尹海慶高守寶單輝國段雪玉

作者單位：453400新鄉(xiāng)1河南宏力醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；161000齊齊哈爾2齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤二科；224200東臺(tái)3南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院腫瘤科

臨床研究

晚期胃癌一線XELOX方案化療后卡培他濱維持治療的臨床觀察

尹海慶1高守寶2單輝國3段雪玉1

作者單位：453400新鄉(xiāng)1河南宏力醫(yī)院腫瘤內(nèi)科；161000齊齊哈爾2齊齊哈爾醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院腫瘤二科；224200東臺(tái)3南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院腫瘤科

目的探討晚期胃癌一線奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱（XELOX方案）化療后卡培他濱維持治療的療效和安全性。方法84例晚期胃癌經(jīng)一線XELOX方案化療有效后分為治療組與對(duì)照組，每組42例；治療組采用卡培他濱維持化療至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，對(duì)照組隨訪觀察。結(jié)果治療組中位無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS）為9.6個(gè)月，對(duì)照組為6.8個(gè)月（P＜0.05）；治療組中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）為13.5個(gè)月，對(duì)照組為11.6個(gè)月（P＜0.05）。主要不良反應(yīng)有血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、口腔黏膜炎、周圍神經(jīng)毒性等，經(jīng)對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，無治療相關(guān)性死亡。結(jié)論晚期胃癌一線XELOX方案化療有效后卡培他濱維持治療可延長PFS及OS，不良反應(yīng)可耐受。

胃腫瘤；晚期胃癌；奧沙利鉑；卡培他濱；維持化療；療效；不良反應(yīng)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，我國胃癌早診率低于10%，根治性切除者低于70%，5年生存率較低［1］。晚期胃癌患者全身化療可延長生存期［2～4］。一線化療有效后維持化療的價(jià)值在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌中已得到證實(shí)［5］。為觀察胃癌一線全身化療有效后維持化療是否獲益，本研究進(jìn)行了探索，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1　材料與方法

1.1臨床資料

收集2014年1～6月3家醫(yī)院經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)的晚期胃癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：初治且存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；根據(jù)AJCC胃癌TNM臨床分期為IV期；按照實(shí)體瘤RECIST 1.1評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)有可經(jīng)CT或MRI測量的病灶；ECOG評(píng)分≤1分；肝腎功能正常，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移，無明顯合并癥，骨髓儲(chǔ)備能力良好；完成一線奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱方案（XELOX方案）［6］6周期誘導(dǎo)化療且未進(jìn)展［達(dá)到部分緩解（PR）或疾病穩(wěn)定（SD）］，但再次評(píng)估無手術(shù)指征者。共84例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，將患者分為治療組和對(duì)照組，每組42例。

1.2治療方法

84例患者均行全面的血液學(xué)及影像學(xué)檢查，排除化療禁忌證，簽署知情同意書。采用XELOX方案［6］一線誘導(dǎo)化療：奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注，d1；卡培他濱1 g/m2，口服，2次/d，d1～d14，21 d為一個(gè)周期，共6個(gè)周期。治療組6個(gè)周期誘導(dǎo)化療后，采用卡培他濱（上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)）維持治療：卡培他濱1 000 mg/m2，口服，2次/d，d1～14，21 d為1個(gè)周期，直至出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)或疾病進(jìn)展；對(duì)照組僅隨訪觀察直至疾病進(jìn)展。若出現(xiàn)不良反應(yīng)，給予對(duì)癥處理。兩組年齡、性別、轉(zhuǎn)移部位等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

1.3療效評(píng)價(jià)

治療組每2個(gè)周期后復(fù)查胸部、腹部、盆腔增強(qiáng)CT或MRI，評(píng)估療效，每周期化療前檢測血常規(guī)、血生化、心電圖等；對(duì)照組每6周常規(guī)復(fù)查和評(píng)估。兩組患者若出現(xiàn)不明原因的新發(fā)癥狀或原有癥狀明顯增加則再次全面評(píng)估。

療效評(píng)價(jià)按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1判定，分為完全緩解（CR）：所有靶病灶全部消失，淋巴結(jié)短軸＜10 mm，并至少持續(xù)4周以上；部分緩解（PR）：所有靶病灶的最大長徑總和減少30%以上，并至少持續(xù)4周以上；疾病穩(wěn)定（SD）：既不能滿足PR，又不能滿足PD的病變；疾病進(jìn)展（PD）：觀察期間與最小值相比較最大長徑的總和增加20%，或者至少病灶增加5 mm，或出現(xiàn)新的病灶。不良反應(yīng)按照美國國家癌癥研究所常見毒性標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTC）4.0版進(jìn)行評(píng)估和分級(jí)。

表1　兩組患者一般臨床資料比較［n（%）］

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率法，采用Kaplan-Meier法分析并描繪生存曲線，設(shè)置95%置信區(qū)間，行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1生存分析

治療組失訪2例，對(duì)照組失訪1例，但均可觀察無進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survial，PFS）；治療組4例未達(dá)觀察終點(diǎn)。治療組中位PFS為9.6個(gè)月（95%CI：8.9～10.3），對(duì)照組為6.8個(gè)月（95%CI：6.4～7.2），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。見圖1。治療組的中位總生存時(shí)間（overall survival，OS）為13.5個(gè)月（95%CI：12.1～14.9），對(duì)照組為11.6個(gè)月（95%CI：10.8～12.4），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見圖2。

圖1　兩組無進(jìn)展生存時(shí)間曲線比較

圖2　兩組總生存曲線比較

2.2維持化療的不良反應(yīng)

維持化療的不良反應(yīng)有血液學(xué)毒性、胃腸道反應(yīng)、手足綜合征、口腔黏膜炎等。其中3級(jí)白細(xì)胞減少和手足綜合征的發(fā)生率均為4.8%，3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為9.6%，其余均為1、2級(jí)不良反應(yīng)，未發(fā)生4級(jí)不良反應(yīng)和化療相關(guān)性死亡。見表2。

表2　維持治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況［n（%）］

3　討論

據(jù)報(bào)道［7］，我國胃癌新發(fā)病例和死亡病例分別占世界總數(shù)的46.9%和47.7%。多數(shù)胃癌患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，即使手術(shù)也容易復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移進(jìn)展為晚期?；熢谕砥谖赴┲委熤姓贾匾匚唬孟⑿砸痪€化療的中位生存時(shí)間也僅為10個(gè)月左右［8］。

晚期胃癌患者一線化療獲益后如何延長無病生存時(shí)間是胃癌治療的難題。維持治療的療效在晚期結(jié)直腸癌中已得到認(rèn)可［9,10］，但對(duì)胃癌的治療效果還沒有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。目前腫瘤維持化療多選擇低毒、高效、經(jīng)濟(jì)、方便的藥物。卡培他濱是第一個(gè)新型的口服氟尿嘧啶制劑，使用方便，患者易于接受。該藥口服后可以完全通過胃腸壁，首先在肝臟內(nèi)被羧酸酯酶催化，然后在肝臟或腫瘤組織內(nèi)被胸苷酸磷酸化酶催化，最后在TP酶的作用下轉(zhuǎn)為5-氟尿嘧啶。但TP酶在腫瘤組織內(nèi)的活性顯著高于正常組織，從而使藥物在正常組織的濃度和毒性明顯降低［11］。

Qiu等［12］進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，提示在晚期胃癌患者中應(yīng)用卡培他濱維持治療具有良好的效果，毒性較低，經(jīng)6個(gè)周期全身化療后再行卡培他濱維持治療，PFS達(dá)11.4個(gè)月，OS達(dá)23個(gè)月。Gong等［13］采用紫杉醇聯(lián)合卡培他濱聯(lián)合化療后再行卡培他濱維持治療，PFS為188 d，OS為354 d。本研究結(jié)果顯示，治療組的中位PFS為9.6個(gè)月，對(duì)照組中位PFS為6.8個(gè)月；治療組的中位OS為13.5個(gè)月，對(duì)照組的中位OS為11.6個(gè)月，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果介于上述兩項(xiàng)研究結(jié)果之間，考慮與樣本量較小、個(gè)體差異等有關(guān)。

Lee等［14］研究顯示卡培他濱單藥維持治療的3級(jí)不良反應(yīng)中手足綜合征占4.7%，胃腸道反應(yīng)占3.1%。本研究3級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.6%，主要為白細(xì)胞減少和手足綜合征，與上述研究結(jié)果相近。不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后癥狀均得到明顯改善。

綜上所述，本研究顯示晚期胃癌一線XELOX方案化療有效后卡培他濱單藥維持治療療效較好，不良反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步深入研究。

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［2016-07-20收稿］［2016-08-10修回］［編輯江德吉］

Efficacy and safety of capecitabine maintenance therapy for patients with advanced gastric cancer after first-line XELOX chemotherapy

Yin Haiqing1，Gao Shoubao2，Shan Huiguo3，Duan Xueyu1（1Department of Oncology，Henan Honli Hospital，Xinxiang 453400，P.R.China；2Department of Oncology，the Third Affiliated Hospital of Qiqihaer Medical University，Qiqihaer 161000，P.R.China；3Department of Oncology，Dongtai People's Hospital，Dongtai 224200，P.R.China）

Objective To analyze the efficacy and safety of capecitabine maintenance treatment in patients with advanced gastric cancer after successful chemotherapy through the first-line XELOX program（oxaliplatin and capecitabine）.Methods Patients with advanced gastric cancer（n=84）who completed first-line XELOX chemotherapy were randomly divided into a control group（n=42）that

no further treatment or a maintenance group（n=42）that

capecitabine chemotherapy until disease progression or intolerable toxicity.Results Progression-free survival was 9.6 months in the maintenance group，significantly longer than the 6.8 months in the control group（P＜0.05）.Similarly，overall survival was 13.5 months in the maintenance group，significantly longer than the 11.6 months in the control group（P＜0.05）.The main adverse reactions were hematologic toxicity，gastrointestinal reaction，hand-foot syndrome，oral mucositis，and peripheral neurotoxicity.All these reactions improved after symptomatic treatment.No treatment-related deaths occurred.Conclusion Capecitabine maintenance treatment can prolong progression-free survival and overall survival in patients with advanced gastric cancer who have undergone the first-line XELOX program.Toxic effects of such treatment are well tolerated.

Stomach neoplasms；Advanced gastric cancer；Oxaliplatin；Capecitabine；Maintenance；Efficacy；Adverse reaction

R735.2

A

1674-5671（2016）05-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2016.05.06