蘇保林 李 敬 陳剛毅

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，廣東 廣州 510405)

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強(qiáng)骨膠囊對(duì)糖尿病腎病患者維生素D-FGF23-Klotho蛋白內(nèi)分泌軸及骨代謝指標(biāo)的影響

蘇保林 李 敬1陳剛毅

(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，廣東 廣州 510405)

目的 觀察糖尿病腎病(DN)患者維生素D、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)、Klotho蛋白及相關(guān)骨代謝指標(biāo)的變化，初步探討強(qiáng)骨膠囊對(duì)慢性腎臟病骨礦物質(zhì)代謝紊亂(CKD-MBD)的影響。方法 將DN-Ⅳ期患者75例隨機(jī)分為2組。對(duì)照組37例予常規(guī)西醫(yī)治療，治療組38例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用強(qiáng)骨膠囊治療。治療3個(gè)月后比較2組血肌酐(Cr)、鈣(Ca)、磷(P)、鈣磷乘積(Ca×P)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)、25-羥維生素D[25-(OH)D]、血清FGF23、Klotho蛋白、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)、骨密度(BMD)及T值，選取同時(shí)期我院體檢中心的健康志愿者35例作為健康組。結(jié)果 治療組、對(duì)照組治療前Cr、P、Ca×P、iPTH、FGF23、BAP 、TRAP5b明顯高于健康組(P<0.05)，校正Ca、25-(OH)D、Klotho蛋白、BMD、T值明顯低于健康組(P<0.05)；2組治療后FGF23、BAP、TRAP5b均較本組治療前下降(P<0.05)，治療組下降更明顯(P<0.05)；2組治療后Klotho蛋白、BMD、T值均較本組治療前升高(P<0.05)，治療組升高更明顯(P<0.05)；治療組治療后校正Ca、Ca×P、25-(OH)D與本組治療前比較明顯升高(P<0.05)，對(duì)照組以上指標(biāo)治療前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Pearson相關(guān)性分析顯示BMD與BAP、TRAP5b、FGF23呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與Klotho蛋白、25-(OH)D呈正相關(guān)(P<0.05)，而與Cr、Ca、iPTH無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論 強(qiáng)骨膠囊可以改善骨代謝，提高骨密度，增強(qiáng)骨礦化，其作用機(jī)制或許與影響維生素D-FGF23-Klotho蛋白內(nèi)分泌軸有關(guān)。

糖尿病腎病；膠囊；中藥療法

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是全球性公共衛(wèi)生問(wèn)題，糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是DM主要微血管并發(fā)癥，是引起終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)的主要原因之一。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)研究，預(yù)計(jì)到2030年，世界范圍內(nèi)的DM患者將達(dá)到3.66億，而DN患者將超過(guò)1億[1]。鈣磷代謝紊亂是慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)特別是ESRD患者重要的并發(fā)癥之一，近年來(lái)CKD骨礦物質(zhì)代謝紊亂(CKD-mineral and bone disorder，CKD-MBD)成為研究熱點(diǎn)。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23(FGF23)是近年發(fā)現(xiàn)的主要由成骨細(xì)胞分泌的重要內(nèi)分泌因子，參與機(jī)體鈣、磷及維生素D代謝的調(diào)節(jié)，形成維生素D-FGF23-Klotho蛋白內(nèi)分泌軸。2015-05—2015-12，我們通過(guò)觀察DN患者維生素D、FGF23、Klotho蛋白及相關(guān)骨代謝指標(biāo)的變化初步探討強(qiáng)骨膠囊對(duì)CKD-MBD的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科門(mén)診30例和住院45例，共75例患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分為2組。治療組38例，男20例，女18例；年齡48～65歲，平均(57.28±7.42)歲；病程10～16年，平均(13.16±2.08)年；血紅蛋白(Hgb)(100.53±7.19)g/L；糖化血紅蛋白(HbA1c)(7.32±1.12)%；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(21.07±2.06)；平均動(dòng)脈壓(MAP)(13.80±2.57)kPa。對(duì)照組37例，男19例，女18例；年齡50～67歲，平均(59.31±6.97)歲；病程11～16年，平均(12.97±2.33)年；Hgb(98.76±10.13)g/L； HbA1c(7.87±0.92)%；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)(20.74±2.72)；MAP(14.03±2.78)kPa。2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。選取同時(shí)期我院體檢中心的志愿者共35例作為健康組，經(jīng)體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查，綜合評(píng)估排除心、腦、肝、腎、肺及內(nèi)分泌等主要器官系統(tǒng)病變。其中男19例，女16例；年齡45～62歲，平均(51.88±9.92)歲。健康組性別、年齡分別與治療組、對(duì)照組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1.1 DM診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考世界衛(wèi)生組織(WHO)2011年標(biāo)準(zhǔn)[2]：有糖尿病癥狀(高血糖所導(dǎo)致的典型的癥狀，包括多尿、多飲、多食、不明原因的體質(zhì)量下降、皮膚瘙癢及視力模糊等)，并且隨機(jī)血糖(靜脈血漿葡萄糖水平)≥11.1 mmol/L，或空腹血糖(靜脈血漿葡萄糖水平)≥7.0 mmol/L，或葡萄糖負(fù)荷2 h血糖(靜脈血漿葡萄糖水平)≥11.1 mmol/L。1.2.1.2 DN診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中國(guó)2型糖尿病防治指南(2013年版)》[3]，符合以下任何一項(xiàng)可以考慮為DN：①大量白蛋白尿；②糖尿病視網(wǎng)膜病變伴微量白蛋白尿；③在10年以上糖尿病病程的1型糖尿病中出現(xiàn)微量白蛋白尿。以下情況應(yīng)考慮非DN：糖尿病病程較短，單純腎源性血尿或蛋白尿伴血尿，短期內(nèi)腎功能迅速惡化，不伴視網(wǎng)膜病變，突然出現(xiàn)水腫和尿白蛋白排泄率≥300 mg/24h而腎功能正常，顯著腎小管功能減退，合并明顯的異常管型。鑒別困難時(shí)可通過(guò)腎穿刺病理檢查進(jìn)行鑒別。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①診斷符合DN標(biāo)準(zhǔn)，且按照國(guó)際公認(rèn)的1987年Mogensen分期[4]屬于Ⅳ期患者；②知情同意者；③年齡18～65歲。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①進(jìn)行血液透析或腹膜透析的患者；②合并感染、腫瘤、慢性肝病、心力衰竭、結(jié)核及酮癥酸中毒患者；③服用免疫抑制劑或糖皮質(zhì)激素患者；④正在或近3個(gè)月服用鈣劑及維生素D類等影響骨代謝藥物的患者；⑤妊娠患者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予優(yōu)質(zhì)蛋白飲食(每日0.6～0.8 g/kg攝入蛋白質(zhì))，皮下注射胰島素控制血糖(目標(biāo)值空腹血糖6.0 mmol/L，餐后2 h 血糖8.0 mmol/L)，他汀類降脂藥物調(diào)節(jié)血脂，鈣拮抗劑，α、β-受體阻滯劑等控制血壓[目標(biāo)值18.00/13.33 kPa(135/85 mmHg)]，促紅細(xì)胞生成素糾正貧血(血紅蛋白目標(biāo)值110 g/L)等基礎(chǔ)治療，不予鈣劑及維生素D類等影響鈣磷代謝的藥物。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用強(qiáng)骨膠囊(北京岐黃制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030007，0.25 g×30粒/瓶) 1粒，每日3次口服。

1.3.3 健康組 不予特殊處理。

1.3.4 療程 治療組、對(duì)照組均治療3個(gè)月后統(tǒng)計(jì)臨床療效。

1.4 觀察指標(biāo) 治療組、對(duì)照組治療前后分別采集空腹外周靜脈血標(biāo)本送至廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科檢測(cè)血肌酐(Cr)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、25-羥維生素D[25-(OH)D]、鈣(Ca)、磷(P)、全段甲狀旁腺激素(iPTH)；同時(shí)計(jì)算校正鈣、鈣磷乘積(Ca×P)。其中校正鈣(mmol/L)=血清總鈣(mmol/L)+0.8×(0.4-白蛋白濃度g/dL)。健康組入組時(shí)檢測(cè)以上指標(biāo)。

血清可溶性Klotho蛋白、FGF23、人骨特異性堿性磷酸酶(BAP)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP5b)測(cè)定：均采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)雙抗體夾心法測(cè)定，試劑盒均購(gòu)自上海盛唐生物科技有限公司。血清標(biāo)本采集、試劑配置、操作步驟均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

骨密度(BMD)測(cè)定：采用GE Medical Systems Prodigy雙能X射線吸收儀(DXA)測(cè)量所有受試者第1～4腰椎，測(cè)得的BMD值均以g/cm2為單位，T值為與正常年輕成人(峰值骨量)比較值。根據(jù)WHO骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]：T值≥-1.0為正常；-2.5

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后生化指標(biāo)比較 見(jiàn)表1。

表1 3組治療前后生化指標(biāo)比較 ±s

與健康組比較，*P<0.05；與本組治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

由表1可見(jiàn)，治療組、對(duì)照組治療前Cr、P、Ca×P、iPTH明顯高于健康組(P<0.05)，校正Ca、25-(OH)D明顯低于健康組(P<0.05)；治療組治療后校正Ca、Ca×P、25-(OH)D與本組治療前比較明顯升高(P<0.05)；對(duì)照組各指標(biāo)治療前后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 3組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 見(jiàn)表2。

表2 3組治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 ±s

與健康組比較，*P<0.05；與本組治療前比較，△P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05

由表2可見(jiàn)，治療組、對(duì)照組治療前FGF23、BAP、TRAP5b明顯高于健康組(P<0.05)，Klotho蛋白、BMD、T值明顯低于健康組(P<0.05)；2組治療后FGF23、BAP、TRAP5b均較本組治療前下降(P<0.05)，治療組下降更明顯(P<0.05)；2組治療后Klotho蛋白、BMD、T值均較本組治療前升高(P<0.05)，治療組升高更明顯(P<0.05)。

2.3 BMD與各指標(biāo)的相關(guān)分析 以BMD作為自變量，行Pearson相關(guān)性分析顯示DN患者BMD 水平與BAP、TRAP5b、FGF23呈負(fù)相關(guān)(r=-0.593，P<0.01；r=-0.601，P<0.05；r=-0.645，P<0.05)，與Klotho、25-(OH)D呈正相關(guān)(r=0.757，P<0.05；r=0.860，P<0.01)，而與Cr、Ca、iPTH無(wú)相關(guān)性(r=0.183，P>0.05；r=0.179，P>0.05；r=0.095，P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 DN患者BMD與各指標(biāo)的相關(guān)性

3 討 論

CKD-MBD是由于CKD患者鈣磷代謝紊亂及長(zhǎng)期透析繼發(fā)的骨代謝活動(dòng)異常，是CKD重要并發(fā)癥之一，其不僅可導(dǎo)致骨骼損壞，嚴(yán)重降低患者的生活質(zhì)量，而且還可以導(dǎo)致血管鈣化及心血管事件的增加，影響CKD患者的預(yù)后。FGF23是一種由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞合成的具有內(nèi)分泌功能的蛋白質(zhì)，主要功能為抑制腎臟對(duì)磷酸鹽的重吸收，促進(jìn)尿磷排泄?，F(xiàn)已證實(shí)，F(xiàn)GF23在骨—腎—甲狀旁腺軸中起重要作用，參與調(diào)控骨礦物質(zhì)代謝[6]。FGF23通過(guò)與靶組織上的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs)結(jié)合，進(jìn)而激活下游信號(hào)通路，介導(dǎo)其生物學(xué)活性。FGF23與FGFRs結(jié)合時(shí)需要Klotho蛋白參與，Klotho蛋白是體內(nèi)FGF23介導(dǎo)受體活化所必需的輔助因子[7]。

在鈣磷代謝方面，越來(lái)越多的證據(jù)顯示，在維生素D、FGF23及Klotho蛋白之間存在某種內(nèi)在的相互聯(lián)系，形成一個(gè)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)軸。正常情況下，由腎臟1α羥化酶催化合成的活性維生素D與維生素D受體相互作用下抑制腎素的生成。在腎素—血管緊張素—醛固酮(RAAS)系統(tǒng)不被激活的情況下，Klotho蛋白作為FGF23的輔助因子發(fā)揮正常功能，而FGF23作為1α羥化酶合成的負(fù)調(diào)節(jié)因子發(fā)揮正常的調(diào)節(jié)功能。某些異常情況下，由于1α羥化酶減少導(dǎo)致活性維生素D的合成減少，低水平的活性維生素D又使腎素生成增加，激活RAAS系統(tǒng)，導(dǎo)致Klotho蛋白表達(dá)減少，而Klotho蛋白又是FGF23發(fā)揮正常信號(hào)傳導(dǎo)的重要因子，這樣就引起FGF23水平升高。高水平的FGF23又抑制1α羥化酶的活性，進(jìn)一步降低活性維生素D的水平。這樣的反饋環(huán)就導(dǎo)致維生素D缺乏，RAAS系統(tǒng)激活，F(xiàn)GF23升高及腎臟分泌Klotho減少[8]。

現(xiàn)已證實(shí)，甲狀旁腺組織表達(dá)Klotho蛋白和FGFRs。FGF23與甲狀旁腺上的FGFRs-Klotho蛋白復(fù)合物結(jié)合，通過(guò)活化絲裂原活化蛋白激酶旁路發(fā)揮對(duì)甲狀旁腺合成的調(diào)控作用[9]。在CKD透析患者血漿中FGF23水平明顯升高，增高的FGF23與血磷和甲狀旁腺激素(PTH)水平呈正相關(guān)[10]，CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的成因可能與FGF23-Klotho蛋白軸失衡密切相關(guān)。

BAP是成骨細(xì)胞分泌活動(dòng)的標(biāo)志物之一，分子量為80 kDa，主要在骨形成及礦化過(guò)程中發(fā)揮作用，腎功能減退和透析濾過(guò)不影響其血清濃度，易于檢測(cè)，且研究表明與iPTH及骨組織形態(tài)學(xué)相關(guān)性較好[11]。當(dāng)人體鈣營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)血鈣下降，iPTH上升，促進(jìn)腎臟合成1，25(OH)2 D3，后者可使靜止的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)變成活動(dòng)的成骨細(xì)胞，合成大量的BAP釋放進(jìn)入血液[12]。BAP能夠快速、準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)體內(nèi)鈣的營(yíng)養(yǎng)狀況，可以早期反映骨轉(zhuǎn)換改變。TRAP5b主要存在破骨細(xì)胞中，在成骨細(xì)胞含量較少。血液中的TRAP5b主要來(lái)源于骨吸收過(guò)程中破骨細(xì)胞的釋放，在骨吸收的過(guò)程中,破骨細(xì)胞活躍并大量分泌TRAP5b。TRAP5b值越高，BMD值越低，骨質(zhì)越疏松。TRAP5b可以作為較敏感的骨吸收指標(biāo)，是反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀態(tài)的特異性指標(biāo)[13]。

腎性骨病屬中醫(yī)學(xué)骨痹、骨痿范疇，其病因?yàn)槟昀象w衰，肝腎虧虛，其病理特點(diǎn)是“本虛標(biāo)實(shí)”。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腎主骨生髓?！端貑?wèn)·陰陽(yáng)應(yīng)象大論》曰“腎生骨髓……在體為骨”，骨骼的生長(zhǎng)、發(fā)育、修復(fù)，均需依賴腎臟精氣的滋養(yǎng)和推動(dòng)。強(qiáng)骨膠囊所含骨碎補(bǔ)為水龍科植物槲蕨的干燥根莖，其性溫味苦，苦能瀉能燥，溫能通能散，入腎補(bǔ)骨，補(bǔ)中有行，行中有補(bǔ)，具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、養(yǎng)傷止痛之功效，在臨床上廣泛應(yīng)用于腎虛腰痛、耳鳴耳聾、牙齒松動(dòng)、跌仆閃挫、筋骨傷折等癥[14]。現(xiàn)代藥理研究顯示，骨碎補(bǔ)提取物骨碎補(bǔ)總黃酮具有增加骨量，改善骨質(zhì)量，維持骨微結(jié)構(gòu)的完整程度，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化與增殖，促進(jìn)鈣在骨的沉積，增強(qiáng)骨的礦化等作用[15]。

查閱文獻(xiàn)，關(guān)于中成藥對(duì)于DN患者維生素D-FGF23-Klotho蛋白內(nèi)分泌軸的影響少有報(bào)道。本研究擬通過(guò)觀察DN患者骨密度與維生素D-FGF23-Klotho蛋白內(nèi)分泌軸及骨代謝指標(biāo)的相關(guān)性，初步探討中醫(yī)中藥對(duì)腎性骨病的調(diào)節(jié)作用。本研究中，我們發(fā)現(xiàn)與健康組比較，DN患者P、Ca×P、iPTH、FGF23、BAP、TRAP5b明顯升高(P<0.05)，校正Ca、25-(OH)D、Klotho蛋白、BMD、T值明顯降低(P<0.05)，說(shuō)明DN患者存在嚴(yán)重的鈣磷代謝紊亂及骨質(zhì)疏松；經(jīng)對(duì)癥及強(qiáng)骨膠囊治療3個(gè)月后，2組FGF23、BAP、TRAP5b均下降，且治療組下降更明顯(P<0.05)，Klotho蛋白、BMD、T值均升高，治療組升高更明顯(P<0.05)，行Pearson相關(guān)性分析顯示DN患者BMD水平與BAP、TRAP5b、FGF23呈負(fù)相關(guān)，與Klotho蛋白、25-(OH)D呈正相關(guān)，而與Cr、Ca、iPTH無(wú)相關(guān)性。本研究提示強(qiáng)骨膠囊可以改善骨代謝，提高骨密度，增強(qiáng)骨礦化，推測(cè)其作用機(jī)制與影響維生素D-FGF23-Klotho蛋白內(nèi)分泌軸有關(guān)，至于其具體作用途徑則需通過(guò)進(jìn)一步研究驗(yàn)證，為我們下一步深入研究CKD-MBD提供了思路。

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(本文編輯：董軍杰)

Effects of Qianggu capsule on Vitamin D- fibroblast growth factors 23- Klotho protein endocrine axis and bone metabolism in patients with diabetic nephropathy

SUBaolin*,LIJing,CHENGangyi.

*DepartmentofNephrology,FirstHospitalAffiliatedtoGuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangdong,Guangzhou510405

Objective To observe the changes of Vitamin D, fibroblast growth factors 23 (FGF23), Klotho protein and bone metabolism indexes in patients with diabetic nephropathy (DN), and to preliminary study the effects of Qianggu capsule on chronic kidney disease bone mineral metabolism disorder (CKD-MBD). Methods 75 DN-Ⅳ patients were randomly divided into two groups. 37 cases in control group were treated by routine western medicine treatment, and 38 cases in treatment group were treated by Qianggu capsule on the basis of control group treatment. The serum creatinine (Cr), calcium (Ca), phosphorus (P), Ca×P, intact parathyroid hormone (iPTH), 25-hydroxy vitamin D[25-(OH)D], serum FGF23, Klotho protein, bone-specific alkaline phosphatase (BAP), tartrate-resistent acid phosphatase 5b (TRAP5b), bone mineral density (BMD) and T value after three months treatment were observed in two groups. 35 healthy volunteers were selected as healthy control group in our medical center at the same period. Results The Cr, P, Ca×P, iPTH, FGF23, BAP, TRAP5b before treatment in treatment and control groups were significant higher than those in healthy group (P<0.05), and the correction of Ca, 25-(OH) D, Klotho protein, BMD and T value were lower (P<0.05). The FGF23, BAP and TRAP5b after treatment were decreased in treatment and control group (P<0.05), and the decrease in treatment group was more significant (P<0.05). The Klotho protein, BMD and T value after treatment were increased in treatment and control group (P<0.05), and the increase in treatment group was more significant (P<0.05). The correction of Ca, Ca×P and 25-(OH) D after treatment were increased in treatment group (P<0.05), and there were no statistical differences on such indexes before and after treatment in control group (P>0.05). Pearson correlation analysis showed that a negative relation between BMD and BAP, TRAP5b, FGF23, respectively (P<0.05), and Klotho protein had positive correlation with 25-(OH) D (P<0.05) while there were no correlation with Scr, Ca and iPTH (P>0.05). Conclusion Qianggu capsule can improve bone metabolism, increase BMD, and enhance bone mineralization, the effects may be related with Vitamin D- FGF23- Klotho protein endocrine axis.

Capsule; Diabetic nephropathy; Traditional Chinese herbs therapy

1 華南師范大學(xué)醫(yī)院內(nèi)科，廣東 廣州 510631

蘇保林(1980—)，男，主治中醫(yī)師，碩士。從事慢性腎臟病的臨床研究工作。

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.08.005

R692.390.531

A

1002-2619(2016)08-1142-05

2016-01-16)