徐霽充張家興李茂全呂中偉曹傳武虞岑琳張 晶

131I-chTNT單克隆抗體
放射免疫治療14例晚期胰腺癌

徐霽充1張家興2李茂全2呂中偉2曹傳武2虞岑琳2張 晶2

目的：通過(guò)對(duì)14例晚期胰腺癌病人瘤體內(nèi)注射131I-chTNT（131I標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞核單克隆抗體）治療胰腺癌的療效和毒性觀察，探索一種新的胰腺癌治療方法。方法：所有胰腺癌患者（n=14）均經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)病理確診。采用計(jì)算機(jī)斷層掃面引導(dǎo)下瘤體內(nèi)直接注射131I-chTNT注射液（50mCi）。結(jié)果：14例患者中，完全緩解（CR） 1例（7%），部分緩解（PR） 4例（29%），穩(wěn)定（SD）7例（50%），進(jìn)展（PD）2例（14%），有效率CR+PR 36%。結(jié)論：足夠劑量的131I—chTNT單克隆抗體瘤體內(nèi)注射對(duì)于晚期胰腺癌的治療效果顯著，安全有效。

單克隆抗體；腫瘤學(xué)；131I標(biāo)記的腫瘤細(xì)胞核單克隆抗體；胰腺癌；放射免疫治療

胰腺癌的發(fā)病率雖僅占惡性腫瘤的1%～2%，但近年來(lái)有明顯的增加趨勢(shì)，在我國(guó)大城市由第十位上升到第五位。外科手術(shù)切除是唯一有望根治胰腺癌的治療方式。但是80%以上的患者在診斷時(shí)已經(jīng)無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除治愈［1］。對(duì)于晚期胰腺癌患者，通過(guò)全身治療所得到的獲益有限，最近一些吉西他濱聯(lián)合新型靶向藥物（如西妥昔單抗、厄洛替尼等）的Ⅱ期及Ⅲ期試驗(yàn)也獲得了令人鼓舞的結(jié)果［2-3］，但這些獲益往往僅限于那些體力狀況較好的患者（ECOG評(píng)分為0～2），且中位生存期僅為6．24個(gè)月，1年生存率為23%［4］。遠(yuǎn)遠(yuǎn)還未能達(dá)到人們期望的效果。因此，探索一種治療胰腺癌的新方法具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。我科自2009年9月至2013年1月間用131I-chTNT瘤體內(nèi)直接注射的方法治療14例胰腺癌，取得良好療效，現(xiàn)報(bào)道如下：

方 法

1．臨床資料

14例患者中男性10人（71%），女性4人（29%），年齡 41～78歲平均年齡59．4歲，中位年齡58歲。所有患者均經(jīng)組織學(xué)病理確診，病理分型均為腺癌，經(jīng)影像學(xué)分型為局部不可切除或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其中臨床分型Ⅲ期5例（36%），Ⅳ期9例（64%）。所有病人在CT上有可測(cè)量的病灶，其中9例病灶位于胰頭部（64%），3例位于胰體部（21%），2例位于胰尾部（15%）；所有患者術(shù)前出凝血時(shí)間正常，血小板數(shù)正常，無(wú)過(guò)敏史，無(wú)甲狀腺疾病史（表1）。

2．治療方法

病人經(jīng)碘過(guò)敏試驗(yàn)陰性后，提前3～6d口服復(fù)方碘溶液10～15滴，每日3次，封閉甲狀腺。采用CT定位，對(duì)瘤體進(jìn)行胰腺穿刺成功后，采用上海華晨抗癌藥業(yè)有限公司提供的131I-chTNT注射液瘤體內(nèi)直接注入50mCi。

3．觀察指標(biāo)及方法

每個(gè)病人在注藥前、及注藥后第7天都進(jìn)行完整的病史、體格檢查和一連串的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括影像學(xué)檢查、心電圖、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、肝腎功能、電解質(zhì)、血尿淀粉酶狀況。注藥后第7天進(jìn)行核素掃描，觀察藥物在治療部位的濃聚情況，測(cè)出瘤和非瘤之比（T/NT）。此后每4周復(fù)查CT記錄腫瘤大小，隨訪生存時(shí)間。

3．1客觀療效：采用WHO抗腫瘤藥物療效標(biāo)準(zhǔn)。CR：腫瘤病灶完全消失并維持4周以上；PR：腫瘤病灶縮小≥50%并維持4周以上；SD：腫瘤病灶增大或縮小≤25%；PD：腫瘤增大＞25%或出現(xiàn)新病灶。

3．2毒副反應(yīng)：采用WHO毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)觀察。

結(jié) 果

1．客觀療效（圖1）

用藥后患者自覺(jué)癥狀有不同程度改善，核素掃描顯示瘤與非瘤之比為9．8，可見(jiàn)瘤體內(nèi)藥物濃聚較佳。在已完成的14例瘤體內(nèi)注藥患者中，1例獲得完全緩解（7%），4例獲得部分緩解（29%），7例疾病穩(wěn)定（50%），2例疾病出現(xiàn)進(jìn)展（14%）有效率CR+PR 36%。病灶大小，臨床分型對(duì)療效無(wú)顯著影響。

2．毒副反應(yīng)

圖1　男性， 78歲， 胰腺惡性腫瘤，CEA 604．8U/ml，穿刺病理提示低分化腺癌。A．CT提示胰腺體部巨大占位（白箭頭）（7．2cm×4．3cm×5cm），門靜脈主干及腸系膜上靜脈內(nèi)支架，腸系膜上靜脈分支及胃左靜脈、胃底靜脈明顯增粗、迂曲。門靜脈（＞180°）、腹腔干（＞180°）起始部被腫瘤包繞。 B．CT引導(dǎo)下穿刺胰腺體部病灶。 C、D．術(shù)后7天同位素掃描并和CT形成融合圖像提示：131I-chTNT在胰腺體部病灶區(qū)濃聚（白箭頭）。E．術(shù)后1個(gè)月CT提示腫瘤內(nèi)局部積氣（白箭頭），考慮藥物濃聚局域腫瘤組織壞死。F．術(shù)后3個(gè)月病灶較前明顯縮小（2cm×1．5cm×1．5cm），局部積氣消失。

有2例患者在注藥后出現(xiàn)一過(guò)性血尿淀粉酶升高及腹痛，經(jīng)抗感染、酸制及生長(zhǎng)抑素治療后緩解。所有患者均未出現(xiàn)骨髓抑制及甲狀腺功能異常，無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1　14例病人特征及疾病狀態(tài)

3．隨訪結(jié)果

隨訪至2013年12月，最長(zhǎng)生存28個(gè)月，中位生存期43周。

討 論

胰腺癌被廣泛認(rèn)為是預(yù)后最差的惡性腫瘤之一，而不可手術(shù)切除的晚期胰腺更是中位生存時(shí)間不足6個(gè)月。最近一些吉西他濱聯(lián)合新型靶向藥物（如西妥昔單抗、厄洛替尼等）的Ⅱ期及Ⅲ期試驗(yàn)也獲得了令人鼓舞的結(jié)果，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)還未能達(dá)到人們期望的效果。

最近一些研究探索將靶向治療性放射性核素注入腫瘤的核心，從而達(dá)到有效治療實(shí)體瘤的目的［5-6］。這些研究中，放射性131I和90Y在惡性淋巴瘤患者中取得顯著的成功，但大多數(shù)實(shí)體瘤，包括胰腺腫瘤，都沒(méi)有用這種方法進(jìn)行充分的研究。這些放射性核素能夠殺死腫瘤細(xì)胞與其載體和腫瘤結(jié)合的靶點(diǎn)至關(guān)重要，因?yàn)檩d體既要能和靶點(diǎn)有較長(zhǎng)的結(jié)合實(shí)踐，又需要有特異性以避免損傷正常組織。

上海華晨抗癌藥業(yè)有限公司提供的131I-chTNT注射液是基因工程用多聚酶鏈反應(yīng)取代雜交瘤培養(yǎng)，可變區(qū)小鼠抗體與恒定區(qū)人免疫球蛋白嵌合而成的單克隆抗體，其中單抗部分與腫瘤細(xì)胞核抗原特異性親和而便于藥物達(dá)到腫瘤部位［7］。而直接瘤體內(nèi)注射不僅使抗體更易與腫瘤細(xì)胞親和，而且131I注入瘤體對(duì)腫瘤細(xì)胞有放射殺傷作用。

131I-chTNT注射液與常規(guī)單克隆抗體導(dǎo)向治療有較大區(qū)別。常見(jiàn)單克隆抗體與腫瘤細(xì)胞膜上的抗原結(jié)合，腫瘤細(xì)胞膜抗原的異質(zhì)性以及腫瘤細(xì)胞的壞死后膜的破壞，膜抗原的丟失使常規(guī)單抗與腫瘤細(xì)胞結(jié)合率低，而131I-chTNT注射液是以腫瘤細(xì)胞核的抗原為目標(biāo)，大量腫瘤細(xì)胞壞死，大量核的暴露成為大而穩(wěn)定的目標(biāo)，使131I-chTNT注射液與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合率明顯提高。正常細(xì)胞的健康細(xì)胞膜不會(huì)讓大分子抗體滲入，因此131I-chTNT注射液不會(huì)對(duì)健康組織產(chǎn)生損傷，故本治療僅有的放射性核素引起的輕度骨髓抑制，無(wú)其他毒副反應(yīng)，患者易于接受。

由本組治療腫瘤初步結(jié)果看，有效率為38%，中位生存期為43周，療效已達(dá)到臨床化療效果，而毒副反應(yīng)遠(yuǎn)低于化療，有臨床推廣價(jià)值。但結(jié)果仍然低于預(yù)期，原因可能為瘤體內(nèi)注藥對(duì)原發(fā)病灶效果佳，并不阻止遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，即使結(jié)合吉西他濱全身化療，患者仍易因轉(zhuǎn)移而使治療失敗。在本組病人中，出現(xiàn)疾病進(jìn)展的均為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移增加，而所有14例病人在隨訪過(guò)程中胰腺原發(fā)病灶均有不同程度縮小，因此，選擇更有效的載體和通過(guò)不同給藥途徑來(lái)提高與轉(zhuǎn)移病灶的結(jié)合率是可能的進(jìn)一步探索的方向。

［ 1 ］Li D, Xie K, Wolff R, et al. Pancreatic cancer. Lancet, 1987,60:2284-2303.

［ 2 ］Burris HA 3rd, Moore MJ, Andersen J, et al. Improvements in survival and clinical benefit with gemcitabine as first-line therapy for patients with advanced pancreas cancer: a randomized trial. J Clin Oncal, 1997,15:2403-2413.

［ 3 ］Reni M, Cordio S, Milandri C, et al. Gemcitabine versus cisplatin, epirubicin, fluorouracil, and gemcitabine in advanced pancreatic cancer: a randomized controlled multicentre phase Ⅲ trial. Lancet Oncol, 2005,6:369-376.

［ 4 ］Kindler HL, Friberg G, Singh DA, et al. Phase Ⅱ trial of bevacizumab plus gemcitabine in patients with advanced pancreatic cancer. J Clin Oncol, 2005,23:8033-8040.

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［ 6 ］Illidge T, Johnson P. The emerging role of radioimmunotherapy in hematological malignancies. Br J Haematol ,2000,108:679

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131I-chTNT Radioimmunotherapy of 14 Patients with Advanced Pancreatic Cancer

XU Ji-chong1, ZHANG Jia-xing2, LI Mao-quan2, LU Zhong-wei2, CAO Chuan-wu2, YU Ceng-lin2, ZHANG Jing2

Purpose: To explore a new therapeutic method for pancreatic cancer by observing the effect and toxicity of131I-chTNT (iodine-131-lablbed tumor necrosis therapy chimeric antibody) in the treatment 14 patients with advanced pancreatic cancer. Method: All pancreatic cancer patients (n=14) were diagnosed by cytology or histology, and were treated with131I-chTNT intratumoral injection guided by computed tomography (CT). Results: One patient had a complete response (CR) (7%), 4 achieved partial response (PR) (29%), 7 were stable (50%), and 4 were progressed (14%). The response rate was 36%. Conclusions: These promising results demonstrate that sufficient doses of131I-chTNT can be safely delivered to tumors to cause significant therapeutic effects in advanced pancreatic cancer.

Monoclonal antibody； Oncology；131I-chTNT； Pancreatic cancer； Radioimmunotherapy

R735.9

A

1006-5741（2016）-05-0451-03

中國(guó)醫(yī)學(xué)計(jì)算機(jī)成像雜志，2016，22∶451-453

∶1 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院介入科

2 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院介入科

通信地址∶上海市新村路389號(hào) ，上海 200065

∶徐霽充（電子郵箱∶leoflute@163.com）

Chin Comput Med Imag，2016，22∶451-453

1 Interventional Department, Tongji Hospital of Tongji University

2 Interventional Department, Tenth People’s Hospital of Tongji University

Address: 389 Xincun Rd., Shanghai 200065, P.R.C.

Address Correspondence to XU Ji-chong (E-mail: leoflute@163.com)

2016.08.22；修回時(shí)間：2016.08.28)