秋水

2016年7月18日，中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準了英國制藥公司葛蘭素史克的預防宮頸癌的疫苗希瑞適（Cervarix，人乳頭瘤病毒疫苗16型和18型，此前譯為卉妍康）進入中國市場，希瑞適成為中國國內(nèi)首個獲批用于預防宮頸癌的人乳頭瘤病毒（HPV）疫苗。但是，該疫苗要在2017年年初才能投入使用。

姍姍來遲的疫苗

希瑞適在中國適用于9～25歲女性接種，采用3劑免疫接種程序。宮頸癌是中國15～44歲女性中的第二大高發(fā)癌癥，每年約有新發(fā)病例13萬，占世界宮頸癌新發(fā)病例總數(shù)的28%。希瑞適如果能為中國女性使用，則不僅可以造福于女性，而且對于男性也非常有益。

在人們的記憶中，多年前中國內(nèi)地女性需要到香港地區(qū)或其他國家才能接種宮頸癌疫苗，HPV疫苗遲至今日獲批對中國來說也是姍姍來遲，為什么？最大的原因是，由于安全性，宮頸癌疫苗并未被中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準，因此才會有10多年的遲滯時間，即2006年全球首支HPV疫苗上市后，到2017年中國內(nèi)地女性才有機會在本土使用這個疫苗。

生活中人們會面臨各種癌癥的侵襲，每年癌癥導致全球800多萬人死亡，中國占四分之一，戰(zhàn)勝癌癥成為人類的宏偉理想之一。迄今，人們對于癌癥的原因了解得并不透徹，但對宮頸癌的了解比較深入一些。早在1999年《病理學雜志》上發(fā)表的一項研究表明，在99.7%的宮頸癌患者體內(nèi)都能發(fā)現(xiàn)高危型人乳頭瘤病毒感染。

此后，世界衛(wèi)生組織（WHO）及國際癌癥研究中心確認，高危型HPV病毒持續(xù)感染是宮頸癌發(fā)生的主要病因，于是針對人乳頭瘤病毒的HPV疫苗應運而生。HPV疫苗于2006年6月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市，成為世界上第一個癌癥疫苗，HPV疫苗的問世也被評為該年度10大醫(yī)學新聞之一。

盡管目前HPV疫苗已在全球160多個國家批準使用，但是，也屢遭種種非議并面臨各種問題，其中一個問題便是安全性，由此阻止了該疫苗在世界各國的廣泛使用。一個標志性事件是，在2013年上半年有30多名日本女性接種HPV疫苗后出現(xiàn)渾身疼痛，而且經(jīng)過治療后病情不見好轉。

日本女性接種的HPV疫苗也是葛蘭素史克公司生產(chǎn)的2價疫苗希瑞適。對于這一藥物不良事件，日本厚生勞動省（MHLW）采取了緊急應對措施，會同葛蘭素史克公司進行安全評估。在2013年5月的第一次會議上，厚生勞動省認為沒有理由擔心HPV疫苗的整體安全性，但是6月14日厚生勞動省的第二次會議決定，暫時中止“主動推薦”現(xiàn)有的兩種HPV疫苗（希瑞適和加德西，Gardasil），并要求葛蘭素史克公司提供增補數(shù)據(jù)。不過，HPV疫苗的接種仍然包含在日本政府提供的女性免疫接種項目中，女性可在被告知詳細的疫苗接種的獲益與風險后，自由選擇接種。

基于調(diào)查后的評估，日本厚生勞動省把接種疫苗的決定權下放給了公眾，但是，衛(wèi)生部門應當向女性詳細說明獲益與風險。隨后，世界衛(wèi)生組織的調(diào)查也支持HPV疫苗。2013年6月13日，世界衛(wèi)生組織的疫苗安全性全球顧問委員會（GACVS）針對HPV疫苗做了常規(guī)的安全性評估，認為HPV疫苗有可靠的安全性，也肯定了制造商迄今為止針對潛在風險進行的檢查工作。

雖然葛蘭素史克公司生產(chǎn)的希瑞適和另一種4價疫苗加德西仍然在世界許多國家正常使用，但是，也被各國疾控中心進行了更為嚴格的監(jiān)控，并要求及時報告這兩種疫苗的各種不良反應，哪怕是最細微的不良反應。

鑒于中國與日本在人種、生活習慣、氣候和地理等方面有比較大的相似性，HPV疫苗引發(fā)了中國的格外關注，國家食品藥品監(jiān)督管理總局希望葛蘭素史克公司能夠針對中國公眾提供更多的安全性證據(jù)。葛蘭素史克公司也接受了這一要求，再次對疫苗的安全性展開了專門針對中國女性的研究。

該公司在中國展開了一個長達6年的大型研究，參與者有6000多人，分成接種組和對照組進行對比。結果顯示，希瑞適預防宮頸癌和與HPV相關的宮頸疾病方面具有較高的保護效力，與全球臨床研究的數(shù)據(jù)是一致的，即對70%的宮頸癌有預防效果。

此外，此次希瑞適的獲批也在于國家食品藥品監(jiān)督管理總局接受了世界衛(wèi)生組織和專家的意見，改變了評判宮頸癌的標準。2014年4月，世界衛(wèi)生組織發(fā)布《預防HPV疫苗試驗的主要終點專家小組報告》，“建議將宮頸或肛門內(nèi)6個月或更長時間的HPV持續(xù)感染，作為臨床試驗的替代終點指標來評估疫苗有效性”。

如果采納這一意見，則可使臨床試驗的觀察周期縮短2～3年。中國、印度和日本都堅持本土臨床試驗。但在HPV疫苗臨床試驗上，印度和日本均采用了世界衛(wèi)生組織推薦的“持續(xù)感染”作為終點標準，縮短了臨床試驗時間，所以疫苗很快上市。

疫苗是否管用？

現(xiàn)在上市的預防宮頸癌的疫苗有3種，一是2價疫苗希瑞適（能預防16、18型HPV誘發(fā)的宮頸癌），二是加德西4（能預防6、11、16、18型HPV誘發(fā)的宮頸癌），三是加德西9（可預防6、11、16、18、31、33、45、52和58型HPV誘發(fā)的宮頸癌）。

對于希瑞適進入中國市場，也有人認為，這是一個過時的、將被淘汰的疫苗，并不能有效保護中國女性。

那么，希瑞適是否能像保護70%的歐美和韓日女性一樣也讓70%的中國女性不患宮頸癌呢？這需要知道中國女性的宮頸癌主要是由哪些人乳頭瘤病毒引起的。根據(jù)HPV與癌癥發(fā)生的危險性高低，HPV被劃分為高危型和低危型兩類。一般情況下，只有持續(xù)性高危型HPV感染才會導致宮頸癌，而且分不同的宮頸癌。

高危型HPV主要有HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59和68型等。對歐美國家的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，70%的宮頸癌與HPV16和HPV18相關，所以希瑞適可以保護70%的女性免受宮頸癌的侵襲。

但是，由于環(huán)境和人種的不同，能導致大部分歐美女性患宮頸癌的HPV未必就能讓中國女性患宮頸癌，因而需要用中國人的數(shù)據(jù)來說話。這也正是中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局堅持要求宮頸癌疫苗進入中國市場必須要有中國人的試驗數(shù)據(jù)的正當和強有力的理由。這個管理條款早就寫進了《藥品注冊管理辦法》，進口疫苗必須在國內(nèi)用中國人進行臨床試驗才可以上市。

希瑞適獲得批準，當然是通過了中國人的試驗，但是，也有消息稱，希瑞適預防HPV16和HPV18引起的宮頸癌與中國女性相關性不大。因為，從2010到2013年，有研究調(diào)查了從哈爾濱到廣州的10個城市55000多人的HPV感染現(xiàn)狀，發(fā)現(xiàn)在中國人群中，感染率最高的HPV是16、52和58型。所以，即便接種希瑞適，也不能預防大部分中國女性患宮頸癌。

但是，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院領導的一項全國多中心研究（在全國7個大區(qū)19家醫(yī)院進行），調(diào)查了1200多例宮頸癌與癌前病變患者中不同基因型引起宮頸癌的關系，定量估計引起中國女性宮頸癌的主要HPV基因型，發(fā)現(xiàn)HPV16、18型占中國女性宮頸鱗癌的85%左右。

中國抗癌協(xié)會腫瘤流行病專業(yè)委員會主任委員、衛(wèi)生部疾病預防控制局子宮頸癌專家組組長喬友林等人發(fā)表于2007《中華流行病學雜志》的題為“中國婦女子宮頸人乳頭瘤病毒型別分布的Meta分析”指出，對1335例浸潤性子宮頸癌（ICC）、394例子宮頸鱗狀上皮內(nèi)高度病變（HSIL）、381例子宮頸鱗狀上皮內(nèi)低度病變（LSIL）和2584名正常女性對照組進行研究，發(fā)現(xiàn)HPV16、18型在浸潤性子宮頸癌、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)高度病變、子宮頸鱗狀上皮內(nèi)低度病變和正常子宮頸中的感染率依次為69.6%、59.1%、32.3%和4.4%。

由此得出的結論是，HPV16、18型疫苗對中國女性的子宮頸癌有高達69.6%的預防作用，除HPV16/18型外，HPV58型是中國女性中的優(yōu)勢HPV型別，在新一代HPV疫苗開發(fā)中應該予以足夠重視。另外一項對中國和亞洲女性HPV導致宮頸癌的研究共分析了10427個患癌樣本和18008個正常樣本，認為HPV16、18疫苗對中國和亞洲女性分別有高達69.7%和67%的預防作用。

按照這些研究，希瑞適預防中國女性的宮頸癌是與歐美女性相似的，因此，希瑞適獲批進入中國對于中國女性無疑是雪中送炭，而非可有可無或者是將被淘汰的產(chǎn)品。盡管如此，既然有媒體稱對55000多人的HPV感染現(xiàn)狀進行研究發(fā)現(xiàn)在中國人群中感染率最高的HPV是16、52和58型，就需要中國衛(wèi)生計生委和國家食品藥品監(jiān)督管理總局提供權威的解讀和說法，目前在中國到底是HPV16、18型為女性宮頸癌的主要感染源，還是16、52和58型是女性宮頸癌的主要感染源，以讓國人放心和安心使用希瑞適。

即便在權威聲音還未出現(xiàn)時，從醫(yī)學文獻檢索和媒體報道也發(fā)現(xiàn)，HPV16型是共同認可的導致中國女性宮頸癌的頭號元兇，因此希瑞適進入中國當然是利大于弊。當然，2014年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的默沙東制造的加德西9價宮頸癌疫苗對中國的適用性更強，但是，除了需要有中國人的試驗樣本外，中國批準進口藥物的速度也需要加快。

目前中國平均審批一個新藥的時間為42個月，同樣類型的新藥，美國的平均審批時間是10個月，日本是15個月，歐盟是16個月。造成這種差異的重要原因之一是，中國的人手不足。國家食品藥品監(jiān)督管理總局的“藥品審評中心”編制人數(shù)是120人，真正能審批藥品的只有70人。這70人面對的是每年9000多份的注冊申請，至今還積壓著21000件待審藥品申請。

既要有效還要讓人用得起

宮頸癌疫苗的費用過高也是人們難以廣泛使用的一個重要原因。最近，發(fā)表在《美國醫(yī)學會雜志》上的一則研究結果提供了改進HPV疫苗并讓人們易于接受的思路。研究人員發(fā)現(xiàn)，那些接種二次HPV疫苗的女孩對HPV16和HPV18的免疫反應并不差于那些接種三次疫苗的年輕女性的免疫反應。

因此，文章的作者多布森等人指出，可以把目前接種三次HPV疫苗的做法減少為二次，因為HPV疫苗的接種次數(shù)較多和成本較高使其在全球范圍內(nèi)接種遇到了障礙。不過，在建議減少接種次數(shù)的做法之前，還需要有更多的有關免疫期長短的數(shù)據(jù)。

多布森等人的研究主要是針對4價和2價HPV疫苗，共有830名加拿大女性參與，但只有81%的人提供了用于跟蹤研究的血液樣本。參與4價疫苗試驗的是9～13歲女孩，參與2價疫苗試驗的是16～26歲女性，她們都分別分組進行了二次接種和三次接種的試驗，并對她們血液中的抗體進行檢測對比。結果顯示，對于所有4種HPV基因型（6、11、16、18），接受二次疫苗接種的女孩體內(nèi)的抗體水平的幾何平均滴度（GMT）不低于接受三次疫苗接種女性的相對應的幾何平均滴度。

不過，HPV疫苗的接種能否廣為人們接受并非只是次數(shù)多和費用高的問題，實際上，無論什么疫苗和藥物，都有幾個決定它們是否贏得市場和發(fā)揮作用的因素。一是疫苗的效果有多大，二是疫苗的價格是否合理，三是疫苗的使用是否方便，四是疫苗的安全性。所以，研發(fā)藥物和疫苗的研究人員和生產(chǎn)廠家除了需要考慮利潤和自身利益外，還需要考慮社會責任。

現(xiàn)在，人們對于HPV疫苗的評估還有一種總體上的性價比考慮。盡管在女性一生中，感染HPV的概率高達40%～85%，但大部分人在9～15個月里，病毒就會消失，只有不到1%的人會發(fā)展為宮頸癌。所以，是否只用HPV疫苗來預防宮頸癌值得考慮，否則，就有可能成為過度醫(yī)療，反而達不到應有的效果。因此，也有不少專業(yè)人員認為，使用安全套的性價比要比注射HPV疫苗高得多。

同時，預防宮頸癌的疫苗針對性并非很強，因為咽喉癌，直腸癌、肛門癌的發(fā)生也可能與HPV有關。正因為這些原因，盡管歐洲疾病預防控制中心（ECDC）稱，所有女性都應該接種HPV疫苗，但在歐盟29個成員國中，只有19個國家進行了HPV疫苗接種，而且實際接種率只有17%。但英國和葡萄牙10～14歲女孩的疫苗接種覆蓋率達到了80%。

因此，宮頸癌疫苗在未來需要改進的不僅是價格、安全性和效果，還應當充分研究HPV與宮頸癌之間的關聯(lián)性。這也對其他疫苗的研發(fā)提供了經(jīng)驗和參考。希瑞適獲批進入中國也只是第一步，未來還要通過實踐檢驗宮頸癌疫苗是否既有效又安全。

【責任編輯】張?zhí)锟?