徐曉慶

(江蘇省徐州市中醫(yī)院婦科，江蘇 徐州 221000)

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補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)臨床觀察

徐曉慶

(江蘇省徐州市中醫(yī)院婦科，江蘇 徐州 221000)

目的 觀察補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉治療不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(URSA)的臨床療效及安全性。方法 將63例URSA患者隨機(jī)分為2組。對(duì)照組32例予傳統(tǒng)黃體支持保胎方法治療，治療組31例在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉治療。比較2組治療前后血人絨毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)及雌二醇(E2)與孕周相符例數(shù)，觀察2組治療前后血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)變化，2組隨訪早產(chǎn)、足月胎兒成活率。結(jié)果 治療組治療前后HCG、P及E2與孕周相符例數(shù)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療前后PLT、凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后指標(biāo)較治療前改善。治療組治療后PLT、APTT、FIB、血漿黏度、全血黏度(高)切及全血黏度(低)切均較對(duì)照組治療后改善(P<0.05)。2組足月胎兒成活率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對(duì)照組。結(jié)論 補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉治療URSA，能提高妊娠成功率，安全有效。

流產(chǎn)，習(xí)慣性；病因?qū)W；中西醫(yī)結(jié)合療法

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion，RSA)指同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)[1]。雖然RSA的定義為連續(xù)3次或3次以上流產(chǎn)，但大多數(shù)專家認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)估，因?yàn)槠湓俅瘟鳟a(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近，在生育婦女中的發(fā)生率約為1%～5%[2-3]。目前，能夠識(shí)別RSA病因的僅占50%，其中主要包括遺傳、內(nèi)分泌、解剖、感染及免疫等因素。排除上述各種原因，同時(shí)符合RSA診斷的患者為不明原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA)，但其致病原因不明[4]。對(duì)這部分URSA患者的治療方法，現(xiàn)階段主要包括存在爭議的主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫。2013-01—2015-05，筆者在傳統(tǒng)黃體支持保胎方法治療基礎(chǔ)上應(yīng)用補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉治療USRA 31例，并與傳統(tǒng)黃體支持保胎方法治療32例對(duì)照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部63例均為我院婦科(30例)、生殖助孕科(33例)住院患者，隨機(jī)分為2組。治療組31例，年齡24～40歲，平均(28.8±3.6)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～7次，平均(2.67±0.39)次；流產(chǎn)時(shí)間在懷孕第40～120 d，平均流產(chǎn)時(shí)間在懷孕第(71.00±4.13) d。對(duì)照組32例，年齡23～41歲，平均(29.1±3.1)歲；流產(chǎn)次數(shù)2～6次，平均(2.51±0.46)次；流產(chǎn)時(shí)間在懷孕第45～115 d，平均流產(chǎn)時(shí)間在懷孕第(70.00±3.31) d。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[1]中RSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上的自然流產(chǎn)。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 自愿接受本試驗(yàn)方法，所有入選者均填寫知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①夫妻雙方染色體異常及家族遺傳病史；②有死胎、死產(chǎn)史且連續(xù)3次或3次以上RSA；③男方精液常規(guī)檢查異常；④有嚴(yán)重內(nèi)科疾病。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組 予傳統(tǒng)黃體支持保胎方法治療。黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33020829)40 mg，每日1次肌肉注射；地屈孕酮片(Abbott Biologicals B.V.，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20090470)10 mg，每日3次口服，服至孕10～12周；葉酸片(北京斯利安藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H10970079)1粒，每日1次口服；維生素E膠丸(浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準(zhǔn)字H33020224)1粒，每日1次口服。

1.3.2 治療組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上予補(bǔ)腎固沖方。藥物組成：山茱萸15 g，生地黃15 g，熟地黃15 g，菟絲子10 g，杜仲10 g，續(xù)斷10 g，當(dāng)歸5 g，山藥10 g，黨參10 g，白術(shù)10 g，陳皮10 g，砂仁(后下)5 g。腹脹矢氣、大便偏溏者去熟地黃，加煨木香9 g；心煩、舌質(zhì)偏紅者加蓮子心5 g、五味子5 g；胃部痞脹、嘔惡者去熟地黃，加佛手6 g、炒谷芽10 g。日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次服。同時(shí)應(yīng)用注射用低分子量肝素鈉(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020247)5 000 U，每日1次皮下注射，用至孕10～14周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法 治療期間每4～5 d復(fù)查血人絨毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)、雌二醇(E2)水平；每10 d復(fù)查血小板計(jì)數(shù)(PLT)、凝血功能[活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、纖維蛋白原(FIB)]、血液流變學(xué)[血漿黏度、全血黏度(低切)、全血黏度(高切)]等指標(biāo)；若治療期間患者出現(xiàn)腹部淤斑、淤點(diǎn)及陰道、牙齦出血等，停藥1～2 d，復(fù)查正常后可繼續(xù)給藥治療。定期B超檢查胎兒發(fā)育情況，密切觀察患者腹痛及陰道出血情況，出院后定期電話隨訪早產(chǎn)、足月胎兒成活率。

2 結(jié) 果

2.1 2組一般情況 治療組31例，失訪3例；對(duì)照組32例，失訪2例。

2.2 2組治療前后HCG、P及E2與孕周相符例數(shù)比較 見表1。

表1 2組治療前后HCG、P及E2與孕周相符例數(shù)比較 例(%)

與本組治療前比較，*P<0.05

由表1可見，治療組治療前后HCG、P及E2與孕周相符例數(shù)比率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 2組治療前后PLT、凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)比較 見表2。

表2 2組治療前后PLT、凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)比較 ±s

與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05

由表2可見，治療組治療前后PLT、凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后指標(biāo)較治療前改善。治療組治療后PLT、APTT、FIB、血漿黏度、全血黏度(高)切及全血黏度(低)切均較對(duì)照組治療后改善(P<0.05)。

2.4 2組隨訪早產(chǎn)、足月胎兒成活率比較 治療組28例，孕早期自然流產(chǎn)2例，早產(chǎn)胎兒3例，成活1例，成活率33.3%；足月胎兒23例，成活23例，成活率100%。對(duì)照組30例，孕早期自然流產(chǎn)5例，早產(chǎn)胎兒5例，成活2例，成活率40.0%；足月胎兒20例，成活17例，成活率85.0%。2組隨訪足月胎兒成活率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對(duì)照組。

2.5 2組不良反應(yīng)情況比較 治療組28例，局部皮膚注射部位出現(xiàn)淤斑3例，出現(xiàn)暫時(shí)性少量陰道流血1例，停藥1～2 d，復(fù)查血小板、凝血功能及血液流變學(xué)等指標(biāo)提示均正常后，繼續(xù)給藥治療。對(duì)照組無不良反應(yīng)。

3 討 論

URSA屬中醫(yī)學(xué)滑胎范疇，《葉氏女科證治》指出“有屢孕屢墮者，由于氣血不充，名曰滑胎”，以連續(xù)性、自然性和應(yīng)期而下為特點(diǎn)，是常見的妊娠病之一?！端貑枴て娌≌摗分赋觥鞍}者，系于腎”。沖任二脈皆起于胞中，胎兒居于母體之內(nèi)，全賴母體腎以系之，氣以載之，血以養(yǎng)之，沖任以固之。若母體腎氣健壯，氣血充實(shí)，沖任通盛，胎固母安；反之，若母體脾腎不足，氣血虛弱，勉為妊娠，但終不能瓜熟蒂落而夭折。古代諸多醫(yī)家均對(duì)此有所論述，重視腎和沖任二脈，確立了治療的重點(diǎn)方向，主要為充足母體脾腎，保持腎氣旺盛，進(jìn)而為腹中胎兒提供較為優(yōu)越的成長環(huán)境，保障其身體發(fā)育，故而滑胎以虛證為多，《景岳全書》云“凡妊娠之?dāng)?shù)見墮胎者，必以氣脈虧損而然……必當(dāng)察此養(yǎng)胎之源，而預(yù)培其損。保胎之法，無出于此”。補(bǔ)腎固沖方中生地黃、熟地黃、山藥、山茱萸補(bǔ)腎健脾，填精益髓，固腎安胎；菟絲子補(bǔ)肝腎而益精髓；當(dāng)歸補(bǔ)血和血，調(diào)經(jīng)止痛；杜仲、續(xù)斷壯腰補(bǔ)腎，固沖任以安胎；黨參、白術(shù)健脾益氣，滋生化源，以培癸水之上源；砂仁、陳皮和胃，行氣，安胎，補(bǔ)而不滯。全方共奏補(bǔ)精填髓、滋腎健脾、養(yǎng)血益腎固沖之功，精血旺，脾腎健，沖任固，則胎自安?，F(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)腎中藥具有類似內(nèi)分泌激素樣作用，不僅直接對(duì)卵巢起作用，還可能通過調(diào)整下丘腦—垂體—卵巢軸而對(duì)卵巢發(fā)揮作用[5]，在改善妊娠免疫調(diào)節(jié)、提高黃體功能與子宮蛻膜孕激素受體表達(dá)及降低子宮平滑肌興奮性等方面均有確切療效[6]。

現(xiàn)在國內(nèi)外大多數(shù)研究表明，血栓前狀態(tài)是RSA最主要原因之一，胎盤微血管是母體與胎兒間進(jìn)行物質(zhì)交換的途徑及重要保證，血栓前狀態(tài)可以讓胎盤局部血流狀態(tài)得以改變，形成微血栓，從而使得胚胎缺血缺氧，最終表現(xiàn)為流產(chǎn)。低分子肝素主要是普通肝素在酶或化學(xué)酶作用時(shí)產(chǎn)生的一種葡糖胺聚糖，通常為12～18個(gè)葡萄糖單元組成，與普通肝素比較不僅抗栓效果好，而且在改善血栓前狀態(tài)上也有著更為明顯的治療效果，其在產(chǎn)科已得到廣泛應(yīng)用[7-10]，國內(nèi)外很多研究表明肝素對(duì)子宮內(nèi)胎兒是安全的[9]。另有大量文獻(xiàn)報(bào)道，低分子肝素不僅有良好的抗凝作用，還可抑制滋養(yǎng)細(xì)胞凋亡，促進(jìn)滋養(yǎng)細(xì)胞增殖[10]，保護(hù)胚胎免遭母體的免疫攻擊，從而更好地促進(jìn)胚胎發(fā)育。因此，在妊娠早期甚或胚泡著床前期用藥，能更好地提高滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，保護(hù)胎兒正常增殖生長，提高妊娠成功率。

本研究結(jié)果表明，治療組治療后血HCG、P及E2水平與孕周相符比率，與本組治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，充分體現(xiàn)在妊娠早期甚或胚泡著床前期用藥，能更好地提高滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲能力，提高妊娠成功率。治療組治療前后PLT、凝血功能及血液流變學(xué)指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療后指標(biāo)較治療前改善，說明補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉治療在滋養(yǎng)細(xì)胞活性、改善凝血指標(biāo)方面均優(yōu)于傳統(tǒng)黃體支持保胎方法治療(P<0.05)，充分體現(xiàn)了其更好地保護(hù)胎兒的正常增殖生長，改善胎盤局部血流狀態(tài)及胚胎缺血缺氧狀態(tài)，從而更好地提高妊娠成功率。因此，補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉治療URSA越早越好，且安全有效。

URSA病因復(fù)雜，傳統(tǒng)的黃體支持治療僅對(duì)黃體功能不全導(dǎo)致的先兆流產(chǎn)療效顯著，補(bǔ)腎固沖方聯(lián)合注射用低分子量肝素鈉，中西醫(yī)結(jié)合治療，互相協(xié)同，互相補(bǔ)充，標(biāo)本同治，對(duì)促進(jìn)胚胎或胎兒發(fā)育，維持妊娠的發(fā)展較單純黃體支持更有優(yōu)越性，療效滿意。

[1] 謝幸，茍文麗.婦產(chǎn)科學(xué)[M].8版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：49.

[2] 谷春會(huì)，梁文君，付璐璐，等.復(fù)發(fā)性自然流產(chǎn)156例危險(xiǎn)因素分析[J].中國實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2013，17(7):1317-1319.

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(本文編輯：習(xí) 沙)

Clinical observation of Bushen-guchong formula combined with low molecular weight heparin sodium injection on unexplained recurrent spontaneous abortion

XUXiaoqing.

DepartmentofGynecology,XuzhouHospitalofTraditionalChineseMedicineinJiangsuProvince,Jiangsu,Xuzhou221000

Objective To the clinical effects and safety of Bushen-guchong formula combined with low molecular weight heparin sodium injection on unexplained recurrent spontaneous abortion (URSA). Methods 63 patients with URSA were randomly divided into two groups. 32 cases in control group were treated by luteal support therapy, 31 cases in treatment group were treated by Bushen-guchong formula combined with low molecular weight heparin sodium injection on the basis of control group treatment. The number of human chorionic gonadotropin (HCG), progesterone (P) and estradiol (E2) accord with gestational weeks before and after treatment were compared in two groups. The platelet, coagulation function and hemorheology parameters before and after treatment were observed in two groups. The survival rates of premature infant and full-term fetus were follow-up. Results There were statistical differences on the number of HCG, P and E2accord with gestational weeks between before and after treatment in treatment group (P<0.05). There were statistical differences on the platelet, coagulation function and hemorheology parameters between before and after treatment in treatment group (P<0.05), the parameters were improved after treatment. The survival rate of full-term fetus in treatment group was higher than that in control group, with statistical difference (P<0.05). Conclusion Bushen-guchong formula combined with molecular weight heparin sodium injection can increased successful pregnancy rates in URSA patients, safe and effective.

Abortion; Habituation; Etiology; Combined therapy of Chinese and western medicine

徐曉慶(1981—)，女 ，主治中醫(yī)師，碩士。研究方向： 不孕不育。

10.3969/j.issn.1002-2619.2016.08.009

R714.21；R714.210.5；R714.210.531

A

1002-2619(2016)08-1158-04

2015-12-30)