方 瑜，王 琳，李桂梅，張 瑜，楊寧蓉，秦叔逵

1.南京解放軍八一醫(yī)院全軍腫瘤中心腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210002；

2.安徽省第二人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥231000；

3.南京解放軍八一醫(yī)院病理科，江蘇 南京 210002

c-Met、VEGF、EGFR和HER-2在AFP陽(yáng)性胃癌中的表達(dá)研究

方 瑜1，2，王 琳1，李桂梅3，張 瑜1，楊寧蓉1，秦叔逵1

1.南京解放軍八一醫(yī)院全軍腫瘤中心腫瘤內(nèi)科，江蘇 南京 210002；

2.安徽省第二人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥231000；

3.南京解放軍八一醫(yī)院病理科，江蘇 南京 210002

背景與目的：甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陽(yáng)性胃癌（AFP-producing gastric carcinoma，AFPGC）被認(rèn)為是一種特殊類(lèi)型的胃癌。療效比普通胃癌差。針對(duì)此類(lèi)胃癌，探尋其臨床病理特征，可能對(duì)AFPGC的診斷及個(gè)體化治療具有十分重要的意義。該研究旨在探討肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c（c-Met）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）等分子標(biāo)志物在AFPGC中的表達(dá)。方法：收集臨床上AFPGC（AFP≥10 μg/L）組織標(biāo)本共44例，其中AFP≥200 μg/L者共30例，同時(shí)收集與該30例AFPGC臨床分期基本一致的30例AFP正常胃癌及30例AFP升高（AFP≥200 μg/L）的肝細(xì)胞癌組織蠟塊作為兩個(gè)對(duì)照組，通過(guò)免疫組織化學(xué)法（EnVision染色方法）檢測(cè)其c-Met、VEGF、EGFR和HER-2的表達(dá)，并通過(guò)標(biāo)記CD34，計(jì)數(shù)腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD），比較3組腫瘤c-Met、VEGF、EGFR、HER-2和MVD表達(dá)的異同。主要收集患者的性別、年齡、血清中AFP最高水平、分化程度、腫瘤分期、腫瘤部位、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和Lauren分型等臨床病例資料，分析AFPGC患者的臨床病理特征。結(jié)果：AFPGC臨床病理特征顯示，44例AFPGC組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為86.36%（38/44），肝轉(zhuǎn)移率為54.55%（24/44），Lauren分型腸型為36.36%（16/44），彌漫型為56.82%（25/44），混合型為6.82%（3/44）。AFPGC組、AFP正常胃癌組和AFP升高肝細(xì)胞癌組c-Met蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為73.33%（22/30）、70.00%（21/30）和53.33%（16/30），VEGF蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為76.67%（23/30）、56.67%（17/30）和66.67%（20/30），EGFR蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為53.33%（16/30）、40.00%（12/30）和73.33%（22/30）。HER-2“++～+++”在AFPGC組、AFP正常胃癌組和AFP升高肝細(xì)胞癌組中所占比例分別為36.67%（11/30）、23.33%（7/30）和26.67%（8/30）。MVD值在AFPGC組、AFP正常胃癌組與AFP升高肝細(xì)胞癌組中分別為23.03±10.24、21.92±11.45和19.43±7.83。與AFP正常胃癌組相比，AFPGC組的VEGF蛋白表達(dá)明顯高于前者（P＜0.05）；與AFP升高的肝細(xì)胞癌組相比，AFPGC組的c-Met蛋白表達(dá)明顯高于前者（P＜0.05）。結(jié)論：AFPGC易發(fā)生淋巴結(jié)及肝轉(zhuǎn)移，Lauren分型以彌漫型為主。與AFP正常胃癌相比較，AFPGC中VEGF蛋白存在過(guò)表達(dá)；與AFP升高肝細(xì)胞癌相比較，AFPGC組織中c-Met蛋白存在過(guò)表達(dá)。

胃癌；甲胎蛋白；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c

中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病和死亡分析顯示，胃癌的發(fā)病率和死亡率均居所有惡性腫瘤的第3位［1］。甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）陽(yáng)性胃癌（AFP-producing gastric carcinoma，AFPGC）是一種特殊類(lèi)型的胃癌。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道，AFPGC占胃癌的1.3%～15%［2］。其生物學(xué)行為差，易發(fā)生淋巴結(jié)及肝臟轉(zhuǎn)移，預(yù)后較AFP正常胃癌差。盡管胃癌分子病理學(xué)的迅猛進(jìn)展及新一代化療藥物在臨床上廣泛使用，但AFPGC的治療并無(wú)明顯突破，患者普遍生存期短、進(jìn)展迅速。目前，AFPGC的報(bào)道多以臨床個(gè)案為主，鮮有針對(duì)AFPGC的分子病理方面的研究。針對(duì)此類(lèi)胃癌，探尋其病理特征及個(gè)體化治療，具有十分重要的意義。肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體c（c-Met）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中的主要分子標(biāo)志物，且臨床上已有針對(duì)該標(biāo)志物的靶向藥物。本實(shí)驗(yàn)開(kāi)展AFPGC的分子病理及臨床特征的研究，通過(guò)免疫組織化學(xué)法分別檢測(cè)AFPGC、AFP正常的胃癌和AFP升高的肝細(xì)胞癌的VEGF、c-Met、HER-2和EGFR指標(biāo)并進(jìn)行比較，以期提高對(duì)AFPGC的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療，改善AFPGC患者的生存及預(yù)后。

1　資料和方法

1.1 病例資料

收集南京解放軍八一醫(yī)院2012年6月—2014年6月手術(shù)切除標(biāo)本或胃鏡活檢組織蠟塊存檔。AFPGC（均經(jīng)病理組織學(xué)證實(shí)的胃癌，且血清AFP≥10 μg/L，并排除肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌及生殖細(xì)胞惡性腫瘤等其他可能產(chǎn)生AFP的疾?。┕?4例，其中AFP≥200 μg/L者30例。根據(jù)AJCC第7版TNM分期，Ⅰ期者1例，Ⅲ期者9例，Ⅳ期者34例，高分化腺癌0例，中分化腺癌16例，低分化腺癌28例，男性38例，女性6例，年齡21～83歲，平均年齡（59.4±14.0）歲。AFPGC組織學(xué)亞型組成：肝樣型3例、胎兒胃腸型或普通型41例。另外，選取與AFP≥200 μg/L的30例AFPGC臨床分期基本一致的30例AFP正常胃癌（血清AFP＜10 μg/L）和30例AFP升高（血清AFP≥200 μg/L）的肝細(xì)胞癌組織蠟塊作為兩個(gè)對(duì)照組，其中AFP正常胃癌組，高分化腺癌0例，中分化腺癌10例，低分化腺癌20例，男性22例，女性8例，年齡29～78歲，平均年齡（53.8±11.0）歲；AFP升高的肝細(xì)胞癌組，高分化腺癌0例，中分化腺癌12例，低分化腺癌18例，男性26例，女性4例，年齡37～76歲，平均年齡（52.4±12.0）歲。三組間年齡、性別和分化程度構(gòu)成差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本實(shí)驗(yàn)獲所有患者或家屬知情同意。即用型兔抗人Met單克隆抗體（克隆號(hào)：EP1454Y）、鼠抗人VEGF單克隆抗體（克隆號(hào)：ZM-0265）、鼠抗人c-erbB-2（HER-2/neu）單克隆抗體（克隆號(hào)：B68）、鼠抗人AFP單克隆抗體（克隆號(hào)：ZSA06）、鼠抗人EGFR單克隆抗體（克隆號(hào)：31G7）、鼠抗人CD34單克隆抗體（克隆號(hào)：QBEnd/10）和EnVision免疫組織化學(xué)染色試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)檢測(cè)

按試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。采用EnVision免疫組織化學(xué)法。選擇研究石蠟標(biāo)本，3～4 μm切片，60 ℃過(guò)夜。二甲苯脫蠟，梯度酒精脫水。檸檬酸（pH=6.0）微波抗原修復(fù)，DAB顯色，蘇木精復(fù)染，梯度酒精脫水，二甲苯透明，封片。設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照和陰性對(duì)照，以已知陽(yáng)性切片重復(fù)染色為陽(yáng)性對(duì)照，以PBS代替一抗為陰性對(duì)照。

1.2.2 結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)

AFP、VEGF免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性表達(dá)主要位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，呈棕黃色或棕褐色顆粒；c-Met蛋白免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性表達(dá)主要位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，呈棕黃色或棕褐色顆粒；EGFR蛋白免疫組織化學(xué)染色陽(yáng)性表達(dá)主要位于細(xì)胞膜內(nèi)，呈棕黃色或棕褐色顆粒。按陽(yáng)性著色程度評(píng)分：0分為無(wú)著色；1分為淺黃色；2分為棕黃色；3分為棕褐色。按陽(yáng)性細(xì)胞的比例評(píng)分：每張切片隨機(jī)觀察4個(gè)高倍視野（×400），計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞與總細(xì)胞的比值，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)小于5%為0分，5%～25%為1分，26%～50%為2分，大于50%為3分。綜合兩種評(píng)分，取分值較少的作為最終判定結(jié)果：0分為陰性（-），1分為弱陽(yáng)性（+），2分為陽(yáng)性（++），3分為強(qiáng)陽(yáng)性（+++）。其中AFP判讀結(jié)果僅分為陰性（-）與陽(yáng)性（+）。HER-2結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)［3］如下：陰性（-）為腫瘤細(xì)胞無(wú)染色或小于10%腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜染色；弱陽(yáng)性（+）為大于10%腫瘤細(xì)胞呈弱或部分細(xì)胞膜染色；陽(yáng)性（++）為大于10%腫瘤細(xì)胞呈細(xì)胞膜完全或底側(cè)面輕到中度染色；強(qiáng)陽(yáng)性（+++）為大于10%腫瘤細(xì)胞呈細(xì)胞膜完全或底側(cè)面中到高度染色。通過(guò)標(biāo)記CD34來(lái)測(cè)定腫瘤微血管密度（microvessel density，MVD）的計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)［4］：首先在低倍鏡（如40×或100×）下全景觀察，選擇合適區(qū)域（微血管高密度區(qū)），然后調(diào)整顯微鏡，在該區(qū)域高倍視野（400×）內(nèi)計(jì)數(shù)微血管數(shù)量。與腫瘤細(xì)胞和其他組織成分有明顯區(qū)別的任一一個(gè)棕黃色染色的內(nèi)皮細(xì)胞膜，被認(rèn)為是一個(gè)能計(jì)數(shù)的微血管，若結(jié)構(gòu)不相連，其分支結(jié)構(gòu)也作為一個(gè)血管計(jì)數(shù)，計(jì)數(shù)4個(gè)高倍視野內(nèi)微血管數(shù)，取平均值作為最終的MVD值。所有的觀察結(jié)果由2名病理科醫(yī)師獨(dú)立進(jìn)行盲法判讀，對(duì)判讀不一致的病例取平均值或協(xié)商決定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用非參數(shù)檢驗(yàn)（Mann-Whitney U Test）對(duì)三組腫瘤的c-Met、VEGF和EGFR表達(dá)的差異進(jìn)行檢驗(yàn)。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)各組腫瘤HER-2表達(dá)、性別及分化程度的組間差異進(jìn)行檢驗(yàn)。采用t檢驗(yàn)對(duì)各組腫瘤的MVD值及年齡的組間差異進(jìn)行檢驗(yàn)。MVD值以表示。所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)　果

2.1 AFPGC的臨床病理特征

記錄AFPGC（血清AFP≥10 μg/L）、AFPGC（血清AFP≥200 μg/L）和AFP正常胃癌（血清AFP＜10 μg/L）三組患者年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和Lauren分型等臨床病理特征。AFPGC（血清AFP≥10 μg/L）組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為86.36%（38/44），肝轉(zhuǎn)移率為54.55%（24/44），Lauren分型腸型為36.36%（16/44），彌漫型為56.82%（25/44），混合型為6.82%（3/44）。AFPGC（血清AFP≥200 μg/L）組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為86.67%（26/30），肝轉(zhuǎn)移率為63.33%（19/30），Lauren分型腸型為33.33%（10/30），彌漫型為53.33%（16/30），混合型為6.67%（2/30）。AFP正常胃癌（血清AFP＜10 μg/L）組，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為76.67%（23/30），肝轉(zhuǎn)移率為43.33%（13/30），Lauren分型腸型為46.67%（14/30），彌漫型為50.00%（15/30），混合型為3.33%（1/30）。不同AFP升高水平的AFPGC在年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和Lauren分型等臨床病理特征上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 AFPGC與AFP正常胃癌的臨床病理特征Tab.1 the pathological features of AFPGC and AFP normal gastric cancer［n（%）］

2.2 AFPGC組與AFP正常胃癌組中c-Met、VEGF、EGFR和HER-2蛋白的表達(dá)

c-Met、VEGF、AFP、EGFR及HER-2的陽(yáng)性表達(dá)見(jiàn)圖1A-E。AFPGC組和AFP正常胃癌組c-Met蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為73.33%（22/30）和70.00%（21/30），VEGF蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為76.67%（23/30）和56.67%（17/30），EGFR蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為53.33%（16/30）和40.00%（12/30），HER-2“++～+++”在AFPGC組和AFP正常胃癌組中所占比例分別為36.67%（11/30）和23.33%（7/30），與AFP正常胃癌組相比，AFPGC組的VEGF蛋白表達(dá)明顯高于前者（P＜0.05），c-Met、EGFR和HER-2表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

圖 1 c-Met、VEGF、AFP、EGFR、HER-2和CD34在AFPGC中的表達(dá)Fig. 1 The expression of c-Met， VEGF， AFP， EGFR， HER-2 and CD34 in AFPGC

表 2 AFPGC組與AFP正常胃癌組的c-Met、VEGF、EGFR和HER-2蛋白表達(dá)情況Tab. 2 The expressions of c-Met， VEGF， EGFR and HER-2 protein in AFPGC group and ordinary gastric cancer group［n（%）］

2.3 AFPGC組和AFP升高肝細(xì)胞癌組中c-Met、VEGF、EGFR和HER-2蛋白的表達(dá)

AFPGC組與AFP升高肝細(xì)胞癌組c-Met蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為73.33%（22/30）和53.33%（16/30），VEGF蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為76.67%（23/30）和66.67%（20/30），EGFR蛋白的陽(yáng)性表達(dá)率分別為53.33%（16/30）和73.33%（22/30）。HER-2“++～+++”在AFPGC組和AFP升高肝細(xì)胞癌組中所占比例分別為36.67%（11/30）和26.67%（8/30）。與AFP升高的肝細(xì)胞癌組相比，AFPGC組的c-Met蛋白表達(dá)明顯高于前者（P＜0.05），VEGF、EGFR、HER-2表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表3）。

2.4 MVD值在AFPGC組、AFP正常胃癌組和AFP升高肝細(xì)胞癌組中的表達(dá)情況

CD34主要標(biāo)記血管內(nèi)皮細(xì)胞膜見(jiàn)圖1F。MVD值在AFPGC組、AFP正常胃癌組和AFP升高肝細(xì)胞癌組中的表達(dá)分別為23.03±10.24、21.92±11.45和19.43±7.83，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表 3 AFPGC組與AFP升高肝細(xì)胞癌組的c-Met、VEGF、EGFR和HER-2蛋白表達(dá)情況Tab. 3 The expressions of c-Met， VEGF， EGFR and HER-2 protein in AFPGC group and hepatocellular carcinoma group with elevated AFP［n（%）］

表 4 MVD在AFPGC組、AFP正常胃癌組和肝細(xì)胞癌組中的表達(dá)Tab. 4 The expressions of MVD in AFPGC group， ordinary gastric cancer group and hepatocellular carcinoma group（x±s）

3　討　論

Bourreille等［5］在1970年首次報(bào)道了1例AFPGC，提示血清AFP升高是診斷AFPGC的基礎(chǔ)。Chun等［6］的研究顯示，血清AFP水平是影響生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究顯示，不同AFP升高水平的AFPGC在年齡、性別、腫瘤位置、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移和Lauren分型等臨床病理特征上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究顯示，AFPGC的Lauren分型以彌漫型為主（56.82%）。大宗病例研究顯示，胃癌Lauren分型以腸型為主（51.3%）［7］。眾所周知，彌漫型胃癌較腸型胃癌預(yù)后差，AFPGC以彌漫型為主，這可能是AFPGC的預(yù)后較差的原因之一。

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，分子靶向藥物應(yīng)用于臨床，研究者逐漸將精力集中在研究不同腫瘤細(xì)胞分子標(biāo)志物表達(dá)的差異上，期望在分子水平探討腫瘤之間的差異。AFPGC、AFP正常胃癌和AFP升高的肝細(xì)胞癌之間也是如此。本研究顯示，與AFP正常胃癌相比較，AFPGC的VEGF蛋白存在過(guò)表達(dá)。彌海寧等［8］的研究也發(fā)現(xiàn)，VEGF陽(yáng)性表達(dá)率在AFPGC組織中為90.5%（19/21），在AFP正常胃癌組織中為67.2%（162/241），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Kamei等［9］的研究發(fā)現(xiàn)，AFPGC容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能與AFPGC組織中VEGF，特別是VEGF-C高表達(dá)有關(guān)，并且這種高表達(dá)與AFP水平呈正相關(guān)。AFPGC的VEGF蛋白存在過(guò)表達(dá)，意味著VEGF相關(guān)靶點(diǎn)藥物治療AFPGC可能有益，如索拉非尼主要是通過(guò)抑制血管生成而抑制腫瘤的進(jìn)展。Koneri等［10］將索拉非尼應(yīng)用于1例AFPGC患者，表現(xiàn)出良好的治療效果。該患者生存期最終達(dá)到了5年。另外一種與索拉非尼頗為相似的藥物阿帕替尼在晚期胃癌的臨床研究中也獲得了陽(yáng)性結(jié)果［11］，研究對(duì)象中亦有少量AFPGC患者使用該靶向藥物。其中1例患者口服阿帕替尼，無(wú)進(jìn)展生存期為7個(gè)月，用藥期間AFP也由10 411 ng/mL降至1 417 ng/mL。

c-Met在AFPGC中表達(dá)顯著高于AFP升高的肝細(xì)胞癌，與AFP正常胃癌相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。c-Met是目前研究的熱點(diǎn)。在許多腫瘤細(xì)胞中c-Met存在過(guò)表達(dá)［12］。盡管兩個(gè)非常重要的c-Met單克隆抗體Ⅲ期臨床研究結(jié)果均為陰性，但另一個(gè)小分子TKI（AMG337）仍然在胃癌中有不錯(cuò)的療效，其客觀有效率達(dá)到60%。而AFPGC組的c-Met蛋白與AFP正常胃癌組相比，有過(guò)表達(dá)趨勢(shì)，c-Met抑制劑可能對(duì)于AFPGC更有益。我們也期望將來(lái)會(huì)有Met抑制劑應(yīng)用于AFPGC的數(shù)據(jù)。

HER-2和EGFR基因是否在AFP正常胃癌與AFPGC之間存在差異，此前還無(wú)相關(guān)研究。本實(shí)驗(yàn)采用“++～+++”作為HER-2陽(yáng)性的判定標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)果顯示，EGFR與HER-2在AFPGC與AFP正常胃癌、AFPGC與AFP升高的肝細(xì)胞癌之間表達(dá)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于HER-2陽(yáng)性的AFPGC，曲妥珠單抗仍是必要的選擇藥物。有研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合化療方案治療HER-2陽(yáng)性的AFPGC患者獲得了一定的療效［13］。

綜上所述，AFPGC可能是一類(lèi)特殊的胃癌，AFPGC的Lauren分型以彌漫型為主，且VEGF表達(dá)顯著高于AFP正常胃癌，這可能是AFPGC有別于AFP正常胃癌的一個(gè)重要因素。與AFP升高的肝細(xì)胞癌相比，AFPGC有升高趨勢(shì)，而抗VEGF治療在肝癌中療效顯著，那么抗VEGF在AFPGC中的應(yīng)用，療效值得期待。AFPGC的c-Met蛋白表達(dá)明顯高于AFP升高的肝細(xì)胞癌，而與AFP正常胃癌表達(dá)無(wú)明顯差異，可能是AFPGC的特殊標(biāo)記物之一。如今抗HER-2、抗VEGF/VEGFR和MET抑制劑等分子靶向藥物層出不窮，并在胃癌治療領(lǐng)域表現(xiàn)出良好的應(yīng)用價(jià)值［14-16］。這些藥物應(yīng)用于AFPGC是否有效，還需要觀察。AFPGC目前仍缺乏特異性分子標(biāo)志物，尋找AFPGC的特殊靶點(diǎn)，并研發(fā)出相應(yīng)的藥物，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，需要進(jìn)一步探索。

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The expressions of c-Met， VEGF， EGFR and HER-2 in the AFP-producing gastric cancer

FANG Yu1，2， WANG Lin1， LI Guimei3， ZHANG Yu1， YANG Ningrong1， QIN Shukui1
（1.Department of Medical Oncology， 81 Hospital of PLA， Nanjing 210002， Jiangsu Province， China；
2.Department of Medical Oncology， Second People's Hospital of Anhui Province， Hefei 231000， Anhui Province， China；
3.Department of Pathology， 81 Hospital of PLA， Nanjing 210002， Jiangsu Province， China）Correspondence to: WANG Lin E-mail: wanglin81yy@163.com

Background and purpose: Alpha fetoprotein （AFP）-producing gastric cancer （AFPGC） is considered to be a special type of gastric cancer. Currently， the effect on AFPGC is not as good as the common AFP-negative gastric cancer. Therefore， it is very important to explore clinicopathological features of AFPGC cancer， to improve diagnosis and individualized treatment. This study is to investigate the expressions of hepatocyte growth factor receptor c （c-Met）， vascular endothelial growth factor （VEGF）， epidermal growth factor receptor （EGFR），human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2） in the AFPGC. Methods: A total number of 44 cases of AFPGC（serum AFP≥10 μg/L） tissues were selected as a test group. There were 30 cases of serum AFP≥200 μg/L. This study collected 30 cases of gastric cancer with normal AFP and 30 cases of hepatocellular carcinoma with increased AFP （serum AFP≥200 μg/L） as 2 control groups. The cases of the 3 groups had the same clinical stage basically. The expressions of c-Met， VEGF， EGFR and HER-2， CD34 were detected by immunohistochemistry （EnVision staining method）. Tumor microvessel density （MVD） was calculated by marking CD34， and the results were analyzed. The clinicopathologic parameters were recorded accurately: gender， age， highest level of serum AFP， tumor differentiation， tumor stage， tumor location， lymph node metastasis， liver metastasis， Lauren classification， etc. These patients were followed up regularly. The clinical pathological features of AFPGC patients were investigated. Results: AFPGC clinical characteristics showed that， among 44 cases of AFPGC group， 86.36% （38/44） had lymph node metastasis， 54.55% （24/44） had hepatic metastasis， intestinal type was 36.36% （16/44）， diffuse type was 56.82% （25/44）， mixed type was 6.82% （3/44）. The positive expression rates of c-Met protein in AFPGC， gastric cancer with normal AFP， hepatocellular carcinoma with increased AFP were 73.33% （22/30）， 70.00% （21/30） and 53.33% （16/30）， respectively. The positive expression rates of VEGF protein were 76.67% （23/30）， 56.67% （17/30） and 66.67% （20/30）， respectively. The positive expression rates of EGFR protein were 53.33% （16/30）， 40.00% （12/30） and 73.33% （22/30）， respectively. The “++ and +++”expression rates of HER-2 in AFPGC， gastric cancer with normal AFP and hepatocellular carcinoma with increased AFP were 38.64% （17/44）， 23.33% （7/30） and 26.67% （7/30）， respectively. The MVD values in AFPGC， gastric cancer with normal AFP and hepatocellular carcinoma with increased AFP were 23.03±10.24， 21.92±11.45 and 19.43±7.83，respectively. Compared with gastric cancer with normal AFP， expression of VEGF protein was significantly higher in the AFPGC （P＜0.05）. Compared with hepatocellular carcinoma with increased AFP， the expression of c-Met protein was significantly higher in AFPGC （P＜0.05）. Conclusion: AFPGC is prone to lymph node metastasis and hepatic metastasis. The major part is the diffuse type in Lauren classification. The positive expression rates of VEGF protein in AFPGC were significantly higher than the gastric cancer with normal AFP. The positive expression rates of c-Met protein in AFPGC were significantly higher than the hepatocellular carcinoma with AFP increased.

Gastric carcinoma； Alpha fetoprotein； Vascular endothelial growth factor； c-Met

10.19401/j.cnki.1007-3639.2016.08.004

R735.2

A

1007-3639（2016）08-0662-08

中國(guó)胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組胃癌研究基金（20130101002）。

王 琳 E-mail：wanglin81yy@163.com

（2016-02-01

2016-04-26）