南京地區(qū)62家醫(yī)療機構心血管系統(tǒng)目標藥物原研藥和仿制藥的銷售金額(元)Tab 3 Consumption sum of cardiovascular system drugs of original and generic drugs in 62 medical institutions in Nanjing from 2016 to 2019(yuan)

2.2 2016—2019年心血管系統(tǒng)目標藥物原研藥與仿制藥市場份額占比變化情況

2.2.1 DDDs占比：2016—2019年，南京地區(qū)62家醫(yī)療機構目標藥物原研藥和仿制藥的平均DDDs占比分別為55.24%(319 824 440.25/578 978 334.11)和44.76%(259 153 893.86/578 978 334.11)。2016—2019年，各品種原研藥和仿制藥DDDs占比跨度極大；仿制藥DDDs占比排序均居前3位的為依那普利、氯沙坦鉀氫氯噻嗪和拉西地平，上述3種藥品仿制藥取代原研藥進展良好；原研藥DDDs占比排序均居前3位的為美托洛爾、氟伐他汀和普伐他汀鈉，上述3種藥品仿制藥取代原研藥有較大提升空間；22種藥品中，有5種藥品對應的仿制藥DDDs占比呈降低趨勢，1種藥品對應的仿制藥DDDs占比基本不變，其余16種藥品對應的仿制藥DDDs占比均呈升高趨勢，反映出大部分仿制藥正在逐漸取代原研藥，尤其2018年仿制藥DDDs占比合計45.28%，與2017年相比增幅為6.89%，在4年中最為明顯，見表4。

2.2.2 銷售金額占比：2016—2019年，南京地區(qū)62家醫(yī)療機構目標藥物原研藥和仿制藥的平均銷售金額占比分別為70.42%(1 723 436 924.96元/2 447 507 962.04元)和29.58%(724 071 037.08元/2 447 507 962.04元)。2016年原研藥、仿制藥的銷售金額占比分別為70.38%、29.62%；2017年原研藥、仿制藥的銷售金額占比分別為70.27%、29.73%；2018年原研藥、仿制藥的銷售金額占比分別為69.54%、30.46%；2019年原研藥、仿制藥的銷售金額占比分別為67.01%、32.99%；由于原研藥價格比仿制藥高，各品種原研藥的銷售金額占比高于其DDDs占比，各項指標變化趨勢與表4基本相同，見表5。仿制藥DDDs占比和銷售金額占比均呈升高趨勢，表示仿制藥正逐步取代原研藥。

表4 2016—2019年各品種原研藥和仿制藥的DDDs占比(%)Tab 4 Proportion of DDDs of original and generic drugs from 2016 to 2019(%)

表5 2016—2019年各品種原研藥和仿制藥的銷售金額占比(%)Tab 5 Proportion of consumption sum of original and generic drugs from 2016 to 2019(%)

2.3 2016—2019年心血管系統(tǒng)目標藥物原研藥與仿制藥的DDC、價格比

2016—2019年各品種原研藥和仿制藥的DDC、價格比見表6。由表6可見，2016—2017年，各品種原研藥的DDC均無變化；仿制藥中有2種藥品的DDC發(fā)生變化，其余20種藥品無變化。2017—2018年，原研藥中有17種藥品的DDC發(fā)生變化，其余5種藥品無變化；仿制藥中有16個藥品的DDC發(fā)生變化，其余6種藥品無變化。2018—2019年，原研藥中有11種藥品的DDC發(fā)生變化，其余11種藥品無變化；仿制藥中有19個藥品的DDC發(fā)生變化，其余3種藥品無變化。說明原研藥的DDC在2016—2017年基本不變，在2017—2018年發(fā)生較大變化；而仿制藥的DDC在2018—2019年發(fā)生較大變化。其中，2017—2018年原研藥和仿制藥的DDC總體降低，與2017—2018年原研藥和仿制藥DDC中位數(shù)和算術平均數(shù)變化趨勢吻合。2016—2019年原研藥和仿制藥的價格比為0.64～6.48，平均值為1.92，中位數(shù)為1.64；2016年，價格比最高的藥品為非洛地平，最低為氟伐他汀；2017年，價格比最高的藥品為依那普利，最低為氟伐他汀；2018年，價格比最高的藥品為依那普利，最低為氟伐他汀；當價格比>1時，價格比越高，則差價越大；2016—2019年價格比<1的藥品為氟伐他汀，2016—2018年辛伐他汀的價格比<1，總體而言，上述2種藥品對應的仿制藥DDC高于原研藥。

表6 2016—2019年各品種原研藥和仿制藥的DDC、價格比Tab 6 DDC and price ratio of original and generic drugs from 2016 to 2019

2.4 2016—2019年仿制藥潛在節(jié)省費用

2016—2019年各品種仿制藥的潛在費用節(jié)省率見表7，各品種仿制藥生產企業(yè)數(shù)量見表8。2016年，各品種仿制藥潛在節(jié)省費用約1.32億元，潛在費用節(jié)省率為34.90%；2017年，各品種仿制藥潛在節(jié)省費用約1.50億元，潛在費用節(jié)省率為35.59%；2018年，各品種仿制藥潛在節(jié)省費用約1.47億元，潛在費用節(jié)省率為33.22%；2019年，各品種仿制藥潛在節(jié)省費用約1.70億元，潛在費用節(jié)省率為35.30%；4年來，仿制藥替代原研藥平均每年可節(jié)省費用約1.50億元，潛在費用節(jié)省率達34.75%(598 877 162.06元/1 723 436 924.96元)。2016—2017年，原研藥和仿制藥的DDC基本不變，導致原研藥與仿制藥差價不變，然而原研藥DDDs在增長，因此潛在節(jié)省費用增長。值得一提的是，氟伐他汀的仿制藥價格一直高于原研藥，可見國內該藥的技術路線不如國外成熟；與之類似的是辛伐他汀，但是2019年其仿制藥的價格又低于原研藥，可推測該藥的技術路線已經優(yōu)化，生產成本降低。

表7 2016—2019年各品種仿制藥的潛在費用節(jié)省率Tab 7 Potential cost saving rate of original and generic drugs from 2016 to 2019

表8 2016—2019年各品種仿制藥生產企業(yè)數(shù)量Tab 8 Number of generic drugs manufacturers from 2016 to 2019

3 討論

3.1 仿制藥DDDs市場份額較少

4年來，原研藥和仿制藥的DDDs、銷售金額整體均呈增長趨勢，反映出心血管系統(tǒng)目標藥物總市場不斷增大，原研藥可替代空間也相應增大。2016—2019年，仿制藥平均DDDs占比為44.76%，平均銷售金額占比為29.58%。2016年，仿制藥占美國所有處方藥的89%，但其費用僅占所有處方藥費用的26%[10]。本研究中，目標藥物仿制藥DDDs占比低，銷售金額占比更低，說明我國部分仿制藥DDDs市場份額少以及原研藥價格不合理，仿制藥替代原研藥制度不夠完善。其原因主要有2個方面：一方面，已通過一致性評價的仿制藥品種太少，仿制藥內在質量不足是無法加快仿制藥替代的最大阻礙；另一方面，醫(yī)師對仿制藥的認知態(tài)度在仿制藥替代中起關鍵作用，而醫(yī)師對仿制藥的認知存在不足，患者的藥物知識欠缺[11]。

3.2 仿制藥替代原研藥可節(jié)省大量醫(yī)療費用

本研究結果顯示，2016—2019年仿制藥平均潛在費用節(jié)省率為34.75%，若將所有原研藥用仿制藥替代，可以節(jié)省1/3的原研藥銷售金額。上述結果與其他研究有一定差距，如江蘇省某三級公立醫(yī)院2018年治療高血壓和糖尿病的仿制藥潛在費用節(jié)省率為47.65%，比本研究結果高12.90%[12]。對表6中價格比的分析發(fā)現(xiàn)，調節(jié)血脂藥原研藥價格較高，而其仿制藥與原研藥差價較小，甚至出現(xiàn)差價為負值，即氟伐他汀和辛伐他汀的仿制藥比原研藥價格還高，這可能導致調節(jié)血脂藥的潛在節(jié)省費用較低，從而拉低了心血管系統(tǒng)用藥的潛在費用節(jié)省率。

3.3 仿制藥價格需要合理調整

2011年11月，WHO召開了《國家的藥品定價政策指南》專家討論會。WHO的基本觀點：基于信息不對稱，市場機制不可能產生足夠良好的健康結果，因此，需要對藥品部門進行控制和規(guī)制，包括供應鏈(從原料供應、企業(yè)制造、物流配送、調劑，一直到患者的使用)和藥品(仿制藥、新化學藥和生物制劑)定價[13]。研究結果顯示，當首個仿制藥上市時，價格較低于原研藥，但差別不大；隨著仿制同一個原研藥的企業(yè)不斷增加，仿制藥價格會逐漸降低至原研藥價格的85%，甚至更低[14]。本研究中，仿制藥平均DDC約為2.71元，原研藥平均DDC約為4.66元，仿制藥平均DDC比原研藥約低41.85%，降價過多反映出原研藥的價格虛高。我國集中采購政策采取分層次招標，仿制藥不與原研藥一同招標；國內仿制藥質量與原研藥差距較大，品種單一；醫(yī)師與患者對原研藥的品牌有歸屬感，以上使得仿制藥難以動搖原研藥的市場地位，也就無法迫使原研藥生產企業(yè)為維護市場主動降價。本研究中，辛伐他汀和氟伐他汀的仿制藥價格比原研藥高，與相關研究結果一致[15]。仿制藥價格過高與藥品定價政策有很大關聯(lián)。2015年，《關于印發(fā)推進藥品價格改革意見的通知》(發(fā)改價格〔2015〕904號)[16]中規(guī)定，從2015年6月1日起，除麻醉藥品和第一類精神藥品外，取消藥品政府定價，完善藥品采購機制，發(fā)揮醫(yī)?？刭M作用，藥品實際交易價格主要由市場競爭形成。市場競爭形成價格有一定盲目性，容易發(fā)生不正當競爭行為，導致仿制藥價格虛高。

3.4 建議

3.4.1 加快一致性評價進展，提升仿制藥質量：推動仿制藥取代原研藥以降低醫(yī)療費用，最根本的動力是提高仿制藥質量。建議加快一致性評價進程，減少一致性評價申報不必要程序，及時公布參比制劑目錄。2018年，國家組織藥品聯(lián)合采購辦公室發(fā)布《4+7城市藥品集中采購文件》[17]，北京、天津、上海和重慶等11個城市實施帶量采購政策，仿制藥除了按化學藥品新注冊分類批準的仿制藥品外需要通過一致性評價才能參與集中采購，這一政策極大促進了仿制藥替代原研藥。2019年12月29日，國家組織藥品聯(lián)合采購辦公室發(fā)布《全國藥品集中采購文件(GY-YD2019-2)》(國聯(lián)采字〔2019〕1號)[18]，標志著藥品集中帶量采購政策在全國范圍內實施。

3.4.2 完善仿制藥和專利期外原研藥的價格管理制度：仿制藥價格不應過高和過低，價格過低，可能使醫(yī)師對藥品質量不信任，導致DDDs偏低；價格過高，不利于藥品可及性且不利于醫(yī)療費用節(jié)省。因此，應通過限定仿制藥價格，調整健康的藥品價格結構?？山梃b國外對仿制藥價格的規(guī)定，如日本自2002年開始將首仿藥價格規(guī)定為原研藥價格的70%，新進入醫(yī)保目錄的仿制藥定價依據現(xiàn)有仿制藥最低價定價[19]；加拿大規(guī)定，仿制藥價格在原研藥價格基礎上采用遞減的方法定價，即首仿藥的最高價格不能超過原研藥價格的70%。對已過專利期的原研藥價格也應加以限制，將其價格定為與首仿藥一致，或將其與通過一致性評價的仿制藥一同參與招標。

3.4.3 配套政策促進通過一致性評價的仿制藥替代使用：把通過一致性評價的仿制藥的使用納入醫(yī)師績效考核；增加藥師修改處方的權利，如日本在2006年4月做出一項重大改革，修改處方樣式，賦予藥師仿制藥替代權，日本藥劑師可以用非專利藥代替專利藥[20]；對醫(yī)師和藥師實施專業(yè)培訓，及時傳遞國家對仿制藥的最新措施及有關政策，讓醫(yī)務工作者與患者都能正確認識仿制藥。

3.5 本研究的局限性

本研究分析的數(shù)據為南京地區(qū)醫(yī)療機構的采購信息，沒有包括社會藥房的用藥數(shù)據，本研究結果只能反映南京地區(qū)部分醫(yī)療機構的用藥情況。