張　金, 劉　佳, 馬養(yǎng)民, 楊秀芳, 程　佩, 范　超, 盧　萍

(1. 陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院, 2. 教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 西安 710021)

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納米TiO2催化一鍋法合成喹唑啉酮并酞嗪酮及3-酰胺基異吲哚酮并喹唑啉酮類化合物

張金1,2, 劉佳1, 馬養(yǎng)民1,2, 楊秀芳1,2, 程佩1, 范超1, 盧萍1

(1. 陜西科技大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院, 2. 教育部輕化工助劑化學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 西安 710021)

以納米TiO2為催化劑, 靛紅酸酐、 2-甲酰基苯甲酸、 不同芳香肼或酰肼類化合物為原料, 在乙醇/水溶液為溶劑的條件下一鍋法合成, 高產(chǎn)率得到6個(gè)喹唑啉酮并酞嗪酮類化合物及10個(gè)3-酰胺基取代的異吲哚酮并喹唑啉酮類化合物. 該方法簡潔高效, 反應(yīng)條件溫和, 為喹唑啉酮并雜環(huán)類化合物的合成提供了一條新途徑.

納米TiO2; 一鍋法; 喹唑啉酮并酞嗪酮; 3-酰胺基異吲哚酮并喹唑啉酮

喹唑啉酮及其衍生物是一類重要的含氮稠雜環(huán)化合物[1,2], 在天然產(chǎn)物和藥物分子中廣泛存在, 例如駱駝寧堿A[3]、 吳茱萸次堿[4]和色胺酮[5]等. 此類化合物具有廣譜的生物及藥理活性, 例如抗菌[6]、 抗炎[7]、 抗腫瘤[8]、 抗驚厥[9]及預(yù)防高血壓[10]等. 喹唑啉酮骨架并多環(huán)化合物具有重要應(yīng)用價(jià)值, 例如, 異吲哚酮并喹唑啉酮類化合物可作為一種潛在的Tumor Necrosis Factor-alpha(TNF-α)抑制劑[11], 用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等炎癥; 喹唑啉酮并吲唑類化合物是潛在的磷酸二酯酶抑制劑[12], 可以用于治療哮喘和慢性肺炎等疾病, 同時(shí)這類化合物還是一種新型的藍(lán)色熒光試劑材料[13]; 帶有二芳基脲結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物具有潛在的抗腫瘤作用[14]; 前文[15]報(bào)道了喹唑啉酮螺吲哚酮類化合物對細(xì)菌有良好的抑制作用.

近年來, 關(guān)于以喹唑啉酮為骨架的稠雜環(huán)化合物的合成取得了一些進(jìn)展[16,17]. Kuma等[12]及Yang等[18]分別以金屬鈀鹽為催化劑利用不同的原料合成喹唑啉酮并吲唑類化合物. Chen等[19]與Yang等[20]采用一價(jià)銅鹽作為催化劑合成了一系列喹唑啉酮并吲唑類化合物. 另外, 酵母菌[21]、 環(huán)糊精[22]及納米金屬氧化物[23]等作為催化劑及微波輔助[24]等催化方法也被應(yīng)用于稠雜環(huán)類喹唑啉酮類化合物的合成, 并取得良好的產(chǎn)率. 但這些方法均存在催化劑價(jià)格昂貴、 溶劑毒性大及產(chǎn)物后處理復(fù)雜等局限性. 為了設(shè)計(jì)更加簡潔的合成路線, 得到更多具有潛在活性的稠雜環(huán)化合物, 本文利用納米TiO2催化三組分一鍋法反應(yīng), 以乙醇/水溶液為溶劑, 更加綠色環(huán)保; 并且使用不同的氮源(肼或酰肼)參與反應(yīng)時(shí), 分別得到喹唑啉酮并酞嗪酮類化合物及3-酰胺基取代的異吲哚酮并喹唑啉酮類化合物.

1　實(shí)驗(yàn)部分

1.1試劑與儀器

靛紅酸酐、 5-氯靛紅酸酐和納米TiO2(粒徑5～15 nm)均購于薩恩化學(xué)技術(shù)上海有限公司; 2-甲酰基苯甲酸、 苯甲酰肼、 對甲基苯甲酰肼、 對甲氧基苯甲酰肼、 3-吡啶甲酰肼、 乙酰肼、 苯肼、 對氯苯肼和對甲氧苯肼均為分析純, 購于北京偶合科技有限公司; 乙醇、 石油醚和乙酸乙酯(均為分析純)均購于天津市河?xùn)|區(qū)紅巖試劑廠; 柱層析Al2O3(200～300目)購于天津科密歐試劑有限公司.

XT5型顯微熔點(diǎn)儀(北京市科儀電光儀器廠); VECTOR-22型傅里葉紅外光譜儀、 AVANCE Ⅲ 400 MHz核磁共振儀(TMS內(nèi)標(biāo))和Impact HD Q-TOF高分辨質(zhì)譜(德國Bruker公司); 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(上海亞榮科技有限公司); DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鄭州長城科工貿(mào)有限公司).

1.2實(shí)驗(yàn)過程

目標(biāo)化合物5a～5f及6a～6j的合成路線如Scheme 1所示.

5a:R1=H, R2=H; 5b:R1=H, R2=OCH3; 5c:R1=H, R2=Cl; 5d:R1=Cl, R2=H; 5e:R1=Cl, R2=OCH3; 5f:R1=Cl, R2=Cl; 6a:R1=H, R3=Ph; 6b:R1=H, R3=4-CH3-Ph; 6c:R1=H, R3=4-OCH3-Ph; 6d:R1=H, R3=3-pyridyl; 6e:R1=H, R3=CH3; 6f:R1=Cl, R3= Ph; 6g:R1=Cl, R3=4-CH3-Ph; 6h:R1=Cl, R3=4-OCH3-Ph; 6i:R1=Cl, R3=3-pyridyl; 6e:R1=Cl, R3=CH3Scheme 1　Synthesis of isoindolo[2,1-a]quinazolinone and quinazolino[2,1-b]phthalazine-5,8-dione derivatives

1.2.1反應(yīng)條件的優(yōu)化以靛紅酸酐(1.0 mmol)、 2-甲酰基苯甲酸(1.1 mmol)和苯肼(1.1 mmol)為反應(yīng)底物, 對合成喹唑啉酮并酞嗪酮類化合物反應(yīng)的催化劑用量和溶劑進(jìn)行探索, 利用薄層色譜層析(TLC)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程, 根據(jù)不同反應(yīng)條件下的產(chǎn)率篩選出最佳反應(yīng)條件.

1.2.2反應(yīng)底物的拓展在優(yōu)化的反應(yīng)條件下, 向反應(yīng)瓶中加入靛紅酸酐、 2-甲酰基苯甲酸、 芳香肼或酰肼類化合物, 以3 mL乙醇水溶液(乙醇與水體積比為1∶1)為溶劑, 攪拌加熱至80 ℃回流反應(yīng)4 h后, 利用柱層析(用石油醚和乙酸乙酯分別以體積比10∶2, 10∶3, 10∶4, 2∶1和1∶1進(jìn)行梯度洗脫)對產(chǎn)物分離純化, 粗產(chǎn)品用二氯甲烷重結(jié)晶, 得到純品化合物. 化合物的結(jié)構(gòu)經(jīng)核磁共振氫譜、 核磁共振碳譜、 紅外光譜及高分辨質(zhì)譜表征. 所得化合物的表征數(shù)據(jù)如表1所示, 核磁共振譜圖、 紅外譜圖及質(zhì)譜圖見圖S1～S64(見本文支持信息).

Table 1　Appearance, yields, melting points and HR-MS data of compounds 5a—5f and 6a—6j

Continued

Compd．Appearancem．p．/℃HRMS(ESI)(calcd．)，m/z[M+H]+IR(KBr)，ν/cm-16hWhitesolid233—2344560723(4560727)173529，165435，150835，102170，669816iWhitesolid199—2014050748(4050754)324055，170944，165475，148351，139686，109893，91388，744856jWhitesolid217—2193420636(3420645)327439，173321，170590，166870，148500，139700，82531，74587

Table 2　1H NMR and 13C NMR data of compounds 5a—5f and 6a—6j

Continued

Compd．1HNMR(400MHz)，δa13CNMR(100MHz)，δb6f868(s，1H)，806(d，J=87Hz，1H)，791(dd，J=80，47Hz，4H)，760(dd，J=89，55Hz，4H)，748(dd，J=165，86Hz，3H)，670(s，1H)16703，16466，16318，13741，13497，13397，13264，13258，13128，13058，13027，13022，12864，12854，12708，12493，12441，12163，11963，71376g874(s，1H)，804(d，J=87Hz，1H)，787(dd，J=51，32Hz，2H)，780(d，J=82Hz，2H)，763—756(m，3H)，748(dd，J=84，36Hz，1H)，722(d，J=80Hz，2H)，665(s，1H)，241(s，3H)16735，16512，16371，14383，13790，13544，13439，13303，13170，13098，13063，12960，12909，12785，12759，12547，12482，12206，12011，7182，21656h857(s，1H)，808(d，J=87Hz，1H)，793(dd，J=140，56Hz，4H)，764(tt，J=74，41Hz，3H)，757—750(m，1H)，695(d，J=88Hz，2H)，672(s，1H)，390(s，3H)16696，16517，16380，16345，13804，13551，13439，13302，13180，13103，13064，12963，12912，12553，12485，12294，12211，12025，11422，7193，55526i1143(s，1H)，917(s，1H)，888(d，J=40Hz，1H)，844—828(m，1H)，814(dd，J=87，29Hz，1H)，803—798(m，2H)，791(dd，J=87，26Hz，1H)，782(t，J=70Hz，1H)，776(t，J=73Hz，1H)，767(d，J=30Hz，1H)，759(d，J=74Hz，1H)，685(s，1H)16514，16478，16224，15325，14863，13834，13568，13558，13426，13375，13119，13089，12962，12806，12578，12431，12399，12241，12046，9950，71466j1060(s，1H)，806(d，J=87Hz，1H)，795(d，J=79Hz，2H)，783(t，J=75Hz，2H)，776(d，J=71Hz，1H)，764(d，J=75Hz，1H)，664(s，1H)，211(s，3H)16993，16486，16214，13825，13548，13407，13363，13104，13083，12959，12793，12593，12418，12234，12050，7118，2034

a. Compounds 5a—5f, 6b, 6d, 6f, 6g, 6h:1H NMR(400 MHz, CDCl3),13C NMR(100 MHz, CDCl3);b. compounds 6a, 6c, 6e, 6i, 6j:1H NMR(400 MHz, DMSO-d6),13C NMR(100 MHz, DMSO-d6).

2　結(jié)果與討論

2.1最佳反應(yīng)條件探索

以靛紅酸酐(1.0 mmol)、 2-甲?；郊姿?1.1 mmol)和苯肼(1.1 mmol)為反應(yīng)底物, 探索納米TiO2催化合成喹唑啉酮并稠雜環(huán)類化合物的最佳反應(yīng)條件(反應(yīng)溶劑, 催化劑用量), 結(jié)果如表3所示. 利用TLC監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程, 比較反應(yīng)所得化合物純品的產(chǎn)率, 篩選出最佳反應(yīng)條件. 由表3可知, 不使用催化劑時(shí), 未得到目標(biāo)化合物(表3, Entry 1); 使用不同量的納米TiO2為催化劑時(shí), 目標(biāo)產(chǎn)物產(chǎn)率從20%提高到89%, 說明納米TiO2在反應(yīng)過程中起到了關(guān)鍵作用. 當(dāng)分別使用純乙醇、 甲醇或水為溶劑時(shí), 產(chǎn)率分別為32%, 20%和40%(表3, Entries 2～4). 使用不同體積比的乙醇/水為溶劑進(jìn)行反應(yīng)4 h后, 發(fā)現(xiàn)產(chǎn)率在乙醇與水體積比為1∶1時(shí)達(dá)到89%(表3, Entries 5～9), 說明水作為溶劑有利于催化反應(yīng)的進(jìn)行, 而乙醇作為溶劑有利于原料在溶劑中分散, 因此選擇乙醇/水(體積比1∶1)為最佳反應(yīng)溶劑. 還考察了催化劑的用量對產(chǎn)率的影響, 當(dāng)催化劑用量(摩爾分?jǐn)?shù))從3%增加到5%時(shí), 產(chǎn)率不斷增加, 當(dāng)催化劑用量大于5%, 產(chǎn)率無明顯增加(表3, Entries 7,10～13), 因此, 選擇最佳催化劑用量為5%.

Table 3　Optimization of the reaction conditionsa

綜上, 篩選出最優(yōu)反應(yīng)條件為使用靛紅酸酐(1.0 mmol)、 2-甲?；郊姿?1.1 mmol)和肼及酰肼類衍生物(1.1 mmol)進(jìn)行一鍋法反應(yīng), 以5%納米TiO2為催化劑, 以乙醇/水(體積比為1∶1)為溶劑, 反應(yīng)4 h后得到產(chǎn)物.

2.2反應(yīng)底物的拓展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下, 對反應(yīng)底物的適用范圍進(jìn)行了考察. 首先選取帶有不同取代基的芳香肼類化合物作為氮源, 與靛紅酸酐及2-甲?；郊姿徇M(jìn)行反應(yīng), 共合成了6種喹唑啉酮并酞嗪酮化合物5a～5f, 其中5b～5f為首次合成. 與苯肼為底物進(jìn)行反應(yīng)的產(chǎn)率(表4, Entry 1)相比, 當(dāng)芳香肼上帶有供電子基團(tuán)甲氧基時(shí), 反應(yīng)產(chǎn)率高達(dá)93%(表4, Entry 2), 說明反應(yīng)物中帶有供電子基團(tuán)利于雜環(huán)的形成. 當(dāng)芳香肼上有鹵素取代時(shí), 產(chǎn)率相對降低(表4, Entries 3和4). 另外, 當(dāng)選用5-氯靛紅酸酐進(jìn)行反應(yīng)時(shí), 產(chǎn)率略有下降(表4, Entries 4～6).

Table 4　One-pot synthesis of isoindolo[2,1-a]quinazolinone and quinazolino[2,1-b]phthalazine-5,8-dione derivatives

* Isolated yield.

在優(yōu)化的反應(yīng)條件下, 當(dāng)選取酰肼衍生物作為氮源進(jìn)行反應(yīng)時(shí), 并未得到喹唑啉酮并酞嗪酮類化合物, 而是以高收率得到了一系列3-酰胺基取代的異吲哚酮并喹唑啉酮類化合物6a～6j, 其中6b～6j為首次報(bào)道(見表4). 由表4可知, 與選用苯甲酰肼進(jìn)行反應(yīng)對比(表4, Entry 7), 當(dāng)選用帶有供電子基團(tuán)的芳香酰肼進(jìn)行反應(yīng)時(shí), 產(chǎn)率明顯提高(表4, Entries 8, 9, 13和14). 當(dāng)選用3-吡啶酰肼進(jìn)行反應(yīng)時(shí), 產(chǎn)物產(chǎn)率略有下降, 這與3-吡啶酰肼有一定的吸電子作用有關(guān)(表4, Entries 10, 15). 當(dāng)選用乙酰肼進(jìn)行反應(yīng)時(shí), 與芳香酰肼參與反應(yīng)時(shí)的產(chǎn)率相比略有減小, 說明芳香酰肼更有利于環(huán)的形成(表4, Entries 11, 16).

2.3反應(yīng)機(jī)理的推測

納米TiO2催化合成喹唑啉酮并酞嗪酮和3-酰胺基異吲哚酮并喹唑啉酮可能的反應(yīng)機(jī)理如Scheme 2所示, 推測合成反應(yīng)可能按照A和B 2種不同的途徑進(jìn)行. 首先, 靛紅酸酐在納米TiO2的作用下, 親核反應(yīng)活性增加, 與芳香肼或酰肼類化合物反應(yīng)脫去1分子CO2, 分別生成中間體ⅠA或ⅠB. 在納米TiO2作用下, 中間體ⅠA或ⅠB與2-甲?；郊姿岬娜驶s合分別生成中間體ⅡA或ⅡB, 中間體ⅡA和ⅡB發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)化反應(yīng), 再經(jīng)過1,5-H質(zhì)子轉(zhuǎn)移形成中間體喹唑啉酮環(huán), 得到中間體ⅢA和ⅢB. 其中, A途徑生成的ⅢA中間體上的羧基與肼上的氨基發(fā)生縮合反應(yīng), 從而生成喹唑啉酮并酞嗪酮類化合物5. 然而, 中間體ⅢB上由于酰肼上的氨基與羰基相連, 導(dǎo)致酰肼氮原子上的電子云密度降低, 減小了其親核進(jìn)攻的活性, 不能生成酞嗪酮環(huán), 羧基與喹唑啉酮環(huán)上的氨基發(fā)生縮合反應(yīng), 脫去1分子水進(jìn)而生成3-酰胺基異吲哚酮并喹唑啉酮類化合物6.

Scheme 2　Proposed formation mechanism of compounds 5 and 6

2.4催化劑的可回收性

通過離心分離對催化劑進(jìn)行回收, 通過對其催化活性進(jìn)行考察發(fā)現(xiàn), 相同的催化條件下催化劑重復(fù)使用4次,產(chǎn)率無明顯降低(見圖1).

Fig.1　Recyclability of the catalyst for the one-pot synthesis of compound 5a under the optimal reaction

綜上所述, 以納米TiO2作為催化劑, 靛紅酸酐、 酰肼或芳香肼類化合物與2-甲?；郊姿嵩谝掖?水(體積比為1∶1)溶劑中回流, 一鍋法合成了喹唑啉酮并酞嗪酮及3-酰胺基異吲哚酮并喹唑啉酮類化合物, 共合成16個(gè)化合物, 其中有14個(gè)化合物為首次報(bào)道. 該合成方法簡潔易行, 反應(yīng)條件溫和, 使用溶劑綠色環(huán)保, 催化劑廉價(jià)且用量少, 為喹唑啉酮并雜環(huán)類化合物的合成提供了新方法.

支持信息見http://www.cjcu.jlu.edu.cn/CN/10.7503/cjcu20160292.

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(Ed.:P, H, D, K)

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TiO2Nanoparticles-catalyzed One-pot Synthesis of Quinazolino[2,1-b]phthalazin-8-one and 3-Acylamino Isoindolo[2,1-a]quinazoline Derivatives?

ZHANG Jin1,2, LIU Jia1, MA Yangmin1,2*, YANG Xiufang1,2, CHENG Pei1, FAN Chao1, LU Ping1

(1. College of Chemistry & Chemical Engineering, Shaanxi University of Science & Technology, Xi’an 710021, China;2.KeyLaboratoryofAuxiliaryChemistry&TechnologyforChemicalIndustry,MinistryofEducation,Xi’an710021,China)

An efficient and simple one-pot method was developed for the synthesis of two kinds ofN-fused quinazolinone derivatives using nano TiO2particles as catalyst from isatoic anhydride, 2-carboxy benzaldehyde, hydrazides or aromatic hydrazines. Six quinazolino[2,1-b]phthalazin-8-ones and ten 3-acylamino isoindolo[2,1-a]quinazolines were obtained in excellent yields, and the reaction refluxed in aqueous ethanol were environmentally friendly. Attractive features of this methodology were its versatility, mild condition and high efficiency in creating two different structures in a single operation.

TiO2Nanoparticles; One-pot reaction; Quinazolino[2,1-b]phthalazin-8-one; 3-Acylamino isoindolo[2,1-a]quinazoline

10.7503/cjcu20160292

2016-04-29. 網(wǎng)絡(luò)出版日期:2016-08-18.

陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃項(xiàng)目(批準(zhǔn)號:2014JQ2064)、 陜西省教育廳重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室項(xiàng)目(批準(zhǔn)號:15JS012)和陜西科技大學(xué)博士科研啟動(dòng)基金(批準(zhǔn)號:BJ12-26)資助.

O626.4

A

聯(lián)系人簡介:馬養(yǎng)民, 男, 博士, 教授, 博士生導(dǎo)師, 主要從事天然產(chǎn)物提取、 鑒定及合成研究. E-mail:mym63@sina.com