田莊

病史回顧

患者男性，35歲，2010年5月底因“發(fā)熱、活動后喘憋”就診于當?shù)蒯t(yī)院。

患者發(fā)熱，體溫最高達41℃，查血常規(guī)、肝腎功能無異常;超聲心動圖示左室稍大，收縮功能正常，心尖部團塊樣占位;多次（>3次）血培養(yǎng)陰性，血沉（ESR）26mm/1sthr，C反應(yīng)蛋白（CRP）61mg/L，降鈣素原（-）?？紤]“感染性心內(nèi)膜炎”可能，先后給予頭孢曲松、替考拉寧、美羅培南治療共3月余，患者體溫未能控制，同時出現(xiàn)游走性硬結(jié)（右手→右小腿→嘴角），可以自行消退。于北京就診，查抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞漿抗體（-）。

為明確心臟內(nèi)占位性質(zhì)，患者2010年9月于北京某醫(yī)院接受開胸探查術(shù)，術(shù)中見“左室二尖瓣后葉下方及前后乳頭肌處彌漫性黃色贅生物，部分為囊袋樣，內(nèi)有膿液狀物”。術(shù)后病理示血栓及部分機化血栓;送檢細菌培養(yǎng)結(jié)果（-）。術(shù)后給予阿司匹林0.1gqd治療。術(shù)后患者仍有發(fā)熱，體溫高峰39℃，手術(shù)刀口不愈合，并可見膿液。給予抗生素治療1月余，體溫未能控制，手術(shù)刀口逐漸愈合，期間出現(xiàn)“一過性視野缺損”。

為明確發(fā)熱原因，就診于北京協(xié)和醫(yī)院，復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能未見異常，新型隱球菌抗原（-），1-3-β-D葡聚糖<5pg/ml，布氏桿菌凝集試驗（-），ESR22mm/1sthr，CRP40.2mg/L，超聲心動圖顯示左心室內(nèi)數(shù)個條狀物，右心房頂部中等回聲團塊;房室大小、瓣膜啟閉及左室收縮功能未見異常（圖1）。心電圖示竇性心律，未見明顯異常。將患者手術(shù)切除物質(zhì)的病理切片進行再次檢查，示混合性血栓伴大量炎性細胞（中性粒細胞和淋巴細胞）浸潤;心內(nèi)膜內(nèi)也可見炎性細胞浸潤。

A左心室內(nèi)室間隔、乳頭肌上可見多個條狀中等回聲（箭頭）B右房內(nèi)可見一中等回聲團塊（箭頭）

入院查體

血壓130/90mmHg，面部可見3處毛囊炎;口腔內(nèi)2處潰瘍;胸骨正中可見手術(shù)瘢痕，愈合良好，未見化膿表現(xiàn)。心、肺、腹查體未見異常。

既往史

無慢性病史;2年來有反復(fù)牙齦和面部皮膚膿皰發(fā)作。

個人史

無煙酒、毒品不良嗜好。

診治經(jīng)過

第1步 發(fā)熱和心臟內(nèi)占位查因

感染性心內(nèi)膜炎實驗室檢查未發(fā)現(xiàn)患者感染證據(jù)，而且經(jīng)多種抗生素治療無效，切除的心腔占位物培養(yǎng)也未發(fā)現(xiàn)有細菌。感染性心內(nèi)膜炎多伴發(fā)于瓣膜結(jié)構(gòu)功能異常、分流性疾病、長期靜脈用藥者。患者多次行超聲心動圖檢查未發(fā)現(xiàn)瓣膜和先天分流性疾病，也并無靜脈使用毒品病史，因此現(xiàn)有證據(jù)不支持感染性心內(nèi)膜炎的診斷。

腫瘤心臟原發(fā)腫瘤非常少見，多數(shù)為轉(zhuǎn)移性腫瘤。原發(fā)腫瘤中以黏液瘤為主，常發(fā)生于心房內(nèi)。患者手術(shù)切除心腔內(nèi)占位的病理結(jié)果未發(fā)現(xiàn)任何腫瘤跡象，因此腫瘤（原發(fā)或轉(zhuǎn)移）可以排除。

血栓患者曾行開胸探查，術(shù)中所見為左室黃色膿性物，病理提示為混合血栓。從一元論角度，此次左室內(nèi)的長條狀物及右房內(nèi)團塊狀物也考慮為血栓可能。心腔內(nèi)血栓多見于心梗后（特別是心尖部室壁瘤處）、心衰、瓣膜?。ǘ獍戟M窄）和房顫，而該例患者并沒有以上疾病。除心臟本身病變外，全身性疾病，如并發(fā)于血液系統(tǒng)的易栓性疾病、腎病綜合征、結(jié)締組織病、腫瘤等可導(dǎo)致血液高凝狀態(tài)，從而在“正常”心臟內(nèi)形成血栓。既往文獻報告，當?shù)鞍譙缺乏、腎病綜合征、惡性腫瘤存在時，即使沒有心臟器質(zhì)性疾病，心腔內(nèi)也可以有血栓形成。此外，該患者除血栓外，肉眼和鏡下可見較多炎性細胞，即血栓和炎癥并存。因此下一步要注重導(dǎo)致血液高凝的疾病、特別是炎性疾病的篩查。

第2步 入院后進一步檢查

凝血 凝血酶原時間（PT）14.6s，活化部分凝血活酶時間（APTT）49.2s，D-二聚體（D-dimer）正常。

易栓全套 狼瘡抗凝物、S蛋白、C蛋白、抗凝血酶原Ⅲ抗原、抗凝血酶原Ⅲ活性、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI）、凝血因子Ⅴ均正常。

結(jié)締組織病篩查ANA、可提取核抗原（ENA）、抗心磷脂抗體（ACL）、β2GP1、HLA-B5均（-）。

血培養(yǎng)3次均（-）。

第3步 疾病究因

經(jīng)檢查，未發(fā)現(xiàn)患者存在導(dǎo)致高凝狀態(tài)的疾病，如血液系統(tǒng)疾?。蜃赢惓?、白血病等）、腎病綜合征、抗磷脂綜合征（APS）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。

但是患者存在炎癥狀態(tài)（如前所述ESR、CRP升高）、病史中提及反復(fù)口腔潰瘍發(fā)生史、面部毛囊炎、手術(shù)刀口久不愈合并出現(xiàn)化膿（等同于針刺反應(yīng)陽性），考慮白塞?。˙D）可能。

BD是一種系統(tǒng)性炎癥性疾病，1937年土耳其人Behcet首次描述該病為口腔黏膜潰瘍、外生殖器潰瘍和眼病變?nèi)?lián)征?，F(xiàn)在認為，BD是一種以廣泛血管炎為基本病理特征、可致多系統(tǒng)多器官損害的全身性疾病。中國屬于BD高發(fā)國家，男性發(fā)病率遠高于女性，典型臨床表現(xiàn)多于30歲左右出現(xiàn)。對BD進行臨床診斷有一定困難，因為目前并無特異性實驗室檢查，需要依靠臨床表現(xiàn)。目前采用的診斷標準是1989年國際BD研究小組制定的，如下。（1）反復(fù)口腔潰瘍。（2）反復(fù)外陰潰瘍。（3）眼病。（4）皮膚病變，如結(jié)節(jié)紅斑、假性毛囊炎、膿性丘疹、青春期后座瘡樣結(jié)節(jié)等。（5）針刺反應(yīng)陽性。只要患者具備（1）及后4條中的2條即可確診。

BD為系統(tǒng)性疾病，心臟也是受累靶器官之一，可表現(xiàn)為心臟瓣膜病變、心包炎、心臟傳導(dǎo)障礙及冠狀動脈堵塞等。心臟血栓較少見，其中多發(fā)生于右心，單純左心血栓發(fā)生率不足1%。BD患者發(fā)生心臟血栓的機制尚不清楚，尸檢結(jié)果常提示血栓內(nèi)有大量以淋巴細胞為主的炎性細胞浸潤，同時伴鄰近心肌浸潤。本例患者病理結(jié)果恰好提示血栓中有大量炎癥細胞浸潤心內(nèi)膜及血栓，提示BD合并心臟血栓很有可能是由于炎癥累及心內(nèi)膜導(dǎo)致局部內(nèi)皮受損、繼發(fā)血栓形成。

第4步 治療及隨訪

給予患者低分子量肝素抗凝，并加華法林口服，調(diào)整劑量至國際標準化比值（INR）2～3。同時，給予患者足量糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療。之后患者病情好轉(zhuǎn)，口腔潰瘍和面部毛囊炎逐漸愈合。2個月后，患者復(fù)查超聲心動圖，結(jié)果顯示心腔內(nèi)血栓縮小機化（圖2）。

結(jié)語

BD的診斷主要依靠臨床癥狀和體征，而口腔和外陰潰瘍往往不被患者和醫(yī)生所重視，心臟受累的表現(xiàn)可能先于其他癥狀出現(xiàn)，因此容易導(dǎo)致診斷延誤。BD合并心臟血栓時，常容易誤診為感染性心內(nèi)膜炎、黏液瘤或轉(zhuǎn)移性腫瘤。因此，對于年輕患者、特別是男性患者，“正?！毙呐K――即基本收縮功能、瓣膜結(jié)構(gòu)功能正常，可能有輕微或影像學(xué)不能探查到的局部心內(nèi)膜心肌炎癥病變，出現(xiàn)占位時應(yīng)該考慮BD可能。

根據(jù)目前小規(guī)模的病例報告，BD合并心臟血栓的治療方法中，應(yīng)用包括抗凝藥物和免疫抑制劑治療的效果可能更好。若抗凝治療存在禁忌證或治療無效，可以考慮手術(shù)取栓。在診斷不明的情況下，也可進行探查手術(shù)。針對BD本身，治療方案中包括糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑非常重要。有文獻報告，若僅給予患者抗凝治療，部分患者會出現(xiàn)心臟血栓復(fù)發(fā)。

專家點評

心臟內(nèi)血栓形成，警惕白塞病

心腔內(nèi)血栓形成是白塞?。˙D）罕見而嚴重的臨床并發(fā)癥，文獻報告中的病例多來自古代“絲綢之路”沿線，以地中海盆地和中東國家多見。BD患者絕大多數(shù)為年輕男性，約半數(shù)患者就診時即有右心室腔內(nèi)占位，多為血栓形成，臨床主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咯血、呼吸困難和咳嗽，ESR常明顯升高;動脈瘤，尤其是肺動脈瘤和深靜脈血栓常見;瓣膜累及以三尖瓣最常見。臨床最易誤診為心臟腫瘤。死亡原因主要為感染、咯血和大面積肺栓塞。

本例患者以左心室受累為主，伴長期發(fā)熱，易誤診為“感染性心內(nèi)膜炎”，但不符之處很多，主要包括反復(fù)血培養(yǎng)（-）;全身狀況與長期感染不符;肝腎功能正常，無貧血;心腔內(nèi)占位而瓣膜受累不明顯;口腔潰瘍和陽性“針刺反應(yīng)”征象，這些都有助于鑒別。治療針對BD，同時應(yīng)該抗凝。

該患者也需要與惡性淋巴瘤鑒別

根據(jù)患者臨床特點，醫(yī)生常首先應(yīng)該懷疑感染性心內(nèi)膜炎可能。但患者幾次血培養(yǎng)，加上心臟“贅生物”的特點（感染性心內(nèi)膜炎的贅生物通常位于二尖瓣心房面和主動脈瓣心室面，呈長條狀，隨血流漂動。嚴重感染時可出現(xiàn)瓣膜毀損如穿孔、連枷樣改變及瓣周膿腫形成）、心腔占位病理結(jié)果、抗生素治療反應(yīng)等各方面均不支持感染性心內(nèi)膜炎的診斷。尤其是心腔探查的病理未發(fā)現(xiàn)微生物感染證據(jù)，為除外少見病原體引起的感染性心內(nèi)膜炎提供了極大幫助。

患者CRP水平明顯升高，說明體內(nèi)存在明顯炎癥反應(yīng)?；颊叻磸?fù)高熱且抗生素?zé)o效，惡性腫瘤尤其是淋巴瘤也應(yīng)作為鑒別診斷的考慮。但患者除發(fā)熱和血栓形成外，起病近5月仍無臟器受累的證據(jù)，淺表淋巴結(jié)不大;病例中沒有提供胸腹腔淋巴結(jié)、骨穿和骨髓活檢的結(jié)果。即使以上檢查均無陽性發(fā)現(xiàn)，根據(jù)現(xiàn)有資料并不能完全除外惡性淋巴瘤的可能，因為淋巴瘤患者的臨床表現(xiàn)多樣、復(fù)雜，一些患者甚至在臨終前才能得到病理診斷。另外，根據(jù)患者的臨床特點，自身免疫性疾病也是必須考慮的。系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并抗磷脂抗體綜合征時，患者可以表現(xiàn)為明顯發(fā)熱、炎癥反應(yīng)、抗生素治療無效、以及多發(fā)血栓栓塞，但本例患者血清學(xué)檢查和易栓全套檢查均（-）使得該診斷無從考慮。但醫(yī)生能把一些看似非特異性的臨床表現(xiàn)如口腔潰瘍、手術(shù)后切口化膿、近年來反復(fù)牙齦和皮膚膿皰聯(lián)系在一起，從而聯(lián)想到BD的可能。

在無確切證據(jù)診斷淋巴瘤的情況下，BD似乎是最值得懷疑的臨床診斷了。診斷依據(jù)包括反復(fù)口腔潰瘍、皮膚病變和可疑的針刺反應(yīng)陽性。主診醫(yī)生認為，患者數(shù)月前胸部切口化膿與針刺反應(yīng)陽性具有同等的臨床意義，但是病例中應(yīng)該描述患者在住院期間重復(fù)了幾次針刺試驗，以及結(jié)果如何。如果數(shù)次針刺試驗均為陰性，BD的診斷又當如何考慮？另外，持續(xù)性高熱并非BD的臨床特點。

幸運的是，患者由此接受了糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺治療，良好的治療反應(yīng)增加了BD的可能性。需要指出的是，淋巴瘤也可能明顯獲益于足量糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑的治療。

對于這樣一例不明原因的發(fā)熱患者，病例中還應(yīng)包括淺表淋巴結(jié)、肝脾觸診、胸腹腔淋巴結(jié)檢查、骨髓活檢、TCR基因重排、以及皮膚針刺試驗的內(nèi)容。