肖莉娜+張建中+王春暉

摘 要 目的：提高我院靜脈用藥的合理性和安全性。方法：對我院靜脈藥物配置中心（PIVAS）2014年1月—2014年12月的用藥醫(yī)囑進行逐一審核，收集藥師審核并建議修改的不合理醫(yī)囑進行分類并統(tǒng)計，分析不合理用藥原因，并就干預、改善不合理用藥的對策進行總結(jié)。結(jié)果：發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑1 502組，占全部醫(yī)囑的0.12 %，包括載體種類不合理、載體量不合理、配伍禁忌、給藥劑量不合理、給藥時間不合理、給藥途徑不合理、給藥順序不合理、重復給藥這8類。結(jié)論：PIVAS藥師的醫(yī)囑審核促進了靜脈輸液的合理使用，目前我院PIVAS不合理醫(yī)囑比例較低。

關(guān)鍵詞 靜脈藥物配置中心 不合理醫(yī)囑 醫(yī)囑審核

中圖分類號：R969.3 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2016）21-0057-06

Monitoring of irrational doctors advice on intravenous medication at PIVAS

XIAO Lina， ZHANG Jianzhong， WANG Chunhui（Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital affiliated to Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT Objective： To improve the rationality and safety of intravenous medication at Pharmacy Intravenous Admixture Services （PIVAS） in our hospital. Methods： The doctors advices on intravenous medication in 2014 were reviewed one by one and the irrational doctors advices needed to be revived based on pharmacists suggestion were collected and statistically classified and the reasons of irrational medication were analyzed， and meanwhile the countermeasures to intervene and improve the irrational medication were summarized. Results： Fifteen hundreds and two pieces of irrational medication orders were found， accounting for 0.12% of the total， which could be divided into 8 categories including improper type and volume of solvents， incompatibility， improper dosage， improper time of delivery， improper route and order of administration， and repeated dosing. Conclusion： The review of medication orders by pharmacists at PIVAS can promote the rational use of intravenous infusion and our PIVAS has a relatively lower ratio of irrational medication orders at present.

KEY WORDS PIVAS； irrational medication orders； review of doctors advice

靜脈給藥是重要的藥物治療途徑，但調(diào)配不當可能引起藥品理化性質(zhì)變化，如沉淀、渾濁、變色、pH改變、不溶微粒增加、熱原超標等，導致過敏、惡心、嘔吐、胸悶、頭暈、心悸、寒戰(zhàn)、發(fā)熱等不良反應，嚴重影響治療效果，甚至可能危及患者生命。2014年我國藥品不良反應/事件報告中靜脈注射給藥占57.8 %，占比較2013年升高2.1 %[1]。靜脈藥物配置中心（pharmacy intravenous admixture service，PIVAS）對于審核臨床不合理用藥醫(yī)囑、保障藥品調(diào)配質(zhì)量、提高靜脈用藥安全性具有重要作用。為提高我院靜脈用藥的合理性和安全性，我們對靜脈用藥調(diào)配中常出現(xiàn)的問題進行了監(jiān)測、調(diào)查與分析。

1 資料與方法

根據(jù)藥品說明書、《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010版）、《新編藥物學》（第17版）、《臨床靜脈用藥調(diào)配與使用指南》、《臨床靜脈用藥調(diào)配方法與配伍禁忌速查手冊》、《抗菌藥物臨床應用指導原則》（2015年版）以及相關(guān)文獻，對我院PIVAS 2014年1月—2014年12月的用藥醫(yī)囑進行逐一審核，收集藥師審核并建議修改的不合理醫(yī)囑進行分類并統(tǒng)計，分析不合理用藥原因，并就干預、改善不合理用藥的對策進行總結(jié)。

2 結(jié)果

共審核用藥醫(yī)囑1 287 987組，發(fā)現(xiàn)不合理醫(yī)囑1 502組，占全部醫(yī)囑的0.12 %，具體不合理醫(yī)囑情況詳見表1。

3 討論

3.1 載體種類不合理

pH是影響載體選擇的重要因素之一，常見載體如葡萄糖注射液（GS）為3.2～ 5.5，葡萄糖氯化鈉注射液（GNS）為3.5～5.5， 氯化鈉注射液（NS）為4.5～7.0，復方乳酸鈉注射液（乳酸鈉林格氏注射液）為6.0～7.5，復方氯化鈉注射液（林格氏注射液）為4.5～7.5。每種藥物都有最適宜的載體，如果選擇不當，藥物與載體混合后會發(fā)生相互作用，出現(xiàn)變色、渾濁、結(jié)晶、鹽析、沉淀、聚合、氧化、水解等現(xiàn)象而失活，不但無法保證治療效果，嚴重的甚至導致藥物不良事件的發(fā)生。對于已用載體溶解的注射液如左氧氟沙星氯化鈉、奧硝唑氯化鈉等可以直接滴注，無需也不應再用載體進行稀釋。我院PIVAS常見載體種類選擇不合理主要為抗菌藥物、抗腫瘤藥物和中藥注射液這3類，詳細情況和適宜載體見表2。

3.2 載體量不合理

藥物的治療效果與給藥濃度密切相關(guān)，若載體量過大，藥物濃度低于有效血藥濃度而無法充分發(fā)揮療效，部分藥物則增加耐藥可能性；若載體量過小，則藥物局部濃度過高或血藥濃度快速升高，易增加不良反應的發(fā)生率，且稀釋時藥物溶解不完全，也影響其使用的安全性。有些藥物則因自身穩(wěn)定性較差或藥代動力學特點（如半衰期短）的原因，需在短時間內(nèi)輸注完畢，如蘭索拉唑、依達拉奉、吉西他濱、培美曲塞應在30 min內(nèi)滴完，選擇的溶媒用量不應超過100 ml。電解質(zhì)如K+，一般要求濃度≤0.3%，在選擇轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)、混合糖電解質(zhì)、復方氯化鈉作為載體，或與門冬氨酸鉀、復合磷酸氫鉀配伍時，由于以上載體或藥物中也含有K+，計算濃度時應考慮在內(nèi)。我院PIVAS常見載體量選擇不合理情況和適宜載體量見表3。

3.3 配伍禁忌

病情復雜的患者往往需要使用多種藥物來治療，而有些患者（如高血壓、充血性心衰、腎衰）對補液量有限制，不宜輸液過多，因此同一袋輸液中多種藥物配伍或聯(lián)合用藥情況相當普遍。隨著輸液中藥物種類的增多，藥物間發(fā)生相互作用、配伍禁忌的可能性也隨之增大，配伍禁忌主要分為理化性質(zhì)和藥理作用二類。而且輸液中加入多種藥物以及反復穿刺補液加藥均可能導致微粒數(shù)量倍增或熱原量超標而出現(xiàn)輸液反應。

3.3.1 理化性質(zhì)配伍禁忌

藥物由于彼此間理化性質(zhì)的特點，導致配伍后因氧化、還原、水解、絡合，出現(xiàn)渾濁、沉淀、變色、產(chǎn)生氣泡等現(xiàn)象，有時甚至是肉眼無法觀察到的物理化學變化：①地塞米松+甘露醇：甘露醇為過飽和溶液，加入其他物質(zhì)會加速析出結(jié)晶；②維生素C+維生素K1/維生素B12/甲鈷胺/胰島素：維生素C含烯二醇結(jié)構(gòu)具有強還原性，與氧化性物質(zhì)配伍會發(fā)生氧化還原反應導致彼此含量降低，作用減弱甚至失效；③維生素C+胞磷膽堿鈉：維生素C呈酸性，胞磷膽堿鈉pH >5.5，因酸堿中和作用，兩者將失效。

全靜脈營養(yǎng)液應注意按正確的混合順序配置，如電解質(zhì)應加入葡萄糖或氨基酸中，若將氯化鉀加入中/長鏈脂肪乳中，電解質(zhì)陽離子將中和脂肪乳顆粒的磷脂負電荷，使乳劑破裂，脂肪顆粒相互聚集而發(fā)生油水分層；又如微量元素和電解質(zhì)應加入不同袋/瓶的葡萄糖或氨基酸中，否則多種微量元素含有氯化銅、六水氯化鐵、四水氯化錳等多種元素，可與氯化鉀反應而變色。

制劑中的輔料也可能影響藥物穩(wěn)定性，如葡萄糖酸鈣+地塞米松磷酸鈉/克林霉素磷酸酯：鈣離子可與磷酸鹽生成磷酸鈣沉淀，藥效降低，甚至可能導致靜脈栓塞。

3.3.2 藥理作用配伍禁忌

藥物由于其作用特點，配伍使用可能產(chǎn)生協(xié)同或拮抗作用，導致藥品療效增強或減弱甚至消失，也可能導致不良反應的增加：①維生素B6+地塞米松：地塞米松可拮抗維生素B6或使維生素B6經(jīng)腎排泄，引起貧血或周圍神經(jīng)炎，因此二者不宜配伍使用；②山莨菪堿+甲氧氯普胺：山莨菪堿為抗膽堿藥物，會影響甲氧氯普胺發(fā)揮增強胃腸蠕動的功能。

《中成藥臨床應用指導原則》和《中藥注射劑臨床使用基本原則》均明確要求，中藥注射劑應單獨使用，嚴禁與其他中藥或西藥注射劑混合配伍使用；確需聯(lián)合用藥時，應謹慎考慮給藥間隔時間以及藥物相互作用等問題。中藥注射液多為復方制劑，成分復雜，目前還較難做到提取有效成分單體，在提取、精制等過程中色素、鞣質(zhì)、淀粉、蛋白等雜質(zhì)以膠態(tài)形式存在，一旦與其他藥物配伍后發(fā)生氧化、聚合；生物堿、皂苷等在配伍后由于pH改變而析出，導致不溶性微粒增多，易引起過敏反應?？咕幬镄再|(zhì)不穩(wěn)定、且存在致敏可能性；抗腫瘤藥物不良反應多且常見，若加入電解質(zhì)或胰島素容易引起其理化性質(zhì)改變，溶解度、穩(wěn)定性的變化將導致不良反應發(fā)生率的上升，因此均推薦單獨使用，避免與其他藥物配伍。

3.4 給藥劑量不合理

藥物治療的安全性和有效性在很大程度上取決于給藥劑量的選擇是否合理，無論是對于老人、兒童、肝腎功能異?；颊?、營養(yǎng)狀況不佳等特殊人群，還是對于治療指數(shù)低、安全范圍窄、毒副作用強、具有非線性藥物動力學特征的藥物，藥師在審方過程中應綜合考慮患者和藥物的各方面因素，以期實現(xiàn)個體化給藥。

我院給藥劑量不合理主要表現(xiàn)為給藥劑量過高，比較典型的是輔助用藥（增強組織代謝類、活血類中藥、維生素類、免疫調(diào)節(jié)類等）超劑量使用，如鴉膽子油乳40 ml（說明書規(guī)定每日最大劑量為30 ml，下同）、紅花黃色素300 mg（150 mg）、七葉皂苷鈉100 mg（20 mg）、磷酸肌酸鈉4 g（1 g）、環(huán)磷腺苷80 mg（40 mg）均屬于超劑量使用，將導致輸液不溶性微粒增多，使血管栓塞、局部循環(huán)障礙、水腫、靜脈炎等輸液反應發(fā)生率升高，甚至引起疼痛、休克、肝腎功能損害等較嚴重的藥品不良反應。對于復方維生素、12種復合維生素、脂溶性維生素、復合輔酶等給藥劑量過高，盡管水溶性維生素過量攝取時多余部分會迅速排泄，但造成了藥品浪費，而脂溶性維生素不易排泄，過量補充將蓄積于肝臟，導致中毒。

3.5 給藥時間不合理

給藥時間不合理主要為抗菌藥物給藥頻次不合理。β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物多為時間依賴性藥物，應盡量延長血藥濃度達到或超過最低抑菌濃度（MIC）持續(xù)的時間，因此宜一日多次給藥，單次大劑量給藥反而可能增加病原菌的耐藥性。而氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗菌藥物和頭孢尼西、頭孢曲松屬于濃度依賴性抗菌藥物，半衰期長且具有較長的抗生素后效應（PAE），可一日1次給藥，保證藥物的療效的同時，減輕不良反應。

3.6 給藥順序不合理

給藥順序不合理最常見的為抗腫瘤藥物。為提高治療效果，減少或避免毒性，消除或延遲耐藥性，臨床上多采用兩種或兩種以上藥物聯(lián)合的化療方案。如TP方案：先用紫杉醇，促進微管聚合，阻滯細胞增殖于G2和M期，殺滅更多增殖期細胞；若先用順鉑，影響細胞色素P450酶代謝，紫杉醇清除率約降低33%，骨髓毒性更為嚴重。又如奧沙利鉑為細胞周期非特異性藥物，殺滅腫瘤細胞的同時，驅(qū)動G0期細胞進入增殖周期，再使用作用于S期的氟尿嘧啶，產(chǎn)生協(xié)同作用；若先用氟尿嘧啶，S和G2期細胞銳減，奧沙利鉑療效降低，并且奧沙利鉑降低氟尿嘧啶清除率，此效應不僅遲發(fā)且持續(xù)較長時間，增加氟尿嘧啶的毒性。

3.7 給藥途徑不合理

維生素B1和維生素B12（包括活性輔酶形式的甲鈷胺和腺苷鈷胺）肌注吸收很好，無需靜脈給藥，且靜脈給藥時間長，見光易分解，同時可能引起過敏反應，甚至過敏性休克。

奧美拉唑凍干制劑分為供靜脈滴注和供靜脈推注兩種配方，靜脈滴注用制劑為避免稀釋時氧化，配方中加入了穩(wěn)定劑EDTA；而靜脈推注用制劑有專用溶劑：助溶劑聚乙二醇和pH調(diào)節(jié)劑枸櫞酸。當靜脈滴注用制劑用于靜脈推注時，只用少量載體稀釋，往往配制后pH>10，易造成局部刺激性；而靜脈推注用制劑用于靜脈滴注時，先用專用溶劑溶解后再稀釋，往往pH偏低，且制劑中不含有EDTA，在配制和使用過程中易氧化變質(zhì)。

血凝酶類靜脈滴注給藥時間較長，藥物穩(wěn)定性下降，療效無法保證，且稀釋后藥物濃度較低，靜脈滴注時血藥濃度達峰時間比較長，不能很快達到有效血藥濃度，起效較慢。通過靜脈注射、肌肉注射或皮下注射即可。

3.8 重復給藥

我院重復給藥主要為維生素類和輔酶類，如復合維生素和脂溶性維生素合用（均含維生素A、D、E、K1），維生素K1和復合維生素合用，12種復合維生素和水溶性維生素合用（均含維生素B1、B2、B6、B12、C），復合輔酶和輔酶I合用（均含輔酶I）。通過審方杜絕此類現(xiàn)象，在減少藥品浪費的同時，可避免給患者帶來潛在的危害。

4 結(jié)語

從藥品角度來說，一方面臨床應用的藥品種類繁多，新藥層出不窮，另一方面藥物間配伍的安全性和穩(wěn)定性相關(guān)資料卻不足。從醫(yī)師角度來說，一方面臨床醫(yī)師往往更注重治療藥物的選擇，而忽視其理化性質(zhì)、藥代動力學特點，藥物與載體的配伍相容性，另一方面錄入醫(yī)囑過程中的失誤和差錯也難以完全避免。

藥師主要通過電話聯(lián)系的方式與開具醫(yī)囑的醫(yī)師溝通，確認是否屬于特殊用法、用量，如無充分合理的循證依據(jù)，將予以撤銷，并對醫(yī)師準確開具醫(yī)囑提出修改建議，對不合理醫(yī)囑的事前干預可以減少退藥數(shù)量，提高工作效率，目前我院PIVAS不合理醫(yī)囑比例較低。此外，每月統(tǒng)計分析當月的不合理醫(yī)囑，通過院內(nèi)網(wǎng)和醫(yī)院辦公系統(tǒng)公示，對醫(yī)護人員進行宣教，也有利于降低不合理醫(yī)囑比例。

部分藥品說明書對用法用量、相互作用等方面信息不全或滯后，指導臨床治療的價值有限，為了更好地審核醫(yī)囑，藥師應查閱文獻、專著、指南等資料，全面掌握和及時更新藥物配伍和相互作用、藥代動力學特點、不良反應的知識，以便從載體種類、載體量、給藥劑量、給藥時間、給藥順序、給藥途徑、是否配伍禁忌和重復給藥等方面判斷其合理性并干預不合理醫(yī)囑。目前PIVAS的醫(yī)囑審核促進了靜脈輸液的合理使用，今后通過整合醫(yī)院信息系統(tǒng)，如能實時查閱到患者的完整信息，將有利于藥師更全面地審核醫(yī)囑。而藥師也可進一步拓展宣教內(nèi)容，如輸液的滴速、特殊使用條件（如避光）、穩(wěn)定儲存時長、多組輸液序貫給藥時輸液管中可能的配伍禁忌，來為患者的用藥安全保駕護航。

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