周亮　馬青山

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·綜述與講座·

T淋巴細(xì)胞免疫功能與兒童哮喘

周亮馬青山

T淋巴細(xì)胞的免疫功能越來(lái)越受到人們的廣泛重視，該淋巴細(xì)胞介導(dǎo)人體細(xì)胞免疫，在很多疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。兒童哮喘與T淋巴細(xì)胞免疫功能之間的關(guān)系已經(jīng)受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度關(guān)注。不同種類的T淋巴細(xì)胞及其亞群在兒童哮喘中發(fā)揮著各自不同的作用，其細(xì)胞亞群之間的平衡關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，與B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫關(guān)系密切，相互影響。T淋巴細(xì)胞及其相關(guān)的細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)之間的相互作用，導(dǎo)致了兒童哮喘的發(fā)生發(fā)展。本文就T淋巴細(xì)胞免疫功能與兒童哮發(fā)生發(fā)展的相關(guān)性作一綜述。

T淋巴細(xì)胞；免疫；兒童；哮喘

免疫細(xì)胞按其功能分類，可分為抗原識(shí)別細(xì)胞(ARC)和抗原呈遞細(xì)胞兒童(APC)。ARC可以包括T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞。T淋巴細(xì)胞由功能不同的異質(zhì)性淋巴細(xì)胞組成，在胸腺形成并遷出。其表面存在T細(xì)胞抗原識(shí)別受體，如CD3分子，CD4和CD8分子，細(xì)胞因子受體，極遲活化分子等等。T淋巴細(xì)胞是不均一的群體，介導(dǎo)人體的細(xì)胞免疫。兒童機(jī)體的細(xì)胞和體液免疫功能與多種疾病相關(guān)。兒童哮喘是一種慢性氣道炎癥性疾病，由多種細(xì)胞包括氣道的炎癥細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞(如嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與[1]。近幾年，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者報(bào)道T淋巴細(xì)胞及其亞群在兒童哮喘發(fā)病中產(chǎn)生免疫應(yīng)答的機(jī)制[2]。本文就T淋巴細(xì)胞及其亞群的免疫功能與兒童哮喘之間的相互作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1　Th1與Th2在兒童哮喘中的作用

1.2Th2與兒童哮喘Th2細(xì)胞分泌IL-4、IL-5、IL-13細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可以促進(jìn)IgE的合成、肥大細(xì)胞的生長(zhǎng)，且可誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞前體的增殖和分化，并對(duì)成熟嗜酸粒細(xì)胞具有趨化和激活作用，直接參與了哮喘的發(fā)病和氣道炎癥的形成[6,7]。在哮喘的發(fā)病過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。有研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)敏源對(duì)哮喘患者Th細(xì)胞的增殖具有一定的選擇性，它可促進(jìn)Th2細(xì)胞優(yōu)勢(shì)表達(dá)，使Th1/Th2平衡向Th2增多的方向轉(zhuǎn)化，當(dāng)體內(nèi)Th2細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)的時(shí)候，IL-4、IL-5等細(xì)胞因子的分泌增加，并抑制Th1的產(chǎn)生，引起哮喘病情向不同方向發(fā)展。

1.3Th1/Th2細(xì)胞因子平衡與兒童哮喘從免疫學(xué)角度分析兒童疾病，由于免疫紊亂導(dǎo)致的慢性變態(tài)反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為Th1/Th2細(xì)胞因子平衡，尤其是Th2占優(yōu)勢(shì)的情況。研究表明，呼吸道病毒感染可以加重哮喘患者的免疫失衡，導(dǎo)致哮喘的發(fā)作及惡化[8]。鼻病毒感染的哮喘患者在Th2型反應(yīng)優(yōu)勢(shì)的同時(shí)，Th1的病毒清除能力下降甚至缺如，從而導(dǎo)致Th1/Th2的進(jìn)一步失衡。RSV感染誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的機(jī)制可能與Th2反應(yīng)過(guò)強(qiáng)和(或)Th1反應(yīng)缺陷有關(guān)，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)合并RSV感染的哮喘患者較非合并RSV感染者，血清中IL-5明顯增加，IL-5/IFN-γ比例明顯增高，這種現(xiàn)象提示存在Th2型過(guò)度反應(yīng)；有另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明，RSV感染哮喘患者鼻咽分泌物中檢測(cè)出多種細(xì)胞因子，包括IL-4、IL-10、IL-12、IFN-γ水平升高和IL-4/IFN-γ和IL-10/IL-12比例失衡[9,10]。還有報(bào)道指出，單純RSV感染小鼠后肺組織炎癥呈Th1反應(yīng)，但經(jīng)卵白蛋白致敏后再感染RSV肺組織則呈Th2反應(yīng)，說(shuō)明RSV與其他抗原相互作用的結(jié)果改變了Th的選擇性活化，使得細(xì)胞因子形式由單純RSV感染的Th1反應(yīng)轉(zhuǎn)向類似于哮喘的Th2反應(yīng)，所以鼻病毒感染加重哮喘發(fā)作。

2　Tr在兒童哮喘中的作用

3　NKT淋巴細(xì)胞與兒童哮喘

4　T淋巴細(xì)胞與難治性哮喘

5　兒童哮喘與T淋巴細(xì)胞相關(guān)的免疫治療

針對(duì)嚴(yán)重的哮喘發(fā)作和激素耐藥型的兒童哮喘，臨床醫(yī)生還會(huì)給予免疫治療，包括給予非特異性免疫調(diào)節(jié)劑、特異性免疫調(diào)節(jié)治療(SIT)，就是我們通常提到的脫敏療法。臨床常用的免疫調(diào)節(jié)劑如轉(zhuǎn)移因子有非常明確的治療效果，是將正常人的細(xì)胞活性轉(zhuǎn)移給病人，恢復(fù)T細(xì)胞平衡，改善體液免疫的失衡。兒童哮喘的脫敏治療已經(jīng)受到廣泛的認(rèn)可，總有效率達(dá)80%左右。在明確過(guò)敏源的同時(shí)，給予患兒脫敏治療，仍不失為一種有效的哮喘防治手段，兒童哮喘療效優(yōu)于成人。脫敏治療的作用機(jī)制包括阻斷抗體、Th1/Th2功能恢復(fù)平衡，組胺釋放因子濃度調(diào)節(jié)，外周血T淋巴細(xì)胞耐受的形成等。國(guó)內(nèi)外均有應(yīng)用大劑量丙種球蛋白成功治療兒童哮喘的例證。臨床效果顯著，改善嚴(yán)重哮喘癥狀，減少口服激素劑量，縮短臨床癥狀和體征持續(xù)時(shí)間[17]。IVIG治療兒童哮喘的機(jī)制包括：中和抗原，調(diào)節(jié)Th細(xì)胞亞群功能，降低IgE水平，抑制炎癥細(xì)胞趨化和阻斷其激活。未來(lái)的兒童哮喘免疫調(diào)節(jié)治療備受關(guān)注，很多的免疫調(diào)節(jié)劑尤其是具有免疫抑制作用的藥物具有明顯的副作用，并且其對(duì)機(jī)體的作用具有非選擇性，在抑制變應(yīng)性炎癥的同時(shí)也抑制了正常的免疫應(yīng)答。所以，治療兒童哮喘的免疫調(diào)節(jié)劑藥物研發(fā)正有待于針對(duì)藥物的選擇性方面去開展。

6　T淋巴細(xì)胞在兒童哮喘中與B淋巴細(xì)胞協(xié)同作用

6.1T淋巴細(xì)胞參與B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞之間存在緊密聯(lián)系，在兒童哮喘的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)歸中共同發(fā)揮各自的免疫功能。T淋巴細(xì)胞在胸腺內(nèi)發(fā)育，而B淋巴細(xì)胞在骨髓內(nèi)發(fā)育。B淋巴細(xì)胞是體內(nèi)唯一能夠產(chǎn)生免疫球蛋白的細(xì)胞。外周血中，B淋巴細(xì)胞占淋巴細(xì)胞總數(shù)的10%～15%。體液免疫是由抗體借導(dǎo)的，同時(shí)，抗體是由B淋巴細(xì)胞系的細(xì)胞產(chǎn)生的。B淋巴細(xì)胞借導(dǎo)體液免疫。兒童哮喘患兒免疫學(xué)檢查，免疫球蛋白總IgE和特異性IgE明顯增高，血清嗜酸性粒細(xì)胞明顯增高，IL-4增高，而IFN-γ降低。早在20世紀(jì)60年代就已經(jīng)證實(shí)，B淋巴細(xì)胞對(duì)蛋白質(zhì)抗原的刺激產(chǎn)生增殖、分化反應(yīng)只能在有Th細(xì)胞存在時(shí)才能發(fā)生。在抗體產(chǎn)生過(guò)程中，Th細(xì)胞首先接受臨近直接接觸傳遞抗原的B淋巴細(xì)胞的刺激，間接完成T淋巴細(xì)胞對(duì)B淋巴細(xì)胞的活化。此后，機(jī)體內(nèi)會(huì)發(fā)生一系列的生化變化最終導(dǎo)致抗體合成。在胸腺缺失的動(dòng)物體內(nèi)，還可以存在著非胸腺依賴抗原的抗體應(yīng)答反應(yīng)，兒童哮喘不在此類免疫應(yīng)答范圍。

6.2B淋巴細(xì)胞在兒童哮喘中的作用成熟的B淋巴細(xì)胞存在于周圍淋巴組織，是人體內(nèi)唯一能產(chǎn)生免疫球蛋白的細(xì)胞，介導(dǎo)機(jī)體體液免疫。其表面存在大量抗原識(shí)別受體，至少有七種以上的亞類分型。兒童哮喘患兒血清免疫球蛋白IgE水平明顯增高，提示B淋巴細(xì)胞參與兒童哮喘的發(fā)生發(fā)展，IgE介導(dǎo)I型變態(tài)反應(yīng)，兒童哮喘患者都存在這一免疫反應(yīng)過(guò)程。氣道慢性炎癥學(xué)說(shuō)是兒童哮喘發(fā)病機(jī)制中最重要的理論依據(jù)，并且這一學(xué)說(shuō)已經(jīng)被世界公認(rèn)，它包括IgE介導(dǎo)的T淋巴細(xì)胞依賴和/或非IgE介導(dǎo)的T淋巴依賴的炎性介質(zhì)釋放機(jī)制，在這一過(guò)程中，血管內(nèi)皮系統(tǒng)粘附分子水平上調(diào)，細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)在哮喘患兒氣道大量聚集，肥大細(xì)胞也可以通過(guò)產(chǎn)生IL-4和B細(xì)胞表面特異受體CD40結(jié)合，促使B細(xì)胞進(jìn)行IgE合成。氣道慢性炎癥的嚴(yán)重程度體現(xiàn)在哮喘的發(fā)作程度與頻次。當(dāng)呼吸道存在氣道高反應(yīng)性時(shí)，各種刺激可能對(duì)正常人無(wú)影響，但對(duì)于哮喘兒童可能引起氣道的強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致哮喘的發(fā)作。這種氣道的敏感性約為正常人的100～1 000倍[18]。

兒童哮喘是一種氣道慢性炎癥性疾病，嚴(yán)重影響兒童的生活質(zhì)量，是兒科常見的慢性疾病，也是兒科診斷頻率最高的疾病之一。免疫失衡是其最主要的發(fā)病機(jī)制，其中T淋巴細(xì)胞是參與哮喘發(fā)病的最重要免疫細(xì)胞。其異?；罨⒃鲋臣疤禺愋约?xì)胞因子的釋放在哮喘的慢性炎癥反應(yīng)中起著核心作用。T、B淋巴細(xì)胞之間的相互作用介導(dǎo)體內(nèi)的細(xì)胞免疫和體液免疫。針對(duì)兒童哮喘的免疫治療還有待于進(jìn)一步的深化和拓展，針對(duì)不同抗原的特異性免疫脫敏治療還有廣闊的發(fā)展空間。不同細(xì)胞因子對(duì)免疫細(xì)胞產(chǎn)生不同的作用，在兒童哮喘的發(fā)病，治療過(guò)程中發(fā)揮各自的免疫機(jī)制。綜上所述，T淋巴細(xì)胞與兒童哮喘關(guān)系密切，在兒科臨床工作中，我們應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對(duì)機(jī)體T淋巴細(xì)胞免疫功能的監(jiān)測(cè)，綜合評(píng)估T淋巴細(xì)胞及其亞群在疾病中發(fā)揮的作用，同時(shí)做出有針對(duì)性的處置。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2016.20.038

050051石家莊市，河北省兒童醫(yī)院兒內(nèi)科(周亮);吉林大學(xué)附屬第一醫(yī)院兒內(nèi)一科(馬青山)

R 725.622.5

A

1002-7386(2016)20-3169-04

2016-05-07)

項(xiàng)目來(lái)源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展項(xiàng)目(編號(hào)：20130625)