馬銀玲，趙 鋒，龐國勛，邱志宏，董占軍#（.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 05005；.河北醫(yī)科大學藥學院，石家莊 05007）

呼吸系統(tǒng)疾病吸入粉霧劑的特性研究進展Δ

馬銀玲1，2＊，趙 鋒2，龐國勛1，邱志宏1，董占軍1#（1.河北省人民醫(yī)院藥學部，石家莊 050051；2.河北醫(yī)科大學藥學院，石家莊 050017）

目的：總結(jié)呼吸系統(tǒng)疾病用吸入粉霧劑（DPI）中藥物選擇、新型輔料、裝置研究、吸入技巧等因素的研究進展，為今后劑型研究提供參考。方法：以“吸入粉霧劑”“吸入裝置”“呼吸疾病”“Dry powder inhaler”“Respiratory disease”“Inhalation device”“Inhalation skill/technique”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1995年1月－2015年7月在中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Sciencedirect、Springer-Link、Wiley Online Library等數(shù)據(jù)庫以及FDA官網(wǎng)中有關(guān)吸入粉霧劑的相關(guān)文獻，對影響制劑療效的因素進行綜述與分析。結(jié)果與結(jié)論：共篩選出相關(guān)文獻62篇，其中有效文獻35篇。設(shè)計DPI時，應將藥物的選擇、輔料的特性、裝置的內(nèi)部構(gòu)造、使用技巧等方面協(xié)同考慮。藥物應選擇作用強、持續(xù)時間長的新型化合物；輔料應注重粒徑、分布、圓整度、表面形態(tài)等方面；裝置應能誘導足夠的湍流通過碰撞將藥物粒子解聚，剪切力與湍流是裝置的核心；患者的吸入技巧教育也非常重要。

吸入粉霧劑；呼吸系統(tǒng)疾病；吸入裝置

吸入粉霧劑（DPI）是將藥物或藥物輔料粉末化后通過特定給藥裝置經(jīng)患者口部主動吸入的制劑，通過患者主動吸入產(chǎn)生氣流將藥物粉末吸入呼吸系統(tǒng)產(chǎn)生療效。該制劑是由粉末制劑與其相對應的給藥裝置共同構(gòu)成，其治療效果受粉末處方、吸入裝置、患者吸入技巧等多種因素影響［1］。

呼吸系統(tǒng)疾病主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，以呼吸受阻、咳嗽、疼痛等為表癥，易受冷空氣、污濁空氣、空氣清新劑等因素影響［2-3］。近年來，隨著大氣污染的加重，呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)病率呈明顯的上升趨勢［4-5］。

DPI因具有局部濃度高利于治療、避免首關(guān)效應、起效快速、患者依從性好、處方簡單、成本低、藥物穩(wěn)定、易精確定量等特點，已成為呼吸系統(tǒng)疾病的研究熱點劑型之一［1，5］。目前，國內(nèi)外已批準上市的DPI近20余種［6-13］，但仍存在對患者吸入力量的依賴、藥物解離低、有效藥物吸入比例低等方面的不足。筆者以“吸入粉霧劑”“吸入裝置”“呼吸疾病”“Dry powder inhaler”“Respiratory disease”“Inhalation device”“Inhalation skill/technique”等為關(guān)鍵詞，組合查詢1995年1月－2015年7月在中國知網(wǎng)、萬方、維普和PubMed、Sciencedirect、Springer-Link、Wiley Online Library等數(shù)據(jù)庫以及FDA官網(wǎng)中有關(guān)吸入粉霧劑的相關(guān)文獻。結(jié)果，共篩選出相關(guān)文獻62篇，其中有效文獻35篇?，F(xiàn)主要圍繞藥物、輔料、裝置、使用技巧方面進行綜述，旨在為DPI的劑型研究提供參考。

1 藥物選擇

目前，已批準上市的DPI制劑主要用于支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、兒童哮喘、肺部感染等疾病的預防與治療，見表1。

表1 近年已批準上市的DPI產(chǎn)品

1.1 用于擴張支氣管的藥物

上市藥物：富馬酸福莫特羅、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅、三氟甲磺酸維蘭特羅、馬來酸茚達特羅、鹽酸克侖特羅、硫酸沙丁胺醇、噻托溴銨、異丙托溴銨等β2受體激動藥和乙酰膽堿拮抗劑類藥物等。

1.2 用于改善呼吸系統(tǒng)癥狀的激素類藥物

上市藥物：布地奈德、環(huán)索奈德、曲安奈德、丙酸倍氯美松、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松等。

1.3 用于治療或預防呼吸系統(tǒng)感染、肺結(jié)核的藥物

上市藥物：環(huán)丙沙星、多黏菌素E、氟康唑、扎那米韋、妥布霉素、拉尼米韋辛酸酯、卷曲霉素［14］、利福平［6］等。

綜上所述，作為呼吸系統(tǒng)疾病的粉霧劑型藥物一般以激素類、β受體激動藥、抗生素以及上述藥物的復方形式，均具有藥理活性高、靶點明確、理化性質(zhì)適合呼吸給藥的特點。結(jié)合給藥頻率考慮，宜選半衰期長、代謝慢的藥物，發(fā)揮長效作用。

2 新型輔料

2.1 輔料特性的研究

DPI處方中，輔料主要用于改善藥物粉末的流動性、吸附性/解吸附性、吸濕性等，其種類包括表面活性劑、分散劑、潤滑劑、抗靜電劑、多孔類載體、膠囊殼材料等。常用輔料有甘露醇、球形乳糖、一水合葡萄糖、麥芽糖、環(huán)糊精、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、磷酸卵磷脂、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺等［15-16］。膠囊殼一般采用羥丙甲纖維素、明膠等材料。

輔料的種類、用量、粒徑、表面形態(tài)等是DPI的影響因素。一般根據(jù)藥物的粒子性質(zhì)選擇合適的輔料及用量。乳糖較為常用，其與藥物常用比例為1∶67.5（m/m）［17］，但福莫特羅粉吸入劑中每吸含福莫特羅12 μg、乳糖25 μg［18］；富馬酸福莫特羅粉吸入劑中每吸含乳糖450 μg、藥物為6或12 μg。Kadota K等［6］對高分支環(huán)糊精與利福平經(jīng)過乙醇水溶液溶解后再經(jīng)噴霧干燥制粒，其排空率、有效吸入比例分別為95.7%、39.5%，且高分支環(huán)糊精表面為皺縮狀態(tài)，可以吸附藥物粉末，表明該輔料可以提高藥物粉末的肺部吸入率。Healy AM等［19］將乳糖顆粒的圓整度、均一性作為DPI處方組成的重要因素。因此，在DPI處方設(shè)計時，應根據(jù)藥物性質(zhì)與輔料特征選擇適宜的制備方法，并考慮輔料粒徑、表面形態(tài)、圓整度、用量等因素。

2.2 輔料作為載體的研究

Martinelli F等［18］對DPI的輔料作用進行研究。將噴霧制得的胰島素粉末（無載體）與福莫特羅粉末（乳糖載體）進行裝置刺孔位置研究，發(fā)現(xiàn)胰島素粉末（無載體）的有效吸入比例與DPI膠囊的刺孔位置無關(guān)，僅與裝置構(gòu)造有關(guān)；而福莫特羅粉末與刺孔位置、裝置內(nèi)部結(jié)構(gòu)有關(guān)。載體對藥物的粉末氣霧化有一定的影響，不同的藥物粉末性質(zhì)（流動性、聚集性、吸濕性、松密度、粒徑等）對藥物的氣霧化有一定的影響，如胰島素經(jīng)噴霧干燥得到的粉末流動性較好、密度小、粒徑較大，可不經(jīng)載體的吸附完成粉末氣霧化過程。

Hassoun M等［20］將Respitose?ML006、Respitose?ML001、Lactohale?LH200、Lactohale?LH300等4種乳糖與沙美特羅昔萘酸酯粉末分別混合后測定有效吸入比例，發(fā)現(xiàn)Respitose?ML006粒徑最小，Dv90為59.7 μm［Dv：球體直徑（the volume diameter），Dv90為粉體粒徑分布中，占總量90%球體的直徑數(shù)值］，其中細顆粒（Dv＜10 μm）占20.9%（m/m）；Lactohale?LH200粒徑最大，Dv90為156.8 μm，其中細顆粒（Dv＜10 μm）占6.7%（m/m）。載體中細微顆粒越多，越有利于載體-藥物聚集體解聚。Respitose?ML001作為載體，其有效吸入比例是Lactohale?LH200的8倍。另外，載體顆粒參與的氣霧化過程中所造成的氣流阻力越大，膠囊剩留量越小。Sim S等［21］對不同類型的乳糖作為載體進行研究，結(jié)果Respitose?ML001 （Dv90：160.02 μm）中細粉多（1.66%，Dv＜5 μm），有利于藥物與載體間的解聚和藥物粉末氣霧化；藥物有效吸入比例與乳糖顆粒的形狀、堆積密度、壓實系數(shù)無明顯相關(guān)性。Cordts E等［22］將2種乳糖Respitose?SV 003（Dv90：93 μm）、Lactohale?LH 300（Dv90：7.46 μm）與布地奈德分別組成兩元、三元處方，調(diào)節(jié)處方中2種乳糖的用量，考察藥物的滲透性及有效粒徑。結(jié)果，在兩元系統(tǒng)中，粒徑較大的Respitose?SV 003組成比例為7.5%時，藥物的有效粒徑比例達15%；在三元系統(tǒng)中，Lactohale?LH 300組成比例為7.5%時，有效粒徑比例達20%。可見，在載體系統(tǒng)中，細顆粒所占比例增大，會提高藥物有效吸入比例。

目前，DPI上市制劑中約有20%～30%的制劑，其粉末顆粒均具有較強黏性與聚集性質(zhì)，平均粒徑約為1～5 μm。粒徑、處方組成、制備工藝均對藥物顆粒分布、遞送劑量等產(chǎn)生影響。藥物粉末需要足夠的黏性與載體形成聚集體，其分散與載體表面的形態(tài)與尺寸有關(guān)［23］。

3 DPI裝置研究

DPI裝置可使膠囊中的藥物-載體聚集體形成粉末氣流化，以及氣流化后與裝置內(nèi)壁碰撞解離成藥物顆粒，供口部吸入治療。常用的吸入裝置有Aerolizer?、Autohaler?、Breezehaler?、Diskus?、Handihaler?、MDI without spacer、Miat-haler?、Novolizer?、Respimat?和Turbohaler?等［6-13］，其作用機制主要為氣流湍流、剪切流與粒子的作用，粒子與裝置間的作用，粒子間的作用三方面。計算流體動力學結(jié)果顯示，裝置內(nèi)部結(jié)構(gòu)的局部改變將導致較大的有效吸入比例差異，增加藥物的孔隙率會減少聚集體顆粒中藥物的解離，從而不利于藥物到達肺部［24］。按裝置作用的過程，DPI裝置可分為粉末氣流化、藥物解吸附（湍流、剪切流）兩個過程遞送藥物粉末［8，24-26］。

3.1 粉末氣流化

粉末氣流化是粉末與氣流、粒子與膠囊的作用，過程包括膠囊刺破和膠囊內(nèi)容物氣流化兩個階段。

膠囊的釋藥孔位置與內(nèi)容物氣流化有關(guān)。膠囊內(nèi)容物氣流化是將刺破膠囊殼的內(nèi)容物在氣流驅(qū)動下從釋藥孔中釋放出來，形成煙霧狀氣流的過程。Martinelli F等［18］對5種膠囊殼刺破方式（膠囊底部刺單孔、膠囊底部與頭部的中心刺單孔、膠囊底部與頭部的側(cè)面刺單孔、膠囊底部側(cè)面刺雙孔、膠囊頭部與底部中心各刺四孔）進行研究，發(fā)現(xiàn)膠囊底部與頭部的側(cè)面刺單孔得到的有效吸入比例（有效吸入的顆粒直徑＜5 μm）較大，占37.29%。一般情況下，裝置的氣流速度為60 L/min。

膠囊的旋轉(zhuǎn)與內(nèi)容物的氣流化有關(guān)。Martinelli F等［18］對Aerolizer、RS01、HandiHaler、Turbospin 4種裝置進行考察，其中Aerolizer裝置將膠囊以垂直于長徑方向旋轉(zhuǎn)，將內(nèi)容物釋出；RS01、HandiHaler、Turbospin以長徑方向為軸旋轉(zhuǎn)，將內(nèi)容物釋出。結(jié)果顯示，內(nèi)容物氣流化程度越高，離心力越強，相應的膠囊旋轉(zhuǎn)速度較大?？梢?，裝置的內(nèi)部構(gòu)造不同可導致膠囊不同類型的旋轉(zhuǎn)，進而產(chǎn)生不同的氣流化效果。

為加強粉末撞擊解離，化解粉末顆粒間的弱作用力引起的聚集現(xiàn)象，Tonnis WF等［27］將給藥裝置進行改進，將Penn-Century insufflator的一步氣化改為兩步氣霧化。研究者將測定粉末置于平臺上，粉末經(jīng)邊緣部進入裝有定向排列擋板的下一平臺，快速進入的聚集粉末撞擊后解離，形成氣溶膠后進入筒體，筒體底部直接與實驗小鼠口部軟管連接。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，裝置的口部形狀不會影響裝置的滯留量，但會影響動物喉部滯留量。

在粒子間相互作用方面，Zellnitz S等［28］用玻璃珠（粒徑400～600 μm）代替DPI粉末，發(fā)現(xiàn)1～5 μm的載體粒子通常具有較大的黏性和較差的流動性；50～200 μm的載體粒子具有粗糙的表面，可影響藥物與載體的相互作用。

因此，粉末氣流化是此類制劑的重要一環(huán)，與膠囊的刺孔位置、孔數(shù)、膠囊在氣流中的運行方式、裝置的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、聚集體的大小、形態(tài)等因素有關(guān)。設(shè)計時應綜合考慮，通過實驗篩選出最適合藥物的因素。

3.2 藥物解吸附

藥物解吸附是氣流化的聚集體在氣流中經(jīng)過裝置的內(nèi)壁及氣道擋板的碰撞，將載體上吸附的藥物顆粒解吸附形成藥物氣溶膠，隨氣流吸入患者的氣管、肺部。其受裝置的內(nèi)部構(gòu)造影響。而氣流的變化增加了粉末撞擊內(nèi)壁、擋板的幾率，提高了載體顆粒上吸附藥物的解離效果。Selvam P等［29］通過改變吸入裝置的口部形狀、吸入氣流速率等因素，考察藥物解吸附對藥物有效吸入比例的影響。結(jié)果表明，裝置的內(nèi)部結(jié)構(gòu)、尺寸大小均影響藥物的有效吸入比例，錐形（長度5 cm，底部直徑為1.2 cm，頂部1 mm）外觀的裝置會產(chǎn)生更高的振動，使有效吸入比例高達57.5%。

Sim S等［21］對硫酸沙丁胺醇氣霧劑的裝置進行改進，將整體裝置尺寸、底部進氣口的尺寸、形狀均進行修改，具體將進氣口兩側(cè)條狀開口減小至一半。在主室內(nèi)增加一片氣流擾動板，在主室與接近口部室間增加一個網(wǎng)狀篩板，將裝置制備為透明的管體便于觀察。結(jié)果表明，藥物的有效吸入比例跟聚集體粉末與膠囊的吸附力、膠囊在氣流中的旋轉(zhuǎn)速度、靜止時膠囊的位置等因素密切相關(guān)。小口徑的進氣口有利于提高膠囊的旋轉(zhuǎn)速度，提升膠囊的排空率；擾動板及網(wǎng)狀篩板均會提升與氣流化的聚集體粉末的碰撞幾率，有利于藥物與載體的分離。另外，粉末的滲透性、可壓縮性可用來預測藥物-載體粉末的流動性及氣流化能力?？蓧嚎s性、滲透性強，預示藥物-載體聚集體的流動性好，表面光滑，其氣流化能力強。Sim S等［21］采用FT4粉末流量計測定粉末的滲透性與可壓縮性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，粉末的細顆粒數(shù)量與可壓性、滲透性呈正相關(guān)。如選用Rotahaler裝置，對不同類型的乳糖研究發(fā)現(xiàn)，與LH100乳糖（35.9%，＜60 μm）相比，ML001乳糖的細顆粒比例較多（52%，＜60 μm），其壓縮性、滲透性均占明顯優(yōu)勢?？蓧盒?、滲透性與有效吸入比例成正比（在壓差為15 kPa時，相關(guān)系數(shù)為0.98），因此，通過對粉末滲透率的測定，可預測輔料與藥物聚集體的有效吸入比例。

藥物-載體聚集體粉末粒徑在粉末氣流中的解聚情況與裝置、氣流種類有關(guān)。氣流湍流的強度與藥物解吸附比例的增加呈正相關(guān)［26］。Ning Z等［30］模擬粒子與裝置內(nèi)壁碰撞誘導乳糖聚集體的破裂，形成粒子粒徑為9～11 μm，研究發(fā)現(xiàn)松弛的顆粒聚集體動力學特征、負載特性與固體或緊密聚集體不同。Tong ZB等［31］采用分立元件法建立甘露醇顆粒聚集體與裝置內(nèi)壁的碰撞模型，同時優(yōu)化碰撞角度（45°）以提升氣流速度、促進碰撞破裂。研究發(fā)現(xiàn)，受氣流阻力的影響，粒子聚集體在氣流通道前、中段快速崩碎，在末端崩碎速度減緩；藥物-輔料聚集體在接近裝置內(nèi)壁時易被分散；碰撞速度和碰撞角度與分散呈正相關(guān)，黏附性與分散呈負相關(guān)；碰撞速度在分散中起重要作用，顆粒與內(nèi)壁的碰撞誘導分散跟韋布爾分布接近，由碰撞能量與黏附力比值決定。

藥物解吸附是在藥物-載體聚集體中藥物顆粒與載體相互分離的過程，與裝置內(nèi)部的結(jié)構(gòu)、聚集體的大小、載體形態(tài)、氣流形式及速度密切相關(guān)，設(shè)計DPI時應充分考察上述因素的影響。

4 吸入技巧

各個系列干粉吸入裝置的最佳吸入方法都應靈敏而迅速。但特殊人群如兒童、老年人和氣道嚴重阻塞患者不能通過產(chǎn)生足夠快的吸入速率來實現(xiàn)最佳藥物傳輸［32］。吸入技巧是DPI產(chǎn)生高效作用的重要因素［24］。目前，國外DPI用于支氣管哮喘使用率為43.3%，使用錯誤率達82.3%。吸入裝置的錯誤使用已成為DPI用于呼吸系統(tǒng)疾病治療一大障礙［32-33］。Chor?o P等［34］對DPI裝置的使用情況進行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)被認為最易使用的Turbohaler?、Diskus?、Novolizer?，錯誤使用率卻高達21%、19%、18%。另外，不同人群對培訓的效果不同，不同住院頻度、疾病、學歷的群體，培訓前后會有較大的差別，但培訓后出錯率均較低。但老年人在培訓后仍有較高的使用錯誤率，值得相關(guān)人員注意［33］。

裝置的選擇依賴于患者的需求、喜好、疾病等特點。無論選擇何種吸入裝置，醫(yī)護人員對患者的培訓在改善吸入技術(shù)和患者依從性方面都有重要作用。適宜的裝置操作訓練，不僅能有效控制癥狀，而且能降低用藥劑量，從長遠角度看，可全面降低治療費用［35］。因此，患者培訓對吸入裝置的正確使用有重要影響。

5 其他研究

5.1 裝置微結(jié)構(gòu)及氣流研究

DPI將處方內(nèi)容物填裝于膠囊內(nèi)，以單個膠囊或多個膠囊填裝于裝置中。一般膠囊依賴氣流的流速帶動旋轉(zhuǎn)，從而將內(nèi)容物氣流化。Selvam P等［29］考察了不同裝置的幾何形狀、尺寸、涂膜類型、氣流抵抗等因素，將膠囊改為膜劑，將藥物粉末黏附于薄膜上，并將薄膜置于裝置中。結(jié)果表明：（1）裝置吸入部分的形狀會影響膠囊的振動強度，影響有效吸入率。逐漸變細的圓柱體有較高的有效吸入率值（57.5%），圓錐體次之（50%），而上市裝置Inhalator、Rotahaler其值分別為15%～ 20%、25%。（2）氣流出口的內(nèi)徑較小，有利于湍流的產(chǎn)生，有利于氣流對薄膜振動強度的增加，有利于藥物解聚成可吸入的有效部分。（3）雷諾系數(shù)越大，越有利于氣流阻力的形成，有利于藥物粉末間的解聚和提高有效吸入比例。膜厚度增加亦能增加雷諾系數(shù)。（4）氣流抵抗越大，越有利于裝置內(nèi)粉末氣流的撞擊，有利于粉末的解聚、離心發(fā)散。

5.2 動物體內(nèi)評價

在DPI的動物實驗中，一般采用被動方式，將動物置于氣溶膠空氣中，通過鼻腔途徑吸入，其吸入量一般占總體積的0.02%～0.2%。該方法需要較大劑量的氣溶膠，用于自由活動動物的給藥。

對動物固定后給藥，一般使用氣體量，如小鼠為200 μl，豚鼠為5 ml。給藥前必須將藥物粉碎、氣化后定量給藥。Penn-Century insufflator裝置用于小鼠，肺部沉積率為19%，而Aerosol generator裝置可達49%。新裝置Aerosol generator與Penn-Century insufflator裝置比較，吸入量的偏離常數(shù)較小，藥物進入肺部的量更多，并可進入全肺組織［27］。

6 結(jié)語

綜上，設(shè)計DPI時，藥物的選擇、輔料的特性、裝置的內(nèi)部構(gòu)造、使用技巧方面應協(xié)同考慮。藥物應選擇作用強、持續(xù)時間長的新型化合物；輔料應注重粒徑、分布、圓整度、表面形態(tài)等方面；裝置應能誘導足夠的湍流通過碰撞將藥物粒子解聚，剪切力與湍流是裝置的核心；患者的吸入技巧教育也非常重要。在計算流體動力學和粒子工程等新技術(shù)的輔助支持和吸入藥物治療學的推動下，研發(fā)不依賴患者的呼吸、高效率遞送、重復性好、使用簡單的DPI是今后該領(lǐng)域的熱點。

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A

1001-0408（2016）25-3574-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.25.36

2015-11-30

2016-01-20）

（編輯：余慶華）

2012年河北省醫(yī)學科學研究重點課題計劃項目（No.20120217）

＊碩士研究生。研究方向：臨床藥學、循證藥學。E-mail：malingshz@163.com

主任藥師，碩士生導師。研究方向：醫(yī)院藥學、藥事管理。電話：0311-86988604。E-mail：13313213656@126.com