袁丁+萬有棟+朱瑞雪+孫同文+高艷霞

【摘要】近年來膿毒癥休克的發(fā)病率仍然不斷增高，隨著臨床治療技術(shù)及方法的發(fā)展與推廣，其病死率有所降低，但膿毒癥休克仍然是重癥醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。體溫異常是膿毒癥休克的特點(diǎn)之一，體溫變化在疾病的發(fā)生發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中發(fā)揮著重要的作用，在臨床實(shí)踐中體溫監(jiān)測操作非常簡單方便。因此對膿毒癥休克體溫控制的研究具有重要意義。隨著臨床治療技術(shù)的發(fā)展，亞低溫治療的應(yīng)用范圍也在不斷的擴(kuò)展，這為膿毒癥休克患者體溫過高的有效控制提供了可能，但亞低溫治療對膿毒癥休克臨床裨益的大小，目前尚缺乏相關(guān)大規(guī)模臨床研究的證實(shí)。而針對膿毒癥休克自發(fā)性低體溫的調(diào)節(jié)措施，仍需要進(jìn)一步探索。

【關(guān)鍵詞】膿毒癥休克；亞低溫治療；自發(fā)性低體溫

【中圖分類號】R459.7 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.19.0.02

嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克的發(fā)病率在過去的40年大幅度增高，一定程度上源于人口老齡化的程度增加，大量臨床調(diào)查研究提示嚴(yán)重的膿毒癥越來越常見，病死率有所降低，但膿毒癥休克仍然是重癥醫(yī)學(xué)研究的難點(diǎn)之一[1]。體溫異常在膿毒癥和膿毒癥休克的患者中非常普遍，而且體溫變化在疾病的發(fā)生發(fā)展中扮演中重要的角色。

膿毒癥休克大多由感染因素引起，EPICII研究提示64%的感染源于肺部，其次是腹腔（20%）、血液（15%）及泌尿生殖系統(tǒng)（14%）[2]；然而一些無菌性炎癥狀態(tài)也可以發(fā)展為休克和多器官功能衰竭，例如胰腺炎、組織缺血、創(chuàng)傷、燒傷、手術(shù)組織損傷及血栓栓塞、脈管炎、藥物反應(yīng)、自身免疫疾病和淋巴細(xì)胞增生癥等[3]。膿毒癥的病理生理機(jī)制主要包括炎癥失衡和免疫功能紊亂、低血壓及氧彌散和氧利用障礙、內(nèi)皮細(xì)胞受損和血管通透性增加、凝血功能障礙及微血栓形成、高代謝和營養(yǎng)不良等方面。而膿毒癥休克過程中還具有微循環(huán)舒縮功能異常、微血管壁通透性增高及流態(tài)紊亂（如彌散性血管內(nèi)凝血DIC），同時存在代謝障礙（氧化磷酸化障礙、線粒體功能障礙、溶酶體裂解增多及氧自由基對細(xì)胞的損傷）。

體溫變化是膿毒癥的典型特點(diǎn)之一，既是膿毒癥休克發(fā)生發(fā)展過程中的表現(xiàn)，同時也對疾病的發(fā)展及轉(zhuǎn)歸產(chǎn)生一定的影響。而在膿毒癥休克中體溫異常主要包括高熱和低體溫兩個方面。

1 高熱及亞低溫治療

發(fā)熱作為膿毒癥自身免疫反應(yīng)的表現(xiàn)，很多臨床及實(shí)驗(yàn)研究都證實(shí)其不僅有益，還能夠增加膿毒癥患者的生存率。發(fā)熱能夠明顯增加中性粒細(xì)胞遷移趨化性、超氧化物的產(chǎn)生、熱休克蛋白的合成、吞噬細(xì)胞的吞噬作用、增加抗體的合成和活性及補(bǔ)體的激活，然后高熱則有與之相反的效果[4]。高熱過程明顯提高基礎(chǔ)代謝率，加重線粒體功能障礙，影響細(xì)胞呼吸和ATP的合成以及細(xì)胞的收縮功能；加重缺血缺氧，使糖酵解增強(qiáng)，高能磷酸化合物生成減少，導(dǎo)致乳酸增多及酸中毒。而低溫治療能夠明顯降低基礎(chǔ)代謝率，改善線粒體功能障礙[5]，同時還能夠抑制中性粒細(xì)胞遷移、抑制吞噬作用及減少促炎癥因子的產(chǎn)生。

亞低溫治療最初應(yīng)用于缺血再灌注損傷，實(shí)驗(yàn)研究證明低溫能夠通過減少ATP消耗、減少自由基產(chǎn)生、減慢細(xì)胞凋亡、抑制炎癥通路的激活等途徑改善缺血再灌注導(dǎo)致的細(xì)胞及器官的損傷[6]。而這些導(dǎo)致細(xì)胞和器官損傷的病理生理機(jī)制并非缺血再灌注損傷所特有，亞低溫治療對其他急性疾病可能也存在類似的有益效應(yīng)。但目前亞低溫治療在膿毒癥中的應(yīng)用仍存在爭議，一項(xiàng)對膿毒癥患者的觀察研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥自發(fā)性低體溫預(yù)示死亡率的增高[7]，而與之相反，在膿毒癥大鼠模型中，亞低溫治療可以顯著提高膿毒癥大鼠的存活時間，亞低溫治療越早，大鼠存活時間就越長。Léon K等人的研究發(fā)現(xiàn)對于急性膿毒癥，亞低溫治療能夠減少促炎癥因子和氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成，這也部分解釋了亞低溫治療使膿毒癥大鼠存活時間延長的原因。Beurskens等人發(fā)表在Critical Care Medicine上的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在嚙齒類動物急性膿毒癥模型中，亞低溫治療能夠保持組織內(nèi)高能磷酸化合物（ATP、ADP）的水平，改善線粒體的呼吸功能，但因該研究主要針對膿毒癥的早期階段，并未評估器官衰竭情況及死亡率，而且與人類膿毒癥的例行治療不同，此研究并未進(jìn)行抗生素治療，因此無法對膿毒癥休克應(yīng)用亞低溫治療提供充分的理論依據(jù)。近年來，大量對亞低溫治療在膿毒癥動物模型中應(yīng)用的分子機(jī)制研究層出不窮，研究發(fā)現(xiàn)亞低溫治療能夠通過加強(qiáng)Akt通路和減少細(xì)胞凋亡，從而改善膿毒癥大鼠模型的肝臟損傷；而另外一項(xiàng)動物研究顯示，亞低溫治療能夠通過抑制ERK1/2，p38，JNK and NF-κB信號通路的激活來減弱脂多糖誘發(fā)的炎癥反應(yīng)。而與之相關(guān)的臨床研究仍然較少，其中Sepsiscool前瞻性研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用短期外部降溫（36.6～37℃48 h）使膿毒癥休克患者體溫恢復(fù)正常的方法是安全可行的，并且能夠促進(jìn)血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少血管活性藥物的需求，增加休克的逆轉(zhuǎn)率及降低早期的死亡率。這一研究并未評估生存率及死亡率，但為亞低溫治療在膿毒癥休克中的應(yīng)用提供了一定的可行性依據(jù)。

2 自發(fā)性低體溫及亞高溫治療

既往研究證明膿毒癥自發(fā)性低體溫與高死亡率明顯相關(guān)[8]，結(jié)合最近的研究也證實(shí)膿毒癥發(fā)熱患者死亡風(fēng)險較低。大多數(shù)被診斷為膿毒癥的患者都有發(fā)熱的癥狀，而10%～20%的患者存在自發(fā)性低體溫的情況[8-10]，Kushimoto和他的同事發(fā)表在Critical Care上的研究證實(shí)，低體溫是感染的一個非常重要的表現(xiàn)[8]，是因無氧代謝導(dǎo)致組織中ATP儲存耗竭，從而產(chǎn)熱不足導(dǎo)致體溫接近于環(huán)境溫度。在一項(xiàng)隊列研究中，對624名嚴(yán)重膿毒癥患者進(jìn)行的研究證實(shí)體溫不超過36.5℃的患者具有更高的疾病嚴(yán)重評分，更容易出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，且死亡率明顯高于體溫超過36.5℃者[8]，低體溫可能是感染免疫應(yīng)答功能障礙或疾病嚴(yán)重程度的一個標(biāo)志，目前已明確膿毒癥低體溫與高死亡率密切相關(guān)，且增加免疫抑制的風(fēng)險，但并不清楚對這些低體溫患者加溫治療是否有益，而且也并不清楚是采取恢復(fù)正常體溫還是誘導(dǎo)性亞高溫治療來達(dá)到合理的溫度控制目標(biāo)。一項(xiàng)對澳大利亞、新西蘭及英國的超過300個ICU中500000名以上的膿毒癥患者進(jìn)行的研究，發(fā)現(xiàn)在入院24 h內(nèi)峰值溫度在38～39.4℃的患者具有較低的風(fēng)險[9]。這也恰恰提示了亞高溫治療在膿毒癥低體溫患者治療中的合理性。

亞高溫治療并非一個全新的概念，早在20世紀(jì)初，亞高溫治療成功應(yīng)用于梅毒和淋病[11]。而近期Sepsiscool研究也與之相呼應(yīng)，該研究將200名需要血管加壓藥、機(jī)械通氣及鎮(zhèn)靜藥物的膿毒癥休克發(fā)熱患者隨機(jī)分為兩組，其中一組應(yīng)用外部冷卻的方式達(dá)到正常體溫水平，另一組不應(yīng)用外部冷卻方法降體溫，研究發(fā)現(xiàn)體溫控制組能夠減少血管加壓藥物的需要量，而且似乎能夠延遲死亡的發(fā)生。應(yīng)用外部冷卻方法將膿毒癥休克發(fā)熱患者的體溫降至正常水平，與應(yīng)用外部加溫的方法將膿毒癥低體溫患者的體溫升至亞高溫狀態(tài)，兩者看起來似乎是相互矛盾的。但是對無法升高體溫的患者加熱和對高熱及嚴(yán)重低血壓患者降溫可能都是有效的策略[11]。然而目前僅于觀察性研究中發(fā)現(xiàn)體溫適度升高與低死亡風(fēng)險的相關(guān)性，尚缺乏膿毒癥自發(fā)性低體溫應(yīng)用亞高溫治療方法的動物及臨床研究。

3 總結(jié)和展望

膿毒癥休克體溫的變化與疾病的轉(zhuǎn)歸密切相關(guān)，利用現(xiàn)有的醫(yī)療技術(shù)對體溫進(jìn)行干預(yù)有望成為膿毒癥休克治療的一個新方法。針對膿毒癥高熱狀態(tài)應(yīng)用亞低溫治療，有大量動物實(shí)驗(yàn)研究為其提供了病理生理及分子機(jī)制方面的依據(jù)，但因動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蜆?gòu)建的限制，無法完全模擬臨床實(shí)際情況；而相關(guān)的臨床研究較少，在誘導(dǎo)性低溫治療的干預(yù)時機(jī)、療程、評估指標(biāo)及適用條件等方面仍需要繼續(xù)探索。而對于膿毒癥自發(fā)性低體溫狀態(tài)的干預(yù)，目前研究較少，有待研發(fā)安全有效的治療措施改善自發(fā)性低體溫狀態(tài)對機(jī)體的損害。膿毒癥的體溫變化作為其嚴(yán)重程度及疾病發(fā)展的重要指標(biāo)，引起越來越多的研究者關(guān)注，而對膿毒癥休克體溫的調(diào)節(jié)和控制措施也將成為膿毒癥休克治療研究的新趨勢。

參考文獻(xiàn)

[1] van Gestel，A.et al，Prevalence and incidence of severe sepsis in Dutch intensive care units.Crit Care，2004.8（4）：153-62.

[2] Vincent，J.L，et al，International study of the prevalence and outcomes of infection in intensive care units.JAMA，2009.302（21）：2323-9.

[3] Gotts，J.E.and M.A.Matthay，Sepsis：pathophysiology and clinical management.BMJ，2016.353：1585.

[4] Kluger，M.J，et al，The adaptive value of fever.Infect Dis Clin North Am，1996.10（1）：p. 1-20.

[5] Varon，J.and P.Acosta，Therapeutic hypothermia： past， present，and future.Chest，2008.133（5）：1267-74.

[6] Lampe，J.W.and L.B.Becker，State of the art in therapeutic hypothermia.Annu Rev Med，2011.62：79-93.

[7] Tiruvoipati，R，et al，Hypothermia predicts mortality in critically ill elderly patients with sepsis.BMC Geriatr，2010.10：70.

[8] Tiruvoipati，R，et al，Hypothermia predicts mortality in critically ill elderly patients with sepsis.BMC Geriatr，2010.10：70.

[9] Young，P.J，et al，Early peak temperature and mortality in critically ill patients with or without infection.Intensive Care Med，2012.

[10] Peres，B.D，et al，Body temperature alterations in the critically ill.Intensive Care Med，2004.30（5）：811-6.

[11] Young，P.J.and R.Bellomo，F(xiàn)ever in sepsis： is it cool to be hot.Crit Care，2014.18（1）：109.