嚴(yán)金?！?yán)亞琪　江波

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·論著·

2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血癥的臨床干預(yù)方法

嚴(yán)金海嚴(yán)亞琪江波

目的探討2型糖尿病伴高同型半胱氨酸(Hcy)血癥的長(zhǎng)期臨床治療方法，防止2型糖尿病病程發(fā)展。方法選擇門(mén)診2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血癥患者120例，隨機(jī)分為3組，每組40例。A組每日口服葉酸0.2 mg、維生素B6 2.5 mg、維生素B12 100 μg；B組每日口服葉酸5 mg、維生素B6 30 mg、維生素B12 1.5 mg；C組每日口服葉酸15 mg。3組均連續(xù)給藥24個(gè)月，統(tǒng)計(jì)檢測(cè)治療前和治療后4周、8周、12周、半年、1年、2年的血清同型半胱氨酸水平，觀察臨床治療效果及不良反應(yīng)。結(jié)果用藥后3組血清同型半胱氨酸水平均顯著下降,3組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療過(guò)程中A組無(wú)不良反應(yīng)，B、C組有明顯不良反應(yīng)，部分參與者被迫停藥，其臨床治療安全性存在差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論每日口服葉酸0.2 mg、維生素B6 2.5 mg、維生素B12 100 μg方案能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)安全有效地干預(yù)2型糖尿病患者髙同型半胱氨酸血癥，可以防止或延緩糖尿病及其慢性并發(fā)癥的臨床進(jìn)程，有推廣使用價(jià)值。

血清同型半胱氨酸；葉酸；維生素B12；維生素B6

國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)報(bào)告2011年全世界糖尿病人數(shù)大約為3.7億，發(fā)展中國(guó)家占80%左右[1]。隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)發(fā)展人民生活水平提高，我國(guó)每年新發(fā)糖尿病人數(shù)大約為680萬(wàn)，由此可見(jiàn)糖尿病發(fā)病的趨勢(shì)必須引起我們高度重視，糖尿病及其并發(fā)癥已經(jīng)嚴(yán)重影響人民的身心健康和國(guó)民素質(zhì)的提高，探討糖尿病的發(fā)病因素及防治措施勢(shì)在必行。學(xué)界公識(shí)，高同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)血癥與2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，是2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[2]；血清同型半胱氨酸水平與血清葉酸、維生素B12水平呈負(fù)相關(guān)，適量補(bǔ)充B族維生素可以有效降低血清同型半胱氨酸水平[3,4]。我們采用3種不同方案對(duì)門(mén)診2型糖尿病患者高同型半胱氨酸血癥進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間臨床干預(yù)，以觀察它們臨床治療效果及其臨床使用安全性。

1　資料與方法

1.1一般資料在河北省磁縣人民醫(yī)院2013年3月至2014年1月門(mén)診患者中，篩選出2型糖尿病患者1 006例，其中2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血癥患者325例占本期2型糖尿病病例的32.31%，隨機(jī)抽選2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血癥且符合本課題研究對(duì)象的患者120例，按照不同治療方案將2型糖尿病伴髙同型半胱氨酸血癥患者隨機(jī)分為3組，每組40例。A組男25例，女15例；平均年齡(46±3.8)歲；糖尿病伴高血壓10例占25%；血清同型半胱氨酸輕度升高28例占70%，血清同型半胱氨酸中度升高10例占25%，血清同型半胱氨酸重度升高2例占5%。B組男31例，女9例；平均年齡(42±5.3)歲；糖尿病伴高血壓12例占30%；血清同型半胱氨酸輕度升高30例占75%，血清同型半胱氨酸中度升高9例占22.5%，血清同型半胱氨酸重度升高1例占2.5%；C組男26例，女14例；平均年齡(41±4.7)歲；糖尿病伴高血壓9例22.5%；血清同型半胱氨酸輕度升高29例占72.5%，血清同型半胱氨酸中度升高11例占27.5%，血清同型半胱氨酸重度升高0例；所有病例均符合WHO(1999年)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]和高同型半胱氨酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)。3組一般資料具有均衡性。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)所有病例必須符合以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)2型糖尿??；(2)病史：發(fā)病時(shí)間及病程長(zhǎng)短不限，可有少量吸煙飲酒史及高血壓病史，無(wú)慢性胃腸疾病及長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良史，無(wú)心臟病和腦血管病史；(3)空腹血糖≥7.0 mmol/L,隨機(jī)或餐后2小時(shí)血糖≥11.0 mmol/L；(4)空腹血清同型半胱氨酸水平>15 μmol/L；(5)血脂、肝腎功能及心電圖基本正?；蜉p度異常；(6)年齡25～60歲，平均年齡(43±2.3)歲，性別不限。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)所有參與者必須除外以下條件：(1)2型糖尿病合并嚴(yán)重心臟病變及血管病變，如缺血性心肌病合并心力衰竭、嚴(yán)重心律失常、心肌梗死及糖尿病足；(2)2型糖尿病合并嚴(yán)重高血壓、腦梗死、腦栓塞及腦出血；(3)2型糖尿病合并視網(wǎng)膜病變、腎?、羝谝陨希?4)2型糖尿病合并嚴(yán)重感染及末梢神經(jīng)病變者；(5)甲狀腺功能亢進(jìn)或減退、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重硬皮??；(6)嚴(yán)重肝膽疾病和癌癥患者；(7)長(zhǎng)期服用B族維生素或高蛋氨酸飲食者；(8)每日吸煙15支以上、大量飲酒和咖啡患者；(9)近期服用異煙肼、氨甲喋呤、抗癲癇藥、避孕藥、利尿藥及腎上腺皮質(zhì)激素等藥物患者；(10)拒絕檢查合作者。3組患者在性別比、年齡、病程、生活習(xí)慣、高血壓和血清同型半胱氨酸水平等方面的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有2型糖尿病伴髙同型半胱氨酸血癥患者及家屬均知情合作。

1.4方法

1.4.1治療方法:參照國(guó)內(nèi)外研究的資料[5]，所有2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血癥患者均采取低蛋氨酸的飲食，戒煙限酒，禁止使用異煙肼、氨甲喋呤、抗癲癇藥、避孕藥、利尿藥等藥物，按要求制定患者每日的碳水化合物總量250～300 g、蔬菜500～750 g，制訂適合自身的運(yùn)動(dòng)方式和運(yùn)動(dòng)量，正規(guī)降血糖治療，血糖控制目標(biāo)要求基本達(dá)到空腹血糖4.4～7.0 mmol/L,隨機(jī)血糖<10.0 mmol/L,HbA1c<7.0%。按照課題的治療方案，A組患者每日口服葉酸0.2 mg、維生素B6 2.5 mg、維生素B12 100 μg；B組患者每日口服葉酸5 mg、維生素B6 30 mg、維生素B12 1.5 mg；C組患者每日口服葉酸15 mg；連續(xù)給藥2年，在臨床治療過(guò)程中若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或患者不能耐受者即可停藥并采取對(duì)癥處理，終止治療方案。

1.4.2血清葡萄糖水平檢測(cè)方法：用真空采血管采集2型糖尿病參與者空腹靜脈血3 ml，于30 min內(nèi)離心分離血清，將獲得的血清置2℃～8℃保存。我院采用邁瑞B(yǎng)S2000型全自動(dòng)生化分析儀；深圳邁瑞生物工程醫(yī)療電子股份有限公司提供的葡萄糖(Glu)測(cè)定試劑盒(葡萄糖氧化酶法)和配套校準(zhǔn)品(許可證號(hào)：粵械注準(zhǔn)20152400329)，氧化酶法進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.4.3血清Hcy水平檢測(cè)方法：用真空采血管采集2型糖尿病參與者空腹靜脈血3 ml，于1 h內(nèi)離心分離血清，將獲得的血清置2℃～8℃保存。采用邁瑞B(yǎng)S2000型全自動(dòng)生化分析儀；北京瑞正善達(dá)生物工程技術(shù)有限公司提供的同型半胱氨酸(Hcy)檢測(cè)試劑盒和配套校準(zhǔn)品(許可證號(hào)：京藥械20080054)，循環(huán)酶法進(jìn)行檢驗(yàn)。

1.5療效觀察檢測(cè)3組2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血癥患者治療前及治療后4周、8周、12周、半年、1年、2年的血清同型半胱氨酸水平，觀察所有參與者臨床治療效果、治療藥物出現(xiàn)的不良反應(yīng)及患者的耐受狀況，以便及時(shí)停止治療和對(duì)癥處理，保證所有參與者臨床安全，比較并統(tǒng)計(jì)各組臨床治療效果及其臨床安全性，在統(tǒng)計(jì)學(xué)方面是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.6Hcy水平判定標(biāo)準(zhǔn)2型糖尿病患者空腹血清同型半胱氨酸(Hcy)水平正常參考值為5～15 μmol/L，高同型半胱氨酸血癥分為3度，輕度高同型半胱氨酸血癥Hcy為16～30 μmol/L，中度高同型半胱氨酸血癥Hcy為31～100 μmol/L，重度高同型半胱氨酸血癥Hcy為>100 μmol/L。

2　結(jié)果

2.13組治療前及治療后4周、8周、12周、半年、1年、2年的血清Hcy平均水平數(shù)據(jù)比較3組治療后血清Hcy平均水平均顯著下降(P<0.05)，其中A組、B組于治療12周后血清Hcy平均水平基本正常，C組于治療8周后血清Hcy平均水平基本正常，各臨床組之間治療效果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　3組血清Hcy濃度　n=40

2.2不良反應(yīng)3組在臨床治療過(guò)程中出現(xiàn)了一些臨床不良反應(yīng)， A組有輕微不良反應(yīng)，B、C組出現(xiàn)一些較重不良反應(yīng)，部分參與者被迫停藥。其中A組有1例患者于治療半年后出現(xiàn)輕微頭暈皮疹癥狀，病人要求停止治療；B組于治療8周后逐漸出現(xiàn)嚴(yán)重副作用(神經(jīng)損害、消化道及頭暈皮疹)并有2例停止治療，于治療12周后有5例停止治療，于治療半年后有3例停止治療，于治療1年后有2例停止治療，共計(jì)10人不能耐受停止治療，2例要求停藥；C組于治療4周后出現(xiàn)較嚴(yán)重不良反應(yīng)，以神經(jīng)損害和消化道癥狀為主并有2例停止治療，于治療8周后有4例停止治療，于治療12周后有5例停止治療，于治療半年后有5例停止治療，于治療1年后有3例停止治療，共計(jì)16例不能耐受終止治療，3人要求停藥；3組臨床治療安全率分別為97.5%、70.0%、53.5%，3組之間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

3　討論

2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥已經(jīng)嚴(yán)重影響人民群眾的生存質(zhì)量和生命安全。有學(xué)者通過(guò)對(duì)糖尿病患者與健康人群血清Hcy水平檢測(cè)比較發(fā)現(xiàn)，糖尿病組的血清Hcy水平要比健康人群組高，其中糖尿病患者中血清Hcy水平大于15 μmol/L占到了33.70%[6]。高同型半胱氨酸血癥是糖尿病大小血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，與其他危險(xiǎn)因素并存(如吸煙、大量飲酒咖啡、高血壓、高年齡及低密度脂蛋白升高等)[7]。

臨床糖尿病患者的血清Hcy水平受多種因素影響，患者的不良生活習(xí)慣，如長(zhǎng)期高蛋白飲食、大量吸煙飲酒、長(zhǎng)期精神高度緊張、長(zhǎng)時(shí)間腦力勞動(dòng)靜坐且缺乏體育運(yùn)動(dòng)等；胃腸道疾病導(dǎo)致腸道消化吸收能力降低，部分臨床藥物和慢性疾病也可以阻止B族維生素吸收以致干擾了血清Hcy代謝，反之長(zhǎng)期髙同型半胱氨酸血癥也影響患者的血糖血癥代謝，促進(jìn)高血壓、糖尿病的發(fā)生，其次髙同型半胱氨酸血癥也促進(jìn)動(dòng)脈管壁粥樣硬化、斑塊形成、管腔狹窄和閉塞。有臨床研究顯示，2型糖尿病的胰島素相對(duì)缺乏和胰島素抵抗可以繼發(fā)血清Hcy代謝異常，其次2型糖尿病患者的飲食習(xí)慣及部分降血糖藥物(雙胍類、α-糖苷酶抑制劑)均能阻止消化道對(duì)B族維生素的吸收，導(dǎo)致血清Hcy水平升高，反之高同型半胱氨酸血癥還可能加重胰島素抵抗，也參與和加速2型糖尿病及其慢性并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程，二者之間可以形成惡性循環(huán)[8]。

血清Hcy是體內(nèi)蛋氨酸與半胱氨酸發(fā)生反應(yīng)的中間代謝產(chǎn)物，大部分與蛋白質(zhì)結(jié)合，少量游離于血漿之中。參與其代謝的有蛋氨酸合成酶、葉酸、吡哆醇(B6)、鈷胺素(B12)及胱硫醚β合酶，故遺傳性酶系統(tǒng)缺乏和B族維生素缺乏均可導(dǎo)致同型半胱氨酸的代謝異常，其次高年齡、吸煙、高蛋氨酸飲食、飲酒、咖啡、藥物和其他疾病也可干擾同型半胱氨酸的代謝。

本課題推薦3種不同治療方案，將2型糖尿病伴高同型半胱氨酸血癥患者隨機(jī)分為3組，按不同方案進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間干預(yù)患者的血清同型半胱氨酸水平，同時(shí)進(jìn)行嚴(yán)密的生化指標(biāo)(血糖血脂、Hcy)檢測(cè)、臨床治療效果及藥物副作用密切觀察統(tǒng)計(jì)。臨床干預(yù)糖尿病伴高同型半胱氨酸血癥的療效，結(jié)果為3組均能顯著降低血清Hcy水平，其臨床有效率無(wú)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但在臨床使用安全上，A組臨床使用安全率為97.5%，B組臨床使用安全率為70.0%，C臨床使用安全率為53.5%；A組明顯優(yōu)于B組、C組，B組優(yōu)于C組，3組之間有顯著臨床安全性差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故A組方案經(jīng)臨床較長(zhǎng)時(shí)間使用安全有效可在臨床推廣，至于更長(zhǎng)時(shí)間或長(zhǎng)期臨床使用還有待于臨床醫(yī)師進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，我們認(rèn)為采用A組(每日口服葉酸0.2 mg、維生素B6 2.5 mg、維生素B12 100 μg)方案能夠在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)安全有效地干預(yù)2型糖尿病患者髙同型半胱氨酸血癥，可以防止或延緩糖尿病及其慢性并發(fā)癥的臨床進(jìn)程[9]，改善糖尿病患者的生存質(zhì)量、延長(zhǎng)患者的壽命，此論點(diǎn)還望學(xué)界同僚進(jìn)一步給予佐證。

1翁建平，陸菊明，賈偉平. 中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版). 中華糖尿病雜志，2014,6：447-499.

2沈思，張紹艷. 血清同型半胱氨酸水平與2型糖尿病的相關(guān)性研究. 實(shí)用糖尿病雜志,2014,10：22-24.

3魯旭亮.同型半胱氨酸、胱抑素C與2型糖尿病血管并發(fā)癥的相關(guān)性研究. 解放軍醫(yī)藥雜志 ,2013,25:23-25.

4王宇.熒光定量測(cè)定法二型糖尿病人同型半胱氨酸及葉酸、維生素B12的改變. 醫(yī)學(xué)信息醫(yī)藥版， 2010,23：3-4.

5晏彪，鄭良榮，陳振云. 葉酸、維生素B 6對(duì)H型高血壓高同型半胱氨酸血癥的療效觀察. 心腦血管病防治，2013,13：126-127.

6陳惠，涂文軍，王歧，等. 2型糖尿病患者血清同型半胱氨酸水平分析. 國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2012,33：96-97.

7宋姍姍，孫貴范. 高同型半胱氨酸血癥與2型糖尿病關(guān)系的研究進(jìn)展.中華疾病控制雜志，2011,11：85-89.

8段勇，肖善花，黃劍鋒，等.2型糖尿病和高同型半胱氨酸血癥關(guān)系的研究進(jìn)展.中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8：2518-2521.

9李文亞. 同型半胱氨酸與2型糖尿病慢性血管并發(fā)癥關(guān)系分析. 糖尿病新世界,2015,35：59-61.

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.030

056500河北省磁縣人民醫(yī)院(嚴(yán)金海、江波)；承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(嚴(yán)亞琪)

R 587.2

A

1002-7386(2016)20-3149-03

2016-03-27)