陳小貞　王曉明　于運(yùn)?！￠Z　瑞　楊鵬偉　閆繼鋒

(河南省胸科醫(yī)院心六科，河南　鄭州　450008)

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·心、腦血管及代謝性疾病·

不同劑量氯吡格雷對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清sCD40L和hs-CRP水平的影響

陳小貞王曉明于運(yùn)福閆瑞楊鵬偉閆繼鋒

(河南省胸科醫(yī)院心六科，河南鄭州450008)

目的探討不同劑量氯吡格雷對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)患者血清可溶性CD40配體(sCD40L)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。方法78例NSTE-ACS患者作為觀察組，根據(jù)氯吡格雷治療劑量的不同將觀察組患者分成低劑量組及高劑量組各39例，另選在我院進(jìn)行健康體檢的志愿者75例作為對(duì)照組。觀察組患者均在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予所有患者300 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷，而后低劑量組給予75 mg/d的氯吡格雷，高劑量組給予150 mg/d的氯吡格雷，均治療14 d。比較各組患者的臨床資料，以及觀察組內(nèi)不同劑量亞組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平。結(jié)果觀察組的吸煙者比例、空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)及低密度脂蛋白(LDL-C)水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。低劑量、高劑量?jī)山M負(fù)荷量24 h與治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著低于各組治療前的水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。低、高劑量組治療前、負(fù)荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。結(jié)論不同劑量氯吡格雷均可降低NSTE-ACS患者的血清sCD40L和hs-CRP水平，但降低幅度與劑量差異無(wú)明顯聯(lián)系。

氯吡格雷；非ST段抬高型急性冠脈綜合征；血清可溶性CD40；超敏C反應(yīng)蛋白

按照患者發(fā)病時(shí)所檢測(cè)的心電圖是否表現(xiàn)為ST段抬高，可將急性冠脈綜合征(ACS)患者分成急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)及非ST段抬高型ACS(NSTE-ACS)兩種類型〔1，2〕。ACS類型直接決定其治療方案，通常情況下對(duì)STEMI患者及時(shí)給予手術(shù)或者介入治療，可獲得滿意療效；而NSTE-ACS則通常選擇保守性藥物治療。NSTE-ACS藥物治療以抗栓治療為主要原則，包括抗血小板和抗凝兩方面，臨床常用藥物為氯吡格雷，但其使用劑量及療效關(guān)聯(lián)仍需進(jìn)一步研究〔3〕。本文擬對(duì)比不同劑量氯吡格雷對(duì)NSTE-ACS患者血清可溶性CD40(sCD40L)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平的影響。

1　資料和方法

1.1臨床資料隨機(jī)選擇自2014年9月至2015年9月在我院治療的78例NSTE-ACS患者作為觀察組，男46例，女32例；年齡52～69〔平均(60.95±1.47)〕歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合世界衛(wèi)生組織及中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)關(guān)于NSTE-ACS的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕；(2)所有患者均由冠脈造影或者64排螺旋CT確診；(3)年齡>50歲；(4)既往未服用氯吡格雷。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)氯吡格雷嚴(yán)重過(guò)敏者；(2)近6個(gè)月內(nèi)存在消化道出血或外科手術(shù)，以及腦出血疾病史者；(3)有凝血障礙者；(4)嚴(yán)重的肝腎功能損傷者；(5)妊娠或有血液類疾病者；(6)惡性腫瘤或其他嚴(yán)重的原發(fā)性疾病者。根據(jù)氯吡格雷治療劑量的不同將觀察組患者分成低劑量組及高劑量組各39例，其中低劑量組男22例，女17例；年齡52～65〔平均(60.83±1.24)〕歲；平均體重指數(shù)(BMI)(25.27±2.81)kg/m2。高劑量組男24例，女15例；年齡53～69〔平均(60.89±1.22)〕歲；平均BMI(25.31±3.20)kg/m2。另選在我院進(jìn)行健康體檢的志愿者75例作為對(duì)照組，男45例，女30例；年齡52～70〔平均(59.26±1.15)〕歲；平均BMI(25.53±4.41)kg/m2。各組性別、年齡及平均BMI等一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批并經(jīng)患者或家屬簽字同意。

1.2研究方法觀察組所有患者均給予他汀類藥物和β受體阻滯劑，以及硝酸酯類藥物等常規(guī)治療。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予所有患者300 mg負(fù)荷劑量的氯吡格雷(杭州賽諾菲藥業(yè)公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：J20130083)。而后對(duì)低劑量組給予75 mg/d的氯吡格雷，高劑量組給予150 mg/d的氯吡格雷。均治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)檢測(cè)各組BMI和收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)，在正常對(duì)照組體檢時(shí)及觀察組服藥治療前抽取靜脈血6 ml用于檢測(cè)空腹血糖(FBG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、血肌酐(Cr)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高/低密度脂蛋白膽固醇(HDL-C/LDL-C)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)；另對(duì)低劑量、高劑量?jī)山M患者在治療前、負(fù)荷量24 h以及治療14 d后常規(guī)抽取靜脈血5 ml，分離血清并存于-80℃的冰箱內(nèi)待檢。利用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)血清sCD40L水平，相關(guān)試劑盒產(chǎn)自Cusabio公司(CSB-E04716 h)。利用免疫比濁法檢測(cè)hs-CRP水平，試劑盒產(chǎn)自深圳的晶美公司，嚴(yán)格依照說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS17.0軟件，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)比較采用t檢驗(yàn)。

2　結(jié)　果

2.1兩組患者臨床資料的比較觀察組的吸煙者比例、FBG、HbA1c及LDL-C水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表1。

2.2觀察組內(nèi)不同劑量亞組臨床資料的比較觀察組內(nèi)不同劑量的低劑量、高劑量?jī)蓚€(gè)亞組臨床資料的比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見表2。

2.3不同組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平的比較低劑量、高劑量?jī)山M在治療前、負(fù)荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。低劑量、高劑量?jī)山M負(fù)荷量24 h與治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著低于各組治療前(P<0.05)。低劑量、高劑量?jī)山M治療前、負(fù)荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

表1　兩組患者臨床資料的比較±s)

表2　觀察組內(nèi)不同劑量亞組臨床資料比較±s,n=39)

表3　不同組治療前后血清sCD40L和hs-CRP水平的比較

與治療前比較:1)P<0.05；與對(duì)照組比較:2)P<0.05

3　討　論

NSTE-ACS重要致病因素在于斑塊破裂，激活血小板，并促使其開啟凝血系統(tǒng)造成大量血小板聚集而產(chǎn)生血栓。因此，血小板活化作用直接引導(dǎo)整個(gè)疾病進(jìn)程，對(duì)于NSTE-ACS的治療應(yīng)以抗血小板抗血栓作為重點(diǎn)〔5〕。氯吡格雷抗血小板類藥物對(duì)預(yù)防血栓產(chǎn)生具有較高療效，同時(shí)其還對(duì)已發(fā)生的動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)展產(chǎn)生抑制作用，適于臨床治療NSTE-ACS。當(dāng)前有部分學(xué)者提出，可考慮加大用藥劑量來(lái)提高臨床療效，但相關(guān)報(bào)道較少〔6〕。

本研究結(jié)果顯示，NSTE-ACS患者具有更高的吸煙比例，且血糖、血脂均存在一定程度的異常癥狀與Vaduganathan等〔7〕的報(bào)道結(jié)果一致，原因可能與NSTE-ACS患者冠脈病變的粥樣硬化性機(jī)制有關(guān)。冠脈內(nèi)的粥樣硬化斑塊發(fā)生破裂或者侵襲并繼發(fā)血栓是發(fā)生ACS的主要原因，而發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的原因不單純是脂質(zhì)沉積，最關(guān)鍵的是炎癥反應(yīng)。hs-CRP為由肝臟合成的存在于血漿中的一種C反應(yīng)蛋白，是一種能夠?qū)C(jī)體低水平炎癥進(jìn)行準(zhǔn)確區(qū)分的高靈敏度指標(biāo)，臨床通常將其作為心血管不良事件的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)認(rèn)為其水平可直接體現(xiàn)動(dòng)脈硬化程度以及ACS治療效果等〔8〕。CRP作為全身炎性反應(yīng)在急性期內(nèi)的非特異性質(zhì)標(biāo)志物，在血栓形成以及動(dòng)脈硬化產(chǎn)生期間均有參與，因此可認(rèn)為CRP是動(dòng)脈粥樣硬化產(chǎn)生及發(fā)展的促炎性因子，通過(guò)檢測(cè)其水平來(lái)輔助判斷ACS病情嚴(yán)重程度以及治療療效。

sCD40L同樣作為免疫以及炎性反應(yīng)關(guān)鍵樞紐，在ACS患者血液內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài)。其是由CD40L通過(guò)水解而得，可參與血栓以及炎癥發(fā)生前階段。通常在機(jī)體發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化所涉及的各類細(xì)胞中呈高表達(dá)狀態(tài)，包括血小板、免疫類細(xì)胞以及血管壁等，且檢測(cè)發(fā)現(xiàn)約95%sCD40L是來(lái)源自血小板。本文研究還顯示，兩種氯吡格雷用藥劑量均可有效降低NSTE-ACS患者的血清sCD40L和hs-CRP水平，與Morino等〔9〕的報(bào)道結(jié)果一致。原因可能在于氯吡格雷屬于血小板聚集類抑制劑，能夠?qū)Χ姿嵯佘?ADP)和血小板受體間的結(jié)合進(jìn)行選擇性抑制，并且能夠?qū)DP所介導(dǎo)的糖蛋白活化產(chǎn)生抑制作用，進(jìn)而達(dá)到抑制血小板發(fā)生聚集的效果。主要藥理機(jī)制在于通過(guò)對(duì)血小板的ADP類型受體進(jìn)行阻斷，而抑制血小板自身聚集和激活作用，從而抑制血小板高表達(dá)以及釋放sCD40L，達(dá)到阻止動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)一步發(fā)生及發(fā)展的效果。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)，阻止sCD40L釋放可抑制動(dòng)脈粥樣硬化，并使斑塊自身生物學(xué)特征發(fā)生變化，進(jìn)而加強(qiáng)斑塊穩(wěn)定性。低劑量、高劑量?jī)山M治療前、負(fù)荷量24 h及治療后的血清sCD40L和hs-CRP水平均顯著高于對(duì)照組，與Wallentin等〔10〕的報(bào)道一致。提示雖然低劑量、高劑量?jī)山M經(jīng)過(guò)治療后的各項(xiàng)機(jī)體指標(biāo)得到了較好的改善，但與健康人體相比，仍具有一定的差距。分析原因可能是NSTE-ACS患者經(jīng)過(guò)不同劑量的氯吡格雷等藥物治療后，癥狀雖有緩解，但無(wú)法短期內(nèi)獲得治愈效果，因此各項(xiàng)體征指標(biāo)無(wú)法完全接近正常健康人體。這也同時(shí)說(shuō)明臨床治療NSTE-ACS可能需要較長(zhǎng)的過(guò)程。

1史周乾.不同劑量氯吡格雷對(duì)非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者sCD40L水平的影響〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2015;42(17):78-80.

2馬巧紅,馬萍,張波濤,等.氯吡格雷對(duì)慢性穩(wěn)定性心絞痛患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.寧夏醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015;37(3):316-8.

3閆麗儒,姜連娣,薛慧峰,等.替羅非班對(duì)老年急性冠脈綜合征患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014;14(3):497-9.

4鄭愛娣,王詠梅,徐靜,等.大劑量與常規(guī)劑量氯吡格雷聯(lián)合替羅非班治療急性心肌梗死的對(duì)比研究〔J〕.臨床藥物治療雜志,2014;12(2):40-2.

5孫定軍,邢波,陳志華,等.氯吡格雷對(duì)急性冠脈綜合征PCI術(shù)后血清炎性因子的影響〔J〕.中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志,2013;23(24):36-40.

6高晗,趙侃,尹雪松,等.瑞舒伐他汀和阿托伐他汀在急性冠脈綜合征中對(duì)氯吡格雷抗血小板活性的對(duì)比研究〔J〕.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2014;14(4):697-9,703.

7Vaduganathan M,Zemer-Wassercug N,Rechavia E,etal.Relation between ticagrelor response and levels of circulating reticulated platelets in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes〔J〕.J Thromb Thrombolysis,2015;40(2):211-7.

8馬萍,馬巧紅,徐清斌,等.氯吡格雷對(duì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征患者血清sCD40L水平的影響〔J〕.寧夏醫(yī)學(xué)雜志,2014;36(8):680-2.

9Morino Y,Ako J,Kobayashi M,etal.Japanese postmarketing surveillance of clopidogrel for patients with non-ST-segment-elevation acute coronary syndrome indicated for percutaneous coronary intervention (J-PLACE NSTE-ACS)〔J〕.Cardiovasc Interv Ther,2014;29(2):123-33.

10Wallentin L,Lindholm D,Siegbahn A,etal.Biomarkers in relation to the effects of ticagrelor in comparison with clopidogrel in non-ST-elevation acute coronary syndrome patients managed with or without in-hospital revascularization:a substudy from the Prospective Randomized Platelet Inhibition and Patient Outcomes (PLATO)trial〔J〕.Circulation,2014;129(3):293-303.

〔2015-12-30修回〕

(編輯袁左鳴)

河南省2010年度醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(No.201002022)

陳小貞(1980-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事心臟電生理、冠心病方面的研究。

R54

A

1005-9202(2016)18-4444-03；doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.18.018