姜俊杰+謝雁鳴+張寅+楊志欣+易丹輝

[摘要]為了解疏血通注射液的不良反應特征、發(fā)生率等安全性信息，該研究采用多中心、大樣本醫(yī)院集中監(jiān)測的設計方法，在全國54家醫(yī)療機構中，以使用疏血通的住院患者為監(jiān)測對象，進行用藥周期的全程監(jiān)測。監(jiān)測內容為患者的一般信息、診斷信息、用藥信息、不良反應/事件信息等。共納入32 546例病例，發(fā)生不良反應64例，不良反應發(fā)生率為0.197%，發(fā)生特征主要是皮膚瘙癢、皮疹、感冒狀、呼吸困難、心悸、頭痛、胸悶等過敏反應；發(fā)生不良反應患者以中老年人為主，用藥特征基本符合說明書。以上結果說明，疏血通注射液在臨床應用中安全性良好。

[關鍵詞]疏血通注射液； 醫(yī)院集中監(jiān)測； 不良反應； 安全性

[Abstract]This study adopted multi-center and large sample design to understand the incidence， characteristics and other information about adverse reaction of Shuxuetong injection. In 54 medical institutions， use of Shuxuetong injection of entire treatment period was monitored， including patients′ general information， diagnostic information， medication， adverse reaction/event information， etc. Sixty four cases of adverse reactions in 32 546 patients was monitored， adverse rate was 0.197%， mainly characterized by skin itching， rash， flu-like， dyspnea， palpitations， headache， chest tightness and other allergic reactions. Adverse reaction occurred mainly in elderly patients and medication was consistent with the instruction. Based on these results， safety of Shuxuetong injection in clinical application is excellent.

[Key words]Shuxuetong injection； intensive hospital monitoring； adverse reactions； safety

doi：10.4268/cjcmm20162023

疏血通注射液（以下簡稱“疏血通”）是我國第一個動物類中藥注射劑，成分是水蛭、地龍?zhí)崛∥?，功效活血化瘀、通經活絡，用于瘀血阻絡所致的中風病中經絡急性期，癥見半身不遂、口眼歪斜、言語蹇澀，急性腦梗死見上述證候者。疏血通在臨床上有較廣泛的應用，不僅限于說明書中的適應癥急性腦梗死，還涉及其他腦血管疾病、心血管疾病、腎臟疾病以及糖尿病周圍神經病變、突發(fā)性耳聾、視網膜中央靜脈阻塞、類風濕性關節(jié)炎等疾病的治療^[1]。關于其安全性，既往研究中，李百強等于黑龍江省內進行疏血通的醫(yī)院集中監(jiān)測，結果共納入9 897例患者，發(fā)生9例不良反應（adverse reactions，ADR），ADR發(fā)生率是0.09%，以過敏反應為主^[2]。但該研究的監(jiān)測范圍僅局限于黑龍江省內，監(jiān)測結果僅代表局部區(qū)域。基于此，本研究以全國范圍內的醫(yī)療機構為監(jiān)測對象，開展疏血通的多中心、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測研究，以了解真實世界疏血通的安全性情況。

1 方法

1.1 監(jiān)測設計 本研究為多中心、大樣本、醫(yī)院集中監(jiān)測的設計方法。

1.2 監(jiān)測機構 本研究在全國共設有54家監(jiān)測機構，其中，河南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院、石家莊市中醫(yī)院為負責單位，其余50家為監(jiān)測參加單位，包括哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院、齊齊哈爾醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院、佳木斯大學附屬第一醫(yī)院、河南大學第一附屬醫(yī)院、重慶市中醫(yī)院等。

1.3 監(jiān)測對象 2012年3月—2015年3月，在監(jiān)測機構使用疏血通的住院患者。各監(jiān)測醫(yī)院所使用的疏血通是由牡丹江友搏藥業(yè)有限責任公司獨家生產的不同批次產品。

1.4 樣本量 根據(jù)國際通用“三例原則”，確定樣本量是3萬例。

1.5 監(jiān)測周期 用藥期間全程觀察。

1.6 監(jiān)測形式及內容 本監(jiān)測的形式分為2種，一是由臨床醫(yī)師觀察，并由臨床醫(yī)師填寫監(jiān)測表；二是由臨床醫(yī)師觀察，繼而將觀察結果上報藥師，由藥師填寫監(jiān)測表。監(jiān)測表分為A，B 2個表。A表包括一般信息、診斷信息、用藥信息、聯(lián)合用藥信息，每個病例均需填寫；B表是不良事件相關信息，發(fā)生不良事件的患者需要填寫。A，B表具體內容是①一般信息：包括性別、年齡、生命體征、個人過敏史、家族過敏史等；②診斷信息：包括西醫(yī)診斷、中醫(yī)診斷、合并疾??；③用藥信息：包括疏血通的使用方式、用藥天數(shù)、藥物劑量、溶媒、溶媒用量、注射室溫、配液放置時間、注射持續(xù)時間、滴速；④聯(lián)合用藥信息：合并用藥名稱、注射前使用的注射劑名稱、注射期間使用的注射劑名稱、注射后使用的注射劑名稱、注射前后是否沖管、注射前后是否更換輸液器、注射期間；⑤不良反應/事件信息：不良反應/事件名稱、發(fā)生時間、癥狀、體征、臨床檢驗，不良反應/事件結果、轉歸、預后，懷疑藥品、溶媒、輸液器、并用藥品的名稱、批準文號、通用名、生產廠家、批號、用法用量、室溫等，關聯(lián)性評價結果等。

1.7 質量控制 質量控制主要從以下7個方面實施：監(jiān)測中心、監(jiān)測人員、監(jiān)測進度、原始文件、電子數(shù)據(jù)、檔案管理、質量管理。其中，原始文件和電子數(shù)據(jù)是質量控制的重要內容。原始文件方面，主要是防止漏報病例以及監(jiān)測表的填寫質量檢查。通過調取醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)中研究時間范圍內使用疏血通的病例數(shù)，與實際登記例數(shù)相對照的方法，檢查是否有漏報情況。原始文件質量方面，通過與原始病歷對照溯源進行檢查，要求具備規(guī)范性、及時性、準確性、真實性。電子數(shù)據(jù)要求與紙質監(jiān)測表內容一致。

1.8 數(shù)據(jù)管理 本研究的數(shù)據(jù)采集工具是監(jiān)測表，并建立了專有網絡平臺數(shù)據(jù)庫，網址為www.crpcm.com。采用獨立雙人雙份數(shù)據(jù)錄入的形式，并由計算機執(zhí)行差異校驗功能，解決錄入間的不一致。數(shù)據(jù)的現(xiàn)場核查主要指核對源數(shù)據(jù)（住院病歷）與監(jiān)測表或電子數(shù)據(jù)的一致性。在收集數(shù)據(jù)結束之后，對所有數(shù)據(jù)進行整體核查與清理，包括清除重復數(shù)據(jù)、修改錯誤數(shù)據(jù)和疾病名稱、藥物名稱不標準的數(shù)據(jù)，繼而，鎖定數(shù)據(jù)庫，用于統(tǒng)計分析。

1.9 不良反應因果判斷方法 按照國家藥品不良反應監(jiān)測中心2011年公布的《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部第81號令），對不良反應、不良事件、嚴重不良反應進行判斷，并采用6級不良事件關聯(lián)性評價對不良事件與疏血通的關聯(lián)性做出評價，包括肯定、很可能、可能、可能無關、待評價、無法評價。

1.10 倫理審查與國際注冊 本監(jiān)測已通過倫理審查，審查機構是中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎醫(yī)學研究所倫理委員會，倫理批件號碼是2012-9-3。并于美國臨床試驗注冊網www.clinicaltrials.gov通過注冊，注冊號是NCT01508403。

1.11 數(shù)據(jù)標準化 由于監(jiān)測數(shù)據(jù)來源于多家醫(yī)院，為便于分析，需要對數(shù)據(jù)庫的相關信息進行標準化。參照西醫(yī)ICD-10 疾病分類^[3]對西醫(yī)診斷進行規(guī)范化；參照《中華人民共和國國家標準——中醫(yī)病證分類與代碼》（GB/T15657-1995）^[4]對中醫(yī)診斷標準化；參照2015年版《中國藥典》^[5]對藥品名稱進行標準化；參照《WHO不良反應術語集》對不良反應/事件名稱及所屬系統(tǒng)進行標準化。

1.12 數(shù)據(jù)統(tǒng)計 對于計數(shù)資料，采用描述方法分析頻數(shù)及百分比；對于計量資料，采用分段描述頻數(shù)和百分比的方式，Excel輔助作圖。采用SAS 9.3進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 監(jiān)測完成情況及ADR發(fā)生率 全國54家監(jiān)測機構共納入32 546例使用疏血通的患者資料，發(fā)生ADR 64例，不良事件（adverse event，ADE）194例，ADR發(fā)生率是0.197%。所有監(jiān)測機構納入病例數(shù)及ADR，ADE發(fā)生例數(shù)、百分比見表1。

2.2 ADR表現(xiàn) 每個病例可能有多個ADR表現(xiàn)，因此，64例ADR病例中，發(fā)生183頻次。其中，皮膚瘙癢、皮疹分別占19.13%，13.11%，ADR表現(xiàn)的頻次及百分比見表2。ADR類型中，一般ADR 54例，嚴重ADR 1例，是上消化道出血，新發(fā)ADR 9例，見表2。

ADR表現(xiàn)所涉及的系統(tǒng)見表3，其中，皮膚及其附件損害最多，占64.06%。

2.3 年齡及性別 64例ADR患者中，中老年人占多數(shù)，年齡分布見表4。性別分布為男性27例，女性37例。

2.4 西醫(yī)診斷及合并疾病 64例ADR患者的前10位西醫(yī)診斷分布見表5。急性腦梗死、糖尿病、短暫性腦缺血是主要的西醫(yī)診斷。

64例ADR患者的前10位合并疾病分布見表6。高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病是主要合并疾病。

2.5 中醫(yī)診斷 64例ADR患者的中醫(yī)病名見表7，中醫(yī)辨證見表8。由于西醫(yī)院未收集中醫(yī)診斷相關信息，因此，64例患者的中醫(yī)診斷信息缺失，共收集中醫(yī)病名12例次，中醫(yī)辨證22例次。

2.6 過敏史 64例ADR患者中，15例有過敏史，過敏原均為藥物，過敏表現(xiàn)是皮疹、胃腸道痛性痙攣等。

2.7 疏血通用藥特征 64例患者使用的疏血通均為靜脈滴注的方式；溶媒方面，使用5%葡萄糖注射液的42例，0.9%氯化鈉注射液的22例；溶媒用量≤250 mL的62例，250～500 mL的2例；單次使用劑量≤6 mL的49例，6～8 mL的4例，8～10 mL的11例；注射室溫是17～26 ℃的60例，26 ℃的3例，0～16 ℃的1例；配液放置時間在0～30 min的44例，30 min～4 h的20例；0～60滴/min的57例，61～80滴/min的7例；注射前沖管的14例，注射后沖管的10例，注射前更換輸液器的2例，注射后更換輸液器的2例。

2.8 合并用藥 64例ADR患者的前10位合并用藥見表9。

2.9 出現(xiàn)ADR距用藥時間 64例ADR患者中，出現(xiàn)ADR距用藥時間分布見表10。大部分ADR在24 h內發(fā)生。

2.10 ADR轉歸 64例ADR中，痊愈38例，好轉25例，未好轉1例。停藥/減量后癥狀消失的51例，未消失的1例，未停藥/減量的12例。再次使用可疑藥品出現(xiàn)類似癥狀的5例，未出現(xiàn)類似癥狀的8例，不明的5例，未再使用的46例。

3 討論

3.1 疏血通的安全性良好，不良反應以過敏反應為主 本監(jiān)測結果表明，32 546例監(jiān)測病例中，共發(fā)生ADR 64例，不良反應發(fā)生率為0.197%，屬于偶見不良反應，說明其在臨床中應用的安全性良好。64例不良反應中，一般ADR 54例，嚴重ADR 1例，新發(fā)ADR 9例。一般不良反應表現(xiàn)以過敏反應為主，包括皮膚瘙癢、皮疹、感冒狀、呼吸困難、心悸、頭痛、胸悶、皮膚腫脹、頭暈等。嚴重不良反應是上消化道出血。新發(fā)不良反應表現(xiàn)是頭暈、胃部不適、腰痛、靜脈炎等。郭新峰等對2012年2月以前的所有關于疏血通不良反應的文獻進行全面梳理分析，得到的疏血通ADR主要臨床表現(xiàn)是血壓下降、呼吸困難等的過敏性休克，胸悶、憋氣、心悸等全身過敏反應，結膜充血等過敏性眼部反應，皮疹，消化道出血、惡心等消化系統(tǒng)反應，頭暈、頭痛、低熱、輕度嗜睡、靜脈炎等其他反應^[6]。該研究結果得到的主要ADR表現(xiàn)，本研究均已監(jiān)測到，說明本監(jiān)測結果較為全面，可信度較高。

3.2 發(fā)生ADR的患者疏血通用藥特征基本符合說明書 本監(jiān)測結果顯示，發(fā)生ADR的64例患者的疏血通用藥特征中，用藥原因是急性腦梗死的22例，占33.33%；使用方式均為靜脈滴注；單次用藥劑量為6 mL以下的49例；溶媒種類是5%葡萄糖注射液的42例，0.9%氯化鈉注射液的22例；溶媒用量≤250 mL的62例，250～500 mL的2例。疏血通說明書中表明：“靜脈滴注，每日6 mL，加于5%葡萄糖注射液（或0.9%氯化鈉注射液）250～500 mL中，緩慢滴入。”說明發(fā)生ADR患者的用藥特征基本符合說明書，因此，疏血通發(fā)生ADR的影響因素尚需進一步的統(tǒng)計分析或前瞻性試驗加以探索。

3.3 本研究的局限及優(yōu)勢 在不良事件和不良反應的觀察方面，本研究可能存在一定的低估問題：①本監(jiān)測為醫(yī)生或藥師主導的研究，因無法在用藥期間時時刻刻觀察患者，可能會出現(xiàn)漏報輕度不良反應的情況；②研究涉及的實驗室指標相對較少，有可能會低估實驗室檢查異常值方面的不良事件/反應；③由于觀察僅限于用藥期間，并不涉及隨訪，因此，對于遠期產生的不良反應無法觀測到。

在偏倚控制中，本研究在抽樣時為非隨機抽樣，選取的研究醫(yī)院為疏血通用量較大的醫(yī)院，可能存在一定的選擇偏倚。但選擇時，使監(jiān)測醫(yī)院盡量分布于我國的東、西、南、北、中，以使監(jiān)測醫(yī)院更具全國代表性，從而減小偏倚。監(jiān)測醫(yī)院分布于北部的黑龍江、吉林，南部的廣東、江西，西部的四川、重慶，東部的江蘇，中部的河北、河南。另外，由于門診患者較難得到相應的安全性數(shù)據(jù)，所以納入的門診患者較少，可能會造成一定的偏倚。各監(jiān)測醫(yī)院對ADR因果關系的判斷及輕重程度的判斷方面，因監(jiān)測者知識結構的不同存在測量偏倚。

藥物上市后的安全性研究中，包括大樣本的醫(yī)院集中監(jiān)測研究，基于國家藥品不良反應監(jiān)測中心數(shù)據(jù)（SRS）的ADR信號發(fā)現(xiàn)，基于醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)的安全性研究、文獻分析、個案分析等。其中，大樣本、前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測的數(shù)據(jù)來源于真實世界，不僅能觀察到不良事件的發(fā)生情況，而且已知使用藥物的基礎人群情況，因此能計算不良反應發(fā)生率，得出的結論是藥物安全性研究中證據(jù)級別最高的^[7]，也是目前較好的藥物安全性研究方法。

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[責任編輯 曹陽陽]