梁茜，張健瑜，楊希立，許兆延，楊光，崔金環(huán)，肖平

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院1.心血管內(nèi)科；2.臨床研究所，廣東 佛山 528000）

·論著·

急性冠脈綜合征合并糖尿病患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后替格瑞洛與氯吡格雷的療效比較

梁茜1，張健瑜1，楊希立1，許兆延1，楊光2，崔金環(huán)2，肖平2

（廣東省佛山市第一人民醫(yī)院1.心血管內(nèi)科；2.臨床研究所，廣東 佛山 528000）

目的 通過(guò)對(duì)糖尿病合并冠心病急性冠脈綜合征行經(jīng)皮冠脈介入術(shù)患者進(jìn)行研究，比較替格瑞洛與氯吡格雷的療效和安全性。方法 選取我院擬行冠脈介入術(shù)治療的糖尿病合并冠心病急性冠脈綜合征患者120例，隨機(jī)分為替格瑞洛組與氯吡格雷組。分別服用替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量之后90 mg每日2次與氯吡格雷300 mg負(fù)荷劑量之后75 mg每日1次維持，所有患者同時(shí)加服阿司匹林。入選患者均于服藥前采集靜脈血，測(cè)定血小板聚集率，并于7 d后再次抽血測(cè)定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率。觀察患者在服藥治療6個(gè)月內(nèi)各種心腦血管事件（包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、靶病變血管的再次重建、腦卒中）和并發(fā)癥的發(fā)生情況。結(jié)果 替格瑞洛組患者血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組（P＜0.05），出現(xiàn)不良心血管事件概率2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），2組間的出血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 替格瑞洛治療糖尿病合并冠心病冠脈介入術(shù)后患者能有效降低血小板聚集率，減少心血管事件發(fā)生，安全性較高。

替格瑞洛；氯吡格雷；糖尿??；經(jīng)皮冠脈介入術(shù)；心血管事件

近年來(lái)，隨著人們生活方式及飲食習(xí)慣的改變、人口老齡化的加劇、社會(huì)生活壓力的增加、冠心病的發(fā)病率逐年增加，成為威脅人類(lèi)健康的第一大疾病，臨床中冠心病急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者面臨巨大的死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention，PCI）已成為治療冠心病的重要方法，它能夠改善患者心功能、提高預(yù)后生活質(zhì)量、降低病死率。然而ACS合并糖尿病的患者，屬極高?；颊?，相比不合并糖尿病的患者，其12個(gè)月全因死亡發(fā)生率大幅增加［2］。如何減少糖尿病患者PCI術(shù)后的血栓事件及改善預(yù)后是目前心血管領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。替格瑞洛是一新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新的環(huán)戊三唑嘧啶類(lèi)（cyclopentyl triazole pyrimidine，CPTP）血小板藥物，抑制血小板作用更快速、強(qiáng)效、一致［3］，優(yōu)于作為前體藥物的氯吡格雷。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于替格瑞洛和氯吡格雷在糖尿病合并冠心病PCI術(shù)后患者的療效比較鮮有報(bào)道。

本研究擬比較替格瑞洛與氯吡格雷在糖尿病合并冠心病行PCI患者的療效和安全性，從而指導(dǎo)更合理應(yīng)用替格瑞洛，降低支架內(nèi)血栓形成等不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

佛山地區(qū)2013年3月至2014年9月ACS合并糖尿病患者120例，18歲以上、相互無(wú)親緣關(guān)系，急診行PCI。

排除有禁忌證或其他原因而不能使用替格瑞洛或氯吡格雷（如活動(dòng)性出血、中度或重度肝病、既往顱內(nèi)出血史、既往6個(gè)月內(nèi)消化道出血、30 d內(nèi)大手術(shù)、入選前30 d內(nèi)接受過(guò)口服抗凝治療或不能停藥）、凝血功能障礙、尿酸性腎病、血液動(dòng)力學(xué)障礙、室間隔穿孔等。

排除對(duì)阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷不耐受或有過(guò)敏史、心動(dòng)過(guò)緩事件的風(fēng)險(xiǎn)增加、受試者需要透析、血小板計(jì)數(shù)低于100×109/L、血紅蛋白低于100 g/L。

1.2 研究方法

1.2.1 儀器設(shè)備：1GE INNOVA 2100及西門(mén)子COROSOP心血管造影機(jī)；流式細(xì)胞儀（BD FACSCalibur，美國(guó)BD公司）。

1.2.2 用藥方法：所有患者在入院前未服用過(guò)替格瑞洛及氯吡格雷藥物，入院后第1天隨機(jī)予以替格瑞洛片（商品名：倍林達(dá)，阿斯利康制藥公司），負(fù)荷劑量180 mg，繼之90 mg每日2次，至少連續(xù)服用12個(gè)月或氯吡格雷（商品名：波立維，杭州賽諾菲有限公司），第1天予以負(fù)荷劑量300 mg，繼之75 mg每日1次，至少連續(xù)服用12個(gè)月。所有受試者從入選到治療結(jié)束同時(shí)服用阿司匹林（商品名：拜阿司匹靈，拜耳醫(yī)藥保健有限公司），預(yù)定給藥劑量為100 mg，每日1次。

1.2.3 血小板聚集率的測(cè)定：所有入選病例均于服藥前采集靜脈血，測(cè)定血小板聚集率，并于7 d后再次采血測(cè)定ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率。試劑：CD61-PE為別藻紅蛋白（R-phycoerythrin，PE）標(biāo)記的抗血小板GPⅢa單克隆抗體（McAb，美國(guó)BD Pharmingen公司），ADP（美國(guó)sigama公司），1%多聚甲醛（PFA，美國(guó)Sigma公司）。檢測(cè)方法：（1）標(biāo)本采集，采用1∶9枸櫞酸鈉抗凝真空采血管，抽取靜脈血2 mL，輕輕混勻后2 h內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)；（2）血小板活化，取450 μL全血加入激活劑50 μL ADP（終濃度為20 μmol/L）輕輕混勻，室溫孵育5 min；（3）血小板免疫熒光標(biāo)記，取未加ADP及ADP活化的全血標(biāo)本5 μL，加入10 μL CD61-PE抗體，輕輕混勻，室溫避光染色15 min后，加入0.5 mL冷的（2～8℃）1%多聚甲醛固定液，充分混勻，置4℃固定30 min后，2 h內(nèi)進(jìn)行流式細(xì)胞術(shù)分析；（4）流式細(xì)胞術(shù)測(cè)定血小板聚集率，在CD61-PE vs SSC圖上設(shè)門(mén)計(jì)數(shù)血小板，以未加ADP標(biāo)本為血小板零聚集對(duì)照，ADP活化后標(biāo)本以單個(gè)血小板數(shù)量的減少反映血小板聚集率的大小。

1.2.4 分組觀察臨床心血管事件、出血事件及其他不良事件：入選后第4周、第3、6個(gè)月分別隨訪(fǎng)1次，記錄患者在服用替格瑞洛及氯吡格雷等藥物治療6個(gè)月內(nèi)各種心腦血管事件（包括心絞痛、心肌梗死、支架內(nèi)血栓形成、心力衰竭、腦卒中、死亡等）、出血事件及其他不良事件的發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者間的基本資料比較

共入選患者120例，其中男71例，女49例，年齡37～75歲，2組患者在性別、年齡、吸煙史、高血壓等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。

2.2 治療前后血小板聚集率的比較

替格瑞洛組與氯吡格雷組治療1周后血小板聚集率均有明顯下降（P＜0.05）；替格瑞洛組患者治療1周后血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

2.3 隨訪(fǎng)結(jié)果

觀察6個(gè)月替格瑞洛組主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）（心源性死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、支架內(nèi)血栓形成、靶病變血管的再次重建、腦卒中）發(fā)生率（3.33%）低于氯吡格雷組（8.33%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。并發(fā)癥：替格瑞洛組出現(xiàn)2例皮膚瘀斑，2例呼吸困難，未出現(xiàn)室性間歇＞3 s，氯吡格雷組出現(xiàn)1例消化道出血，1例皮膚瘀斑，未出現(xiàn)呼吸困難、室性間歇＞3 s，見(jiàn)表4。

表1 2組患者的臨床資料Tab.1 Characteristic of the patients

表2 治療前后不同治療組血小板聚集率的比較（%，）Tab.2 The maximum platelet aggregation rate of the two groups before and after treatment（%，）

表2 治療前后不同治療組血小板聚集率的比較（%，）Tab.2 The maximum platelet aggregation rate of the two groups before and after treatment（%，）

Compared with pre-treatment，1）P＜0.05，2）P＜0.01；compared with clopidogrel after treatment，3）P＜0.05.

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表3 臨床隨訪(fǎng)MACE結(jié)果（n）Tab.3 MACE of clinical follow-up（n）

3 討論

糖尿病患者存在多種危險(xiǎn)因素，致動(dòng)脈粥樣硬化作用更強(qiáng)，糖尿病患者動(dòng)粥病變嚴(yán)重的主要機(jī)制：小而密低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）致動(dòng)粥作用更強(qiáng)，高血糖及其多種代謝產(chǎn)物促進(jìn)炎性反應(yīng)（糖基化終產(chǎn)物、反應(yīng)性氧化物、游離脂肪酸增多、內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞改變）［4］。糖尿病患者的血小板為高反應(yīng)性，更趨于黏附、激活和聚集。血小板功能失調(diào)的機(jī)制包括：高血糖通過(guò)誘導(dǎo)P選擇素表達(dá)、激活蛋白激酶C和血小板表面蛋白糖基化途徑，減少膜流動(dòng)性，增加血小板黏附性，從而增加血小板聚集；胰島素抵抗和（或）胰島素缺乏，使抗血栓素（如前列環(huán)素）的反應(yīng)性受損，通過(guò)影響胰島素受體底物作用，升高細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，增強(qiáng)血小板脫顆粒；糖尿病患者血小板糖蛋白GPIIbIIIa表面受體上調(diào)，P2Y12信號(hào)放大，活性氧自由基產(chǎn)生過(guò)多；糖尿病常伴隨的代謝異常（如肥胖、脂代謝紊亂、炎癥）也有一定作用［5］。

表4 隨訪(fǎng)并發(fā)癥情況（n）Tab.4 Complication during follow-up（n）

與非糖尿病患者相比，糖尿病患者動(dòng)粥病變更嚴(yán)重，大血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，冠心病多支病變比例更多，斑塊負(fù)擔(dān)更重，支架術(shù)后更容易發(fā)生再狹窄［6］。氯吡格雷和阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療已經(jīng)被證實(shí)能夠顯著降低ACS，尤其是PCI術(shù)后患者的MACE（包括支架內(nèi)血栓發(fā)生等）的風(fēng)險(xiǎn)。但目前許多研究［7，8］表明氯吡格雷對(duì)血小板聚集的抑制作用有顯著的個(gè)體差異性，部分患者存在氯吡格雷抵抗，有很高的再發(fā)缺血性心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)。

替格瑞洛是一新型化學(xué)結(jié)構(gòu)、新的CPTP抗血小板藥物，為非前體藥物，不需肝臟代謝即可發(fā)揮抗血小板作用，抑制血小板作用更快速、強(qiáng)效、一致［3］，優(yōu)于作為前體藥物的氯吡咯雷。替格瑞洛通過(guò)雙重抑制P2Y12受體和腺苷攝取，一方面通過(guò)抑制P2Y12受體，起到了很好的抗血小板作用；另一方面，通過(guò)抑制紅細(xì)胞上平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)載體-1（equilibrated nucleoside transporter-1，ENT-1）對(duì)腺苷再攝取，加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng)，達(dá)到額外的血小板聚集、活化抑制作用，以及血管舒張、心肌保護(hù)等作用［9］。從藥理學(xué)分析更有利于降低ACS患者死亡率及改善預(yù)后。Wallentin等［10］研究證實(shí)在有或無(wú)ST段抬高的ACS患者中，與氯吡格雷相比，替格瑞洛可顯著降低ACS患者心血管死亡、心肌梗死和卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)16%，心血管死亡率相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)下降21%，同時(shí)不增加總體主要出血發(fā)生率。ACS合并糖尿病患者臨床中屬于極高?；颊撸漕A(yù)后相比單純ACS患者更差，面臨巨大的死亡風(fēng)險(xiǎn)［1］。相比不合并糖尿病的患者，其12個(gè)月全因死亡發(fā)生率大幅增加［2］，需要更佳的治療方案。PLATO研究［10］提示替格瑞洛與氯吡格雷相比，能減少ACS合并糖尿病患者的心血管事件率，且主要出血、致命或危及生命的出血的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。然而PLATO研究替格瑞洛組的研究人群中，亞洲人僅占5.8%。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于替格瑞洛和氯吡格雷在糖尿病合并冠心病PCI術(shù)后患者的療效比較鮮有報(bào)道。在本研究中，替格瑞洛組與氯吡格雷組治療1周后血小板聚集率均有明顯下降（P＜0.05）；替格瑞洛組患者治療1周后血小板聚集率明顯低于氯吡格雷組（P＜0.05）。隨訪(fǎng)6個(gè)月替格瑞洛MACE（心源性死亡、心肌梗死、頑固性心絞痛、支架內(nèi)血栓形成等）發(fā)生率3.33%低于氯吡格雷組8.33%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。并發(fā)癥：替格瑞洛組出現(xiàn)2例皮膚瘀斑，2例呼吸困難，其中1例需停藥，未出現(xiàn)心室間歇，氯吡格雷組出現(xiàn)1例少量消化道出血，1例皮膚瘀斑，未出現(xiàn)呼吸困難、室性長(zhǎng)間歇，主要出血、致命或危及生命的出血的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

本研究考慮ACS合并糖尿病PCI術(shù)后患者是MACE發(fā)生的高危人群。在阿司匹林基礎(chǔ)上使用新型抗血小板藥物替格瑞洛，可降低此類(lèi)患者的MACE發(fā)生率，改善預(yù)后，同時(shí)不增加大出血的發(fā)生率。但本研究并未顯示出PLATO研究中替格瑞洛減少心血管事件優(yōu)于氯吡格雷的趨勢(shì)，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量及延長(zhǎng)觀察時(shí)間將更加客觀地評(píng)價(jià)替格瑞洛的療效與安全性。

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（編輯 于 溪）

Comparative Study ofthe ClinicalEfficacy between Ticagrelor and Clopidogrelin Patientswith Acute Coronary Syndromeand Diabetesafter Percutaneous Coronary Intervention

LIANGXi1，ZHANGJian-yu1，YANGXi-li1，XUZhao-yan1，YANGGuang2，CUIJin-huan2，XIAOPing2

（1.Department of Cardiology，F(xiàn)irst People’s Hospital of Foshan City，F(xiàn)oshan 528000，China；2.Department of Clinical Research，F(xiàn)irst People’s Hospital of Foshan City，F(xiàn)oshan 528000，China）

Objective To explore the clinicalefficacy and safety ofticagrelorand clopidogrelin patients with acute coronary syndrome and diabetes afterpercutaneous coronary intervention.Methods A totalof120 consecutive patients with coronary artery disease and diabeteswho underwentpercutaneous coronary intervention（PCI）and received ticagrelor or clopidogrel treatment were enrolled in this study，and were randomly divided into two groups：ticagrelorgroup（180 mg ticagrelorand 90 mg bid）and clopidogrelgroup（300 mg clopidogreland 75 mg qd）.Aspirin was prescribed to all patients.Maximum platelet aggregation rate（MAR）before and after 7 days of taking medicine between the two groups were compared.The cardiovascular and cerebral-vascular events in patients were observed for 6 months（cardiovascular death，recurrent myocardial infarction，stent thrombosis，target vessel revascularization，stroke and bleeding）.Results The maximum platelet aggregation rate（MAR）was decreased in the ticagrelor group compared with the clopidogrel group（P＜0.05）；The difference of cardiovascular events in the ticagrelor group is not significant compared with the clopidogrelgroup（P＞0.05）.No remarkable difference in the majorhemorrhage eventas noted between the two groups（P＞0.05）.Conclu?sion Ticagrelor can reduce the platelet aggregation rate and cardiovascular events in patients with coronary disease and diabetes after percutaneous coronary intervention effectively and safely.

ticagrelor；clopidogrel；diabetes mellitus；percutaneous coronary intervention；cardiovascular events

R541.4；R587.1

A

0258-4646（2016）02-0145-05

10.12007/j.issn.0258-4646.2016.02.011

佛山市醫(yī)學(xué)類(lèi)科技攻關(guān)項(xiàng)目（2014AB00274）

梁茜（1966-），女，主任醫(yī)師，碩士.

張健瑜，E-mail：zjyu@fsyyy.com

2015-04-27

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：