●孫娜

恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者臨床效果研究

●孫娜

目的：探討恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者臨床治療效果。方法：選擇2014年8月至2015年10月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者68例，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表格法分為研究組和對(duì)照組各34例。對(duì)照組給予常規(guī)治療。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋分散片進(jìn)行治療。比較分析兩組患者治療前、治療后12周、24周、48周Child-Pugh評(píng)分、HBV-DNA水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：與治療前相比，兩組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，研究組治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，研究組治療后12周、24周和48周以及對(duì)照組治療24周和48周Child-Pugh評(píng)分均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，研究組患療后12周、24周和48周Child-Pugh評(píng)分均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。討論：恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者療效顯著，適于臨床的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

恩替卡韋；失代償期；乙肝肝硬化；臨床效果

肝硬化作為臨床上較為常見的慢性進(jìn)行性肝病，主要以肝組織出現(xiàn)纖維化，再生結(jié)節(jié)和假小葉為主要病理特征[1]。乙型肝炎患者由于體內(nèi)乙肝病毒的大量復(fù)制，免疫功能持續(xù)下降，肝細(xì)胞受到炎癥細(xì)胞的嚴(yán)重破壞，從而使得肝組織出現(xiàn)不同程度的纖維增生，并能夠進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化[3]。失代償期乙型肝炎肝硬化作為肝病晚期，患者病情較嚴(yán)重，極易引起并發(fā)癥，臨床治療困難，患者預(yù)后較差，死亡率較高，嚴(yán)重影響著患者及其家庭的生活[4]。因此，本研究采用恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者，以期恩替卡韋的臨床推廣應(yīng)用提供有價(jià)值的參考。

1 材料與方法

1.1 一般材料

選擇2014年8月至2015年10月我院收治的失代償期乙型肝炎肝硬化患者68例，所有患者均符合2015年《慢性乙型肝炎防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表格法，分為研究組和對(duì)照組各34例。研究組患者：男21例，女13例；年齡35-74歲，平均年齡（53.46±10.24）歲；乙型肝炎e抗原（HBeAg）陽(yáng)性24例，陰性10例；Child-Pugh評(píng)分A級(jí)13例，Child-Pugh評(píng)分B級(jí)15例，Child-Pugh評(píng)分C級(jí)6例。對(duì)照組患者：男20例，女14例；年齡35-75歲，平均年齡（54.13±10.96）歲；HBeAg陽(yáng)性23例，陰性11例；Child-Pugh評(píng)分A級(jí)12例，Child-Pugh評(píng)分B級(jí)17例，Child-Pugh評(píng)分C級(jí)5例。兩組患者在性別比例、平均年齡、HbeAg陽(yáng)性比例以及Child-Pugh評(píng)分分級(jí)比例等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 失代償期乙型肝炎肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)

2015年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代償期乙型肝炎肝硬化的診斷標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)患者有無(wú)主要并發(fā)癥將肝硬化分為代償期和失代償期。代償期肝硬化影像學(xué)、生物化學(xué)或血液學(xué)檢查有肝細(xì)胞合成功能障礙或門靜脈高壓證證據(jù)，或組織學(xué)符合肝硬化診斷，但無(wú)食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等癥狀或嚴(yán)重并發(fā)癥；失代償期肝硬化患者可以出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等其他炎癥并發(fā)癥。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1） 年 齡 35～ 75歲；（2）HbeAg陽(yáng) 性 患 者，HBV DNA≥105copies/L，HbeAg陰性患者，HBV DNA≥104copies/L；（3）血清白蛋白（ALB）＜35g/L，總膽紅素（TBil）＞35μmol/L患者；（4）谷丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）和門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）均有不同程度的升高患者；（5）經(jīng)腹部CT檢查顯示，肝臟纖維化且肝硬化患者；（6）可能出現(xiàn)肝性腦病、腹水、門脈高壓癥引起的食管、胃底靜脈曲張或出血的患者；（7）既往無(wú)核苷酸類抗病毒藥物使用史；（8）患者及其家屬簽署知情同意書，自愿接受本治療試驗(yàn)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并有嚴(yán)重心血管系統(tǒng)疾病、神經(jīng)系統(tǒng)以及精神疾病者；(2)合并其他類型肝炎病毒感染者；（3）合并其他類型引起的肝硬化者；（4）合并惡性腫瘤等免疫系統(tǒng)疾病者；（5）近期內(nèi)使用核苷類、干擾素類及其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療的者。

1.5 研究方法

對(duì)照組給予常規(guī)保肝、利尿、血漿支持以及促肝細(xì)胞生長(zhǎng)等治療，對(duì)并發(fā)癥的發(fā)生給予對(duì)癥治療。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予恩替卡韋分散片進(jìn)行治療。兩組患者24周為一個(gè)療程，治療2個(gè)療程。兩組患者分別在治療前、治療后12周、24周和48周進(jìn)行Child-Pugh評(píng)分，采用熒光定量PCR法檢測(cè)血清中HBV DNA水平，觀察并記錄兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.6 評(píng)價(jià)指標(biāo)

比較分析兩組患者治療前、治療后12周、24周、48周Child-Pugh評(píng)分、HBV-DNA水平、以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS16.0進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間獨(dú)立樣本均數(shù)比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)配對(duì)樣本均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，并以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床死亡情況的比較

觀察組治療48周后，死亡4例，占11.76%，其中2例死于消化道出血（分別為治療8周和42周時(shí)各1例），1例死于自發(fā)性腹膜炎（治療10周時(shí)），1例死于肝功能衰竭（治療40周時(shí)）；對(duì)照組患者治療48周后，死亡6例，占17.65%，其中3例死于消化道出血（分別為治療6周、20周和44周時(shí)各1例），2例死于自發(fā)性腹膜炎（分別為治療8周和26周時(shí)各1例），1例死于肝功能衰竭（治療25周時(shí)）。兩組患者死亡率比較，差異均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 兩組患者不同時(shí)間HBV DNA載量的比較

與治療前相比，兩組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，研究組治療后12周、24周和48周HBV DNA載量均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表1。

表1 兩組患者不同時(shí)間HBV DNA載量的比較±s，log copies/m L)

表1 兩組患者不同時(shí)間HBV DNA載量的比較±s，log copies/m L)

注：與治療前相比，★表示P＜0.05; 與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

時(shí)間 研究組 對(duì)照組例數(shù) HBV DNA載量 例數(shù) HBV DNA載量治療前 34 6.56±0.94 34 6.62±1.02治療后12周 32 3.97±0.87*# 32 5.24±0.95*治療后24周 32 3.54±0.72*# 31 4.72±0.81*治療后48周 30 3.02±0.39*# 29 4.31±0.43*

2.3 兩組患者不同時(shí)間Child-Pugh評(píng)分的比較

與治療前相比，研究組治療后12周、24周和48周以及對(duì)照組治療24周和48周Child-Pugh評(píng)分均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與對(duì)照組相比，研究組治療后12周、24周和48周Child-Pugh評(píng)分均明顯降低，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 兩組患者不同時(shí)間Child-Pugh評(píng)分的比較(±s，分)

表2 兩組患者不同時(shí)間Child-Pugh評(píng)分的比較(±s，分)

注：與治療前相比，★表示P＜0.05; 與對(duì)照組比較，#P＜0.05。

時(shí)間 研究組 對(duì)照組例數(shù) Child-Pugh評(píng)分 例數(shù) Child-Pugh評(píng)分治療前 34 8.97±1.23 34 9.01±1.34治療后12周 32 7.23±0.98*# 32 8.69±1.22治療后24周 32 6.89±1.03*# 31 7.95±0.99*治療后48周 30 6.12±0.85*# 29 7.16±1.07*

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療過(guò)程中,研究組有2例出現(xiàn)疲勞、乏力，但無(wú)需停藥，對(duì)癥治療后癥狀即可緩解，無(wú)因不良反應(yīng)終止治療患者，無(wú)耐藥患者；對(duì)照組無(wú)明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)[5]指出：對(duì)于失代償期肝硬化患者，不論HBV DNA及ALT水平如何，均應(yīng)盡早選用能快速抑制病毒復(fù)制、耐藥風(fēng)險(xiǎn)低的核苷或核苷酸類藥物進(jìn)行治療。歐洲肝病學(xué)會(huì)[6]建議：對(duì)于失代償期肝硬化患者，無(wú)論HBV DNA水平高低，應(yīng)給予抗病毒治療，肌酐清除率＜50m l/m in的患者，則應(yīng)適當(dāng)調(diào)整NUC的劑量。亞太肝病研究學(xué)會(huì)[7]建議：對(duì)于失代償期患者無(wú)論ALT水平如何，均應(yīng)立即選用抗病毒治療。我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南（2015）年版》[4]指出：失代償期乙型肝炎肝硬化患者，只要HBV DNA能夠檢出，無(wú)論ALT升高與否，在患者同意的前提下，立即應(yīng)用NUC抗病毒治療，能夠改善肝功能，并能夠延緩或降低肝移植的需求。因此，對(duì)于慢性乙型肝炎肝硬化失代償期患者，及時(shí)有效的抑制HBV DNA的復(fù)制是治療的關(guān)鍵。

恩替卡韋為治療乙型肝炎病毒感染的一線抗病毒藥物，作為口服的碳環(huán)2’—鳥嘌呤核苷類似物抗病毒藥物，能夠有效抑制HBV DNA多聚酶[8]。該藥進(jìn)入肝細(xì)胞后會(huì)通過(guò)磷酸化過(guò)程轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘?’-三磷酸鹽，5’-三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期可達(dá)15h，該產(chǎn)物不僅為HBV DNA多聚酶的底物，還是DNA多聚酶的生物成分，因而，與HBV DNA多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)，分別在乙型肝炎病毒復(fù)制的起始、逆轉(zhuǎn)和DNA正鏈合成階段，以劑量依賴的方式競(jìng)爭(zhēng)整合進(jìn)入DNA，最終起到抑制HBV復(fù)制的目的[9]。

本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量較治療前均明顯降低，研究組患者治療后12周、24周和48周HBV DNA載量較對(duì)照組均明顯降低。研究組患者治療后12周、24周和48周以及對(duì)照組患者治療24周和48周Child-Pugh評(píng)分較治療前均明顯降低。研究組患者治療后12周、24周和48周Child-Pugh評(píng)分較對(duì)照組均明顯降低。兩組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，恩替卡韋治療失代償期乙肝肝硬化患者療效顯著，適于臨床的進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

（作者單位：荊州市第二人民醫(yī)院）

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