王 瓊，唐俊妮*

（西南民族大學生命科學與技術(shù)學院，四川 成都 61004 1）

金黃色葡萄球菌腸毒素及移動基因元件研究進展

王 瓊，唐俊妮*

（西南民族大學生命科學與技術(shù)學院，四川 成都 61004 1）

金黃色葡萄球菌腸毒素是一種熱源性的超抗原。食用被腸毒素污染的食物能夠引起食物中毒，導致惡心、嘔吐、腹痛有時伴隨腹瀉。本文綜述了腸毒素的分類命名、理化性質(zhì)、以及編碼不同腸毒素的基因在移動基因元件中的存在情況。這些移動基因元件在金黃色葡萄球菌毒力傳播和進化過程中起著至關重要的作用，了解它們對于金黃色葡萄球菌流行病學溯源以及理解毒力機制具有一定的指導意義。

金黃色葡萄球菌；葡萄球菌腸毒素；理化 性質(zhì)；移動基因元件

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）是一種常見的條件致病菌，是引起醫(yī)院和社區(qū)獲得性感染的主要病原菌，也是導致腸毒素型食物中毒的主要病原菌。一些產(chǎn)毒素的金黃色葡萄球菌在生長的對數(shù)期或是從指數(shù)期到穩(wěn)定期的轉(zhuǎn)化過程中能夠合成葡萄球菌腸毒素（staphylococcal enterotoxins，SEs）[1]。這類毒素蛋白對熱、低pH值、蛋白酶均具有一定的抵抗力。當攝取了受金黃色葡萄球菌污染的食物后，其產(chǎn)生的腸毒素仍可以在消化道內(nèi)保持一定的活性[2]，從而導致食物中毒。特別是在食品加工過程中由操作人員直接接觸或是呼吸道分泌物與食品表面間接接觸，都可使金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)移到食物當中。食用在加工過程中或后續(xù)常溫貯藏時被金黃色葡萄球菌污染的食品，其產(chǎn)生的腸毒素是引起食物中毒的主要原因。引起葡萄球菌食物中毒頻率較高的食物通常有：肉及肉制品，家禽及蛋制品，奶及奶制品，沙拉，焙烤 制品，尤其是奶油填充的甜點、蛋糕以及三明治的餡料等[3-4]。另外，金黃色葡萄球菌能夠在較低的水分活度（aw＜0.90[5]）中生長，故腌制品如火腿中也經(jīng)常能夠檢測出[6]。金黃色葡萄球菌腸毒素引起的食物中毒發(fā)生比較迅速（2～8 h），其癥狀包括惡心、劇烈嘔吐、有時會伴隨腹瀉[7]。嬰兒、老人和操勞過度的人屬于易感人群[8]。因此，預防由金黃色葡萄球菌引起的食物中毒具有重要的意義。

本文綜述了金黃色葡萄球菌腸毒素的分類、理化性質(zhì)、以及金黃色葡萄球菌的移動基因元件（mobilegenetic elements，MGEs），并重點對能夠編碼金黃色葡萄球菌腸毒素的質(zhì)粒、噬菌體、葡萄球菌毒力島（staphylococcal pathogenicity islands，SaPIs）以及葡萄球菌盒式 染色體等移動基因元件進行了介紹。這些移動基因元件在金黃色葡萄球菌毒力傳播和進化中起著非常重要的作用，了解它 們對于金黃色葡萄球菌流行病學溯源以及理解金黃色葡萄球菌引起食物中毒的毒力機制具有一定的理論與實踐指導意義。

1 金黃色葡萄球菌腸毒素

1.1 分類與命名

金黃色葡萄球菌可以產(chǎn)生多種類型葡萄球菌腸毒素（SEs），并根據(jù)發(fā)現(xiàn)時間先后順序按照英文字母進行區(qū)分，通常把這些腸毒素分為傳統(tǒng)腸毒素（SEA～SEE）和新型腸毒素（SEG～SElX）。另一些學者根據(jù)這些腸毒素是否具有嘔吐活性對金黃色葡萄球菌腸毒素做了新的分類：其中SEA～SEE、SEG、SEH、SEI、SER、SES和SET這11 種腸毒素已被證 明具有催吐活性，稱為腸毒素SEs；而那些在靈長目動物實驗中沒有表現(xiàn)出催吐活性（如SElL和SElQ），或是還沒有被證實是否具有催吐活性的腸毒素，如SElJ、SElK、SElM、SElN、SElO、SElP、SElU、SElU2、SElV、SElX稱為金黃色葡萄球菌類腸毒素蛋白（staphylococcal enterotoxin-like proteins，SEls）[9]。值得一提的是，葡萄球菌中毒休克性毒素（toxic shock syndrome toxin-1，TSST-1）起初是被命名為SEF，后來改為TSST-1，該毒素無嘔吐活性[10]。葡萄球菌腸毒素食物中毒癥狀通常是由傳統(tǒng)和新型腸毒素共同作用引起。2013年，Omoe等[11]對7 種新型的腸毒素SElK、SElL、SElM、SElN、SElO、SElP和SElQ進行了靈長目動物毒素喂養(yǎng)實驗，先用傳統(tǒng)腸毒素SEA和SEB進行了實驗動物（獼猴）毒素易感性實驗，表明該組獼猴對不同濃度的SEA和SE B均表現(xiàn)出一定程度的嘔吐反應。然后再對該組獼猴按每千克體質(zhì)量100 μg的劑量喂養(yǎng)新型毒素蛋白，實時監(jiān)控記錄喂養(yǎng)5 h內(nèi)獼猴的嘔吐次數(shù)、開始嘔吐時間以及行為變化等，實驗結(jié)果顯示所有受試獼猴對7 種新型腸毒素均能產(chǎn)生不同程度的嘔吐反應，只是受影響的獼猴數(shù)目明顯少于傳統(tǒng)的SEA和S EB影響的獼猴數(shù)目。7 種新型腸毒素在1～4.5 h內(nèi)產(chǎn)生了嘔吐 現(xiàn)象，嘔吐次數(shù)在2～36 次不等，由此建議國際命名委員會（葡萄球菌超抗原）（International Nomenclature Committee for Staphylococcal Superantigens，INCSS）將這些類腸毒素蛋白SEls重命名為腸毒素SEs[12]。

1.2 腸毒素結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

所有的金黃色葡萄球菌腸毒素蛋白均含有二硫鍵和單一多肽鏈，不含有碳水化合物、脂肪和核酸，是一類基本結(jié)構(gòu)相似 的胞外蛋白[13]。組成這些胞外蛋白的氨基酸數(shù)目各不相同，約在220～240 個之間，平均分子質(zhì)量約為25 kD，序列之間存在較顯著的差異性，但折疊組裝后的三維結(jié)構(gòu)相對保守，一般是由多個β-折疊和少數(shù)α-螺旋結(jié)構(gòu)構(gòu)成的兩個不均等區(qū)域，這兩個區(qū)域被一條凹槽分開，整體呈現(xiàn)橢圓體結(jié)構(gòu)，較大的區(qū)域包含氨基末端和羧基末端[14]。腸毒素的本質(zhì)是超抗原（super antigen，SAg），可以結(jié)合于抗原呈遞細胞（antigen presenting cell，APC）表面的主要組織相容性復合體Ⅱ分子（major histocompatibility complexⅡ， MHCⅡ）上的α-螺旋區(qū)凹槽或T細胞受體（T cell receptor，TCR）可變的Vβ區(qū)域，刺激T細胞的增殖并釋放細胞因子[15]，產(chǎn)生強烈的細胞毒性作用，導致嚴重的炎癥反應。但是不同腸毒素與MHCⅡ以及TCR相互作用時的位點不一樣[16]。一些研究還發(fā)現(xiàn)腸毒素的超抗原特性對腫瘤細胞也具有一定的殺傷作用[17]。腸毒素蛋白具有很強的耐熱耐酸性能，被腸毒素污染的食物如果加工不徹底，毒素仍可保持活性。進入胃腸道后，胃腸道的蛋白酶包括胃蛋白酶、胰蛋白酶、木瓜蛋白酶以及凝乳酶等不易使其失活。因此，食用被金黃色葡萄球菌污染的食物后，其產(chǎn)生的腸毒素在體內(nèi)存留的時間較菌體本身更長，從而更容易造成嘔吐和胃腸道疾病[2]。

2 編碼金黃色葡萄球菌腸毒素的移動基因元件

金黃色葡萄球菌存在多種不同類型的MGEs，如質(zhì)粒、轉(zhuǎn)座子（transposons，Tn）、插入序列（insertion sequences，IS）、噬菌體、SaPIs以及葡萄球菌盒式染色體（staphylococcal cassette chromosome mec，SCCmec）等。它們在金黃色葡萄球菌適應環(huán)境以及細菌物種間遺傳信息傳遞過程中起著中心作用[18]。移動基因元件對于金黃色葡萄球菌毒力的傳播和進化具有重要作用。其中噬菌體、質(zhì)粒、葡萄球菌毒力島等移動基因元件能夠編碼 金黃色葡萄球菌腸毒素[19]。腸毒素基因在這些元件中的轉(zhuǎn)移能夠?qū)е滦碌亩舅鼗虍a(chǎn)生，而菌株間基因的水平轉(zhuǎn)移，又可導致不同菌株基因組間的差異以及高致病性菌株的產(chǎn)生。

2.1 質(zhì)粒

質(zhì)粒具有水平基因轉(zhuǎn)移能力，使其成為金黃色葡萄球菌抗性基因和毒力基因傳遞的有效載體。目前，已經(jīng)證實有2 種質(zhì)?？梢詳y帶金黃色葡萄球菌腸毒素基因。第一個被證實含有腸毒素基因的質(zhì)粒是pIB485，它含有編碼腸毒素SED和SElJ的基因。隨后的研究表明selj基因可能出現(xiàn)在所有能夠編碼SED腸毒素的質(zhì)粒上[20]。Ono等[21]研究發(fā)現(xiàn)2 種新型的超抗原腸毒素SES和SET，均存在于質(zhì)粒pF5中。該質(zhì)粒在1997年從日本福岡發(fā)生的食物中毒有關的金黃色葡萄球菌Fukuoka 5中分離得到。SES、SER和 SET在麝香鼩鼱以及靈長目動物喂養(yǎng)實驗中，經(jīng)驗證均能表現(xiàn)出嘔吐反應。目前，國內(nèi)對腸毒素基因位點也有一些研究，如吳可可等[22]對15 株多重耐藥金黃色葡萄球菌質(zhì)粒消除前后進行腸毒素測定的比較，發(fā)現(xiàn)腸毒素sea、sec基因位于染色體上，sed基因位于質(zhì)粒上，而seb基因可以位于染色體或質(zhì)粒上。Omoe等[23]發(fā)現(xiàn)腸毒素SER也可由2 類質(zhì)粒編碼：一類可能與眾所周知編碼SED和SEJ腸毒素的質(zhì)粒pIB485有關，稱 為pIB485-like質(zhì)粒；另外一類質(zhì)粒是從Fukuoka 5、Fukuoka 6和Fukuoka 7菌株中純化出來的3 種質(zhì)粒，分別命名 為pF5、pF6和pF7。通過把這3 種質(zhì)粒和pIB485-like質(zhì)粒利用ser探針通過Southern 雜交分析，發(fā)現(xiàn)ser基因也存在于pF5、pF6和pF73種質(zhì)粒中。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的可由質(zhì)粒編碼的腸毒素基因可歸納為sed、selj、ser、ses及set，詳見表1。

表1 腸毒素以及類腸毒素蛋白基因的位點及性質(zhì)Table1 General properties of SEs and SEls and genomic location of the encoding genes

2.2 噬菌體

噬菌體也是水平基因轉(zhuǎn)移的主要載體，可為金黃色葡萄球菌提供種類廣泛的遺傳變異潛力。它能在感染過程中增加金黃色葡萄球菌基因組的可塑性，提高病原體適應各種宿主環(huán)境的能力[39]。大多數(shù)已報道的攜帶腸毒素基因（sea、selp、selk、selq）的金黃色葡萄球菌噬菌體均屬于長尾噬菌體科[9]。其中，編碼SEA腸毒素的噬菌體有φSa3ms、φSa3mw、φ252B、φNM3、φMu50A；編碼SElP腸毒素的噬菌體有φN315、φMu3A；編碼SElK和SElQ腸毒素的噬菌體有φSa3ms、φSa3mw[39]；腸毒素基因seg2和selk2存在于噬菌體φSa3ms的兩端[27]。由噬菌體編碼的腸毒素基因詳見表1，可歸納為sea、see、seg、selk、selp及selq。

2.3 葡萄球菌毒力島

SaPIs通常攜帶超抗原基因和抗性基因，在金黃色葡萄球菌和其他革蘭氏陽性細菌中廣泛存在。其整體基因結(jié)構(gòu)高度保守，與典型的溫和噬菌體基因結(jié)構(gòu)類似。每個SaPI占據(jù)一個特定的染色體位點，被一個或多個特定的金黃色葡萄球菌噬菌體誘導進行刪除和復制。復制之后，SaPI的DNA片段可被輔助噬菌體包被，導致非常高的轉(zhuǎn)換頻率。大多數(shù)金黃色葡萄球菌含有一種以上的SaPI，SaPIs之間存在重組現(xiàn)象，如引起中毒休克綜合征的臨床菌株都包含2 種或2 種以上由多種基因聯(lián)合在一起的SaPIs。目前，臨床分離的產(chǎn)腸毒素金黃色葡萄球菌菌株的毒力島有SaPI1、SaPI2、SaPI3、SaPI4、SaPI5、SaPIn1/m1、SaPI1mw2以及從牛乳房炎中分離得到的突變體SaPIbov1和SaPIbov2[40]。最近，Suzuki等[24]利用SaPI掃描方法又發(fā)現(xiàn)了4 種新的SaPIs，它們分別是SaPITokyo12413、SaPITokyo11212、SaPITokyo12571以及SaPITokyo12381。通過鑒定這4 種新型編碼腸毒素的SaPIs，并檢測它們的毒性以及復制能力，發(fā)現(xiàn)這4 種新型的SaPIs均能夠使金黃色葡萄球菌產(chǎn)生足夠的腸毒素引起食物中毒。其中SaPITokyo12413的復制能力受到限制，它缺乏其他SaPIs的轉(zhuǎn)移能力。Alibayov等[41]對93 株金黃色葡萄球菌已知的8 種SaPI整合酶基因和13 種金黃色葡萄球菌腸毒素基因（sea、seb、sec、sed、see、seg、seh、sei、selj、sell、selk、selq、tst）的分布情況進行調(diào)查。利用多重聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction，PCR）技術(shù)與脈沖凝膠電泳方法分析了已知所有的SaPIs和這些腸毒素基因之間的關系，從而建立了一種快速檢測金黃色葡萄球菌腸毒素基因型的方法，對于金黃色葡萄球菌的分型研究具有一定意義。金黃色葡萄球菌毒力島中腸毒素基因的存在情況具體歸納見表2。

表2 腸毒素基因在毒力島中的存在情況Table2 le 2 SEsSEs and and SElsSEls location on SaPIs

2.4 腸毒素基因簇（enterotoxin gene cluster，egc）

Jarraud等[26]在研究2 種新型腸毒素SEG和SEI時，經(jīng)測序分析sei和seg基因間的DNA序列以及相鄰區(qū)域的核酸序列發(fā)現(xiàn)了3 種與seg和sei相關的腸毒素類似的開放閱讀框，分別命名為sell、selm、seln以及2 種假想基因φent1和φent2。隨后，經(jīng)實時熒光定量PCR（real-time quantitative polymerase chain reaction，RT-qPCR）分析，所有這些基因共同擁有同一個啟動子，命名為腸毒素基因簇（enterotoxin gene cluster，egc）。隨后Letertre等[35]發(fā)現(xiàn)在egc 2 種假想基因φent1和φent2序列之間插入15 個堿基可形成一種新的開放閱讀框，編碼腸毒素SEU，這一假定源于SEU蛋白與目前已知的腸毒素具有同源性但又不同于任何一種腸毒素。一些菌株的egc位點不完整，通常含有一個插入序列和轉(zhuǎn)座子酶基因，這些情況也許代表egc位點在進化上存在中間階段。Thomas等[36]研究發(fā)現(xiàn)一株具有非典型egc位點的金黃色葡萄球菌可產(chǎn)生2 種新型的腸毒素，命名為SElV和SElU2。其中SElV是由selm和sei重組得到，限制性刪除φent1和φent2假基因之間的序列則形成SElU2。egc在臨床分離的金黃色葡萄球菌中廣泛分布。Rosec等[46]對從不同食品中采集的332 株金黃色葡萄球菌進行PCR檢測，發(fā)現(xiàn)編碼SEG、SEH、SEI、SElJ等新型腸毒素基因的菌株比編碼傳統(tǒng)型腸毒素的菌株數(shù)目高2 倍。Smyth等[47]針對從動物中分離的191 株金黃色葡萄球菌進行基因檢測，發(fā)現(xiàn)egc編碼的新型腸毒素基因seg、sei、sell、selm、seln和selo以及傳統(tǒng)腸毒素基因sec在動物源的金黃色葡萄球菌中檢出率較高。通過對所有已知腸毒素進行分類和進化分析，推斷egc可能是腸毒素基因的溫床，它存在4 種變異型，分別命名為：egc1、egc2、egc3和egc4。其中，egc1編碼selo、selm、sei、φent1、φent2、seln、seg；egc2編碼selo、selm、sei、selu、seln、seg；egc3編碼selov、selmv、seiv、seluv、selnv、segv；以及egc4編碼selo、sellv、selu2、seln、seg[48]。目前已驗證egc編碼的SEG、SEI、SElM、SElN、SElO蛋白均能夠使靈長目動物產(chǎn)生嘔吐反應[11,49]，Chen等[50]也報道了由SEG和SEI引起的食物中毒事件，說明大部分由egc編碼的腸毒素均可能引起食物中毒。

2.5 其他基因位點

前面對大部分腸毒素基因在移動基因元件上的編碼情況進行了介紹，還有2 種腸毒素基因seh和selx并未出現(xiàn)在這些常見的移動基因元件中。腸毒素SEH的編碼基因seh存在于耐甲氧西林菌株的盒式染色體下游的一個移動元件上，獲取這一移動元件時發(fā)現(xiàn)這個已知的毒力基因能夠穩(wěn)定地在這些菌株的甲氧西林耐藥基因染色體中整合[51]。Wilson等[37]發(fā)現(xiàn)了一種新型的腸毒素SElX，它是由核基因組（core genome）編碼，具有超抗原生物活性。selx基因能夠在體外表達，人、牛、綿羊等均能被攜帶selx基因的金黃色葡萄球菌感染。進化分析顯示selx基因是通過點突變和至少17 個不同的等位基因重組形成的突變體。SElX對兔子具有致死性，是一種新型毒力因子。這種由特殊的核基因組編碼的超抗原，為金黃色葡萄球菌進化提供了一種新的視野，也為金黃色葡萄球菌引起的感染提供新的分子基礎。Remortel等[25]完整測序含有超抗原基因組的表皮葡萄球菌FRI909，發(fā)現(xiàn)它能夠轉(zhuǎn)錄和翻譯表達腸毒素SEC3和腸毒素類似毒素蛋白SElL。由此看來，葡萄球菌腸毒素不只屬于金黃色葡萄球菌這個種所特有，這一現(xiàn)象可能與其編碼腸毒素的移動元件的水平轉(zhuǎn)移密切相關，未來通過對更多臨床分離菌株全基因組進行測序，發(fā)現(xiàn)更多關于腸毒素基因的新信息。

3 移動基因元件與毒素基因表達

金黃色葡萄球菌基本代謝功能是由核基因組編碼，而大多數(shù)毒力基因則需要其他移動基因元件編碼，移動基因元件在細菌進化以及毒力傳播過程中起著關鍵作用[52]。金黃色葡萄球菌的移動基因元件大約占整個基因組的15%[40]。當環(huán)境條件變化時，細菌體內(nèi)的移動基因元件能夠在輔助噬菌體協(xié)助下有效移動，進行高頻率轉(zhuǎn)換，使金黃色葡萄球菌的超抗原和毒素具有多樣性[53]，這有助于金葡對不同宿主以及不同環(huán)境條件的適應性，提高其作為一種病原菌的致病力。

最近，一些學者對毒素基因的表達進行研究，如Pocsfalvi等[54]研究發(fā)現(xiàn)在細菌對數(shù)生長后期和穩(wěn)定期通過雙向凝膠電泳檢測不到egc啟動子編碼的蛋白。Derzelle等[1]也發(fā)現(xiàn)egc編碼的腸毒素基因selo、selm、sei、seln、seg和selu在對數(shù)生長后期轉(zhuǎn)錄量相對于其他腸毒素要低。另外，研究發(fā)現(xiàn)seb基因主要存在于SaPI中，sed基因主要存在于質(zhì)粒上，但二者表達上存在一致性。Tseng等[55-56]發(fā)現(xiàn)附屬基因調(diào)節(jié)系統(tǒng)（accessory gene regulatory system，Agr）能夠在生長的后期抑制毒素阻遏子（repressor of toxins，Rot）的活性，從而提高seb和sed基因的表達。同樣，Kusch等[57]等研究發(fā)現(xiàn)egc啟動子主要在細菌濃度較低時轉(zhuǎn)錄，seb基因的轉(zhuǎn)錄則主要出現(xiàn)于細菌濃度較高的情形，由噬菌體編碼的sea、sek、selq、selp的轉(zhuǎn)錄則在生長過程中變化不大；此外，還發(fā)現(xiàn)σB（Sigma B）因子能夠刺激seh、tst1和egc的轉(zhuǎn)錄。另外，毒素基因的表達與環(huán)境條件也緊密相連，如食物基質(zhì)對毒素基因表達的影響等，未來還需要做進一步的研究。

4 結(jié) 語

金黃色葡萄球菌腸毒素能夠引起食物中毒，對人類健康和食品安全造成極大威脅。由于金黃色葡萄球菌腸毒素種類繁多，同一菌株可同時攜帶多種腸毒素基因。金黃色葡萄球菌移 動基因元件能夠編碼腸毒素，在細菌進化以及毒力傳播過程中起著關鍵作用，腸毒素基因在這些元件中的轉(zhuǎn)移與重組導致新的腸毒素基因產(chǎn)生。通過研究金黃色葡萄球菌不同腸毒素基因型在不同移動基因元件中分布差異性，可對了解不同菌株之間毒力基因轉(zhuǎn)移，金黃色葡萄球菌腸毒素引起食物中毒的監(jiān)控、檢測以及追蹤溯源提供依據(jù)。

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Progress in Staphylococcal Enterotoxins and the Mobile Genetic Elements Encoding Them

WANG Qiong, TANG Junni*
(College of Life Science and Technology, Southwest University for Nationalities, Chengdu 610041, China)

Staphylococcal enterotoxins (SEs) belong to the family of pyrogenic toxin superantigens. The consumption of foods containing SEs could cause food poisoning with the symptoms of nausea, vomiting, abdominal cramping, and diarrhea. This review summarizes the clas sification and physicochemical properties of different SEs, especially focusing on the mobile genetic elements encoding SEs, which would have a theoretical and practical significance to epidemiological investi gation and understanding of the virulence mechanism of Staphylococcus aureus enterotoxins.

Staphylococcus aureus; staphylococ c al enterotoxins (SEs); phy sicochemical properties; mobile genetic elements

10.7506/spkx1002-66 30-20160342

TS207.4

A

1002-6630（2016）03-0241-06

王瓊, 唐俊妮. 金黃色葡萄球菌腸毒素及移動基因元件研究進展[J]. 食品科學, 2016, 37(3): 241-246. DOI:10.7506/ spkx1002-6630-201603042. http://www.spkx.net.cn

WANG Qiong, TANG Junni. Progress in staphylococcal enterotoxins and the mobile genetic elements encoding them[J]. Food Science, 2016, 37(3): 241-246. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-201603042. http://www.spkx.net.cn

2015-03-16

國家自然科學基金 面上項目（31371781）；四川省科技 廳 應用基礎研究項目（14JC0702）；教育部“新世紀人才支持計劃”項目（NCET-11-0847）

王瓊（1990—），女，碩士研究生，研究方向為畜產(chǎn)品加工與安全。E-mail：wangqiong528@163.com

*通信作者：唐俊妮（1971—），女，教授，博士，研究方向為食品安全與食品微生物。E-mail： junneytang@aliyun.com