李頌軍，沈秀，周睿瓊，楊彩簾，張紅，鄧偉芬，高海杰

(深圳武警醫(yī)院生殖中心，深圳 528000)

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重組人黃體生成素添加時機對改良超長方案IVF/ICSI結(jié)局的影響

李頌軍*，沈秀，周睿瓊，楊彩簾，張紅，鄧偉芬，高海杰

(深圳武警醫(yī)院生殖中心，深圳 528000)

目的 探討改良超長方案中早期或中期添加重組人黃體生成素(rLH)對特殊患者IVF/ICSI結(jié)局的影響。 方法 回顧性分析2014年1～12月在深圳武警醫(yī)院行改良超長方案IVF/ICSI助孕的430例特殊患者(子宮內(nèi)膜異位癥及腺肌癥患者273例，PCOS患者134例，反復(fù)種植失敗患者23例)資料，根據(jù)促性腺激素(Gn)啟動日血清LH值水平及rLH補充時機分為兩組：A組(Gn啟動日血清LH<1 U/L，早期添加LH組)325例，Gn第1日開始添加rLH 75 U/d至HCG日；B組(Gn啟動日血清LH≥1 U/L，中期添加LH組)105例，Gn第6日開始添加rLH 75 U/d至HCG日。比較兩組患者妊娠結(jié)局，包括臨床妊娠率、種植率、早期流產(chǎn)率、宮外孕率、OHSS發(fā)生率及未獲胚率等。 結(jié)果 A組種植率及臨床妊娠率均顯著高于B組(種植率54.2% vs.37.2 %，臨床妊娠率77.4% vs.53.2%)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)及優(yōu)胚數(shù)均較B組有增加趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組與B組Gn總量、HCG日E2、及HCG日LH水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；多胎妊娠率及早期流產(chǎn)率A組高于B組(多胎妊娠率 54.4% vs.45.5%，早期流產(chǎn)率3.8% vs.0.0%)，宮外孕率A組低于B組(0.6% vs.3.0%)，未獲胚率A組低于B組(1.5% vs.5.7%)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。 結(jié)論 特殊患者使用改良超長方案進行控制性卵巢刺激時，對于LH抑制較深者早期添加rLH可獲得滿意的臨床結(jié)局，需進一步探討LH水平正常者全程添加rLH是否可以獲益更高。

改良超長方案； 重組人黃體生成素； 體外受精； 種植率； 臨床妊娠率

Methods：The data of 430 IVF/ICSI patients with modified ultra-long protocol(273 patients with endometriosis & adenomyosis，134 patients with polycystic ovary syndrome，and 23 patients with repeated implantation failure)in our center from January 2014 to December 2014 were retrospectively analyzed.According to serum LH levels on gonadotropin(Gn)initial day and the timing of rLH supplementation，the patients were divided to two groups：group A with LH<1 U/L and rLH supplementation(75 U/day)from the first day of rFSH administration to HCG day(n=325)and group B with LH≥1 U/L and rLH supplement(75 U/day)from the sixth day 6 of rFSH administration to HCG day(n=105).IVF/ET outcomes including clinical pregnancy rate，implantation rate，early abortion rate，ectopic pregnancy rate，ovarian hyperstimulation syndrome(OHSS)incidence and no embryos available rate，etc.were compared between the two groups.

Results：The implantation rate(54.2% vs.37.2 %)and clinical pregnancy rate(77.4% vs.53.2%)were significantly higher than those in group B(P<0.05).The number of oocytes retrieval & MⅡ oocytes，number of embryos available & high quality embryos in group A were more than those in group B，but the differences were not significant(P>0.05).The total amount of Gn used，E2& LH levels on HCG day in group A were higher than those in group B，but the difference was not significant(P>0.05). Compared with group B，multiple pregnancy rate(54.4% vs.45.5%)and early abortion rate(3.8% vs.0.0%) were higher，and the ectopic rate(0.6% vs.3.0%)& no embryos available rate were lower(1.5% vs.5.7%)in group A than those in group B，but there were no significant differences(P>0.05).

Conclusions：Early rLH supplementation can increase the implantation rate and clinical pregnancy rate when baseline serum LH level is over suppressed in the special patients with ultra-long protocol.Further studies are needed to investigate the potential benefit of early rLH supplementation for patients with normal baseline LH level.

(JReprodMed2016，25(11)：977-982)

隨著輔助生殖技術(shù)的發(fā)展，臨床方案不斷得到優(yōu)化，在控制性促排卵方案中為了避免黃體生成素(LH)過度抑制的發(fā)生，龔斐等[1]提出了改良超長方案，即減少促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)降調(diào)節(jié)劑量。改良超長方案最開始主要應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥患者，近年來改良超長方案的應(yīng)用越來越廣泛，主要應(yīng)用于子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、多囊卵巢綜合征(PCOS)、卵巢儲備功能減退、反復(fù)種植失敗等特殊患者，并通過該方案的應(yīng)用，使以上特殊患者的臨床妊娠結(jié)局得以改善[2-4]。雖然改良超長方案減少了GnRH-a的用量，但經(jīng)過兩次以上降調(diào)后患者LH水平均較低，為減少LH過度抑制影響臨床結(jié)局，通常在促排卵過程中補充LH活性制劑，為了解改良超長方案促排過程中添加重組人黃體生成素(rLH)是否可以改善妊娠結(jié)局，探討添加LH的最佳時機，我們回顧性分析了我中心2014年1～12月行改良超長方案助孕的430例患者的臨床妊娠結(jié)局。

資料與方法

一、研究對象

回顧性分析我中心2014年1～12月采用改良超長方案助孕的430例患者，其中子宮內(nèi)膜異位癥及腺肌癥患者273例，PCOS患者134例，反復(fù)種植失敗患者23例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<40歲；基礎(chǔ)FSH<12 U/L；雙側(cè)竇卵泡數(shù)≥6個。

排除標(biāo)準(zhǔn)：宮腔重度粘連患者；嚴(yán)重全身性疾病不能耐受妊娠者。

二、研究方法

1.分組：根據(jù)Gn啟動日血清LH水平分為兩組，A組325例(Gn啟動日血清LH<1 U/L，早期添加LH組)，B組105例(Gn啟動日血清LH≥1 U/L，中期添加LH組)。

2.臨床方案：入選患者選用改良超長方案，即于前一月經(jīng)周期黃體中期或月經(jīng)第3天開始口服短效避孕藥，周期第19天予GnRH-a(達菲林，益普生，法國)1.25～1.8 mg肌注，20～25 d后再次注射GnRH-a 1.25～1.8 mg，末次注射后18～20 d監(jiān)測血清雌激素(E2)、孕激素(P)、黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)水平，同時陰道超聲監(jiān)測子宮內(nèi)膜及雙側(cè)卵巢竇卵泡情況，符合降調(diào)節(jié)及啟動標(biāo)準(zhǔn)(LH、FSH<5 U/L，E2<183.5 pmol/L，內(nèi)膜厚度<5 mm，竇卵泡直徑4～8 mm)后予重組人FSH(果納芬，默克雪蘭諾，德國)112.5～300 U/d促排卵，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn用量。其中A組于Gn第1日開始添加rLH 75 U/d至HCG日，B組于Gn第6日開始添加rLH 75 U/d至HCG日。當(dāng)至少3個卵泡直徑≥18 mm時予重組人HCG(艾澤，默克雪蘭諾，德國)250 μg皮下注射，37 h后取卵。

3.胚胎培養(yǎng)及移植：取卵后進行常規(guī)IVF/ICSI操作和胚胎培養(yǎng)。取卵72 h后，根據(jù)Peter胚胎評分標(biāo)準(zhǔn)選擇可利用胚胎(4～12 C I～III級)移植；移植胚胎數(shù)按國家衛(wèi)生部規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，年齡≤35歲移植2枚胚胎，年齡>35歲移植2～3枚胚胎。

4.黃體支持：取卵當(dāng)日開始予黃體酮(20 mg/支，浙江仙琚)60 mg/d肌注；或黃體酮陰道凝膠(雪諾酮，默克雪蘭諾，德國)90 mg/d陰道上藥，同時口服地屈孕酮(達芙通，雅培，荷蘭)10 mg bid，妊娠者黃體支持至妊娠10周。

三、觀察指標(biāo)和判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：比較患者基線情況，包括年齡、不孕原因、不孕年限、基礎(chǔ)LH水平、基礎(chǔ)FSH水平等情況；并比較啟動日LH、Gn天數(shù)、Gn總量、HCG日E2及LH水平，獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)胚數(shù)，種植率、臨床妊娠率、多胎率、早期流產(chǎn)率、宮外孕率、全胚冷凍率及未獲胚率等情況。

判定標(biāo)準(zhǔn)：胚胎移植14 d檢測血β-HCG>25 U/L者為生化妊娠，移植28～30 d陰道超聲宮內(nèi)見妊娠囊并見原始心管搏動者定義為臨床妊娠；可利用胚胎為4～12 C I～III級胚胎；優(yōu)胚為7～9 C I～II級胚胎；早期流產(chǎn)為確診宮內(nèi)妊娠后在孕12周內(nèi)發(fā)生的妊娠丟失；全胚冷凍率=全胚冷凍周期數(shù)/取卵周期數(shù)；未獲胚率=無可利用胚胎周期數(shù)/取卵周期數(shù)。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組患者基本情況比較

本研究共納入430例患者，其中A組(早期添加rLH組)325周期，B組(中期添加rLH組)105周期。兩組患者平均年齡分別為(31.04±3.80)歲和(31.05±3.98)歲，平均不孕年限分別為(4.43±3.14)年和(3.99±2.73)年，基礎(chǔ)FSH分別為(7.36±2.58)U/L和(7.14±1.69)U/L，基礎(chǔ)LH分別為(4.96±3.52)U/L和(5.33±3.18)U/L，各項指標(biāo)組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

二、兩組患者病因構(gòu)成比較

根據(jù)選用改良超長方案的原因進行病因構(gòu)成比較，A組325例中子宮內(nèi)膜異位癥及腺肌癥213例(65.5%)、PCOS 95例(29.2%)、反復(fù)種植失敗17例(5.2%)；B組105例中子宮內(nèi)膜異位癥及子宮腺肌癥60例(57.1%)、PCOS 39例(37.1%)、反復(fù)種植失敗6例(6.0%)。兩組患者病因構(gòu)成比比較無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表2)。

三、兩組患者促排卵情況及實驗室結(jié)局比較

A組啟動日LH水平及Gn天數(shù)均小于B組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；A組獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)及優(yōu)胚數(shù)均高于B組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；A組與B組Gn總量、HCG日E2及LH水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)(表3)。

四、兩組患者臨床結(jié)局比較

兩組患者完成新鮮周期移植分別為A組204周期，B組62周期，A組種植率及臨床妊娠率均顯著高于B組(種植率54.2% vs.37.2 %，臨床妊娠77.4% vs.53.2%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；OHSS發(fā)生率及全胚冷凍率A組與B組無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)；多胎妊娠率及早期流產(chǎn)率A組高于B組，宮外孕率A組低于B組，未獲胚率A組低于B組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表1 患者基本情況比較(x-±s)

表2 兩組患者病因構(gòu)成的比較[n(%)]

表3 兩組患者促排卵情況及實驗室結(jié)局比較(x-±s)

注：與B組比較，*P<0.05

表4 兩組患者臨床結(jié)局比較[n(%)]

注：與B組比較，*P<0.05

討 論

本研究主要探討在特殊患者行改良超長方案促排卵過程中，rLH添加時機對IVF結(jié)局的影響。結(jié)果顯示，對于特殊患者(子宮內(nèi)膜異位癥、子宮腺肌癥、PCOS伴肥胖及反復(fù)種植失敗者)，改良超長方案促排卵過程中，卵泡早期(Gn啟動日)添加rLH與卵泡中期(Gn第6天)添加rLH相比，早期添加組種植率(54.2% vs.37.2 %)和臨床妊娠率(77.4% vs.53.2%)更高；獲卵數(shù)、MII卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)及優(yōu)胚數(shù)等，兩組比較雖無統(tǒng)計學(xué)差異，但早期添加組均有增加趨勢。

大量研究顯示，子宮內(nèi)膜異位癥和子宮腺肌癥不孕患者，因其復(fù)雜的發(fā)病機制和病理改變而影響IVF/ICSI結(jié)局，降低種植率及妊娠率[5-6]。促排前3～6個月GnRH-a預(yù)處理是有效改善助孕結(jié)局的措施，超長方案是內(nèi)膜異位癥患者促排卵的主要方案[7-9]，但耗時且費用較高，因卵巢過度抑制導(dǎo)致促排過程中卵巢低反應(yīng)發(fā)生率高[10]。有研究表明，改良超長方案獲得滿意妊娠結(jié)局的同時，可降低患者費用及促排時間[2]。PCOS是一種復(fù)雜的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，高雄、高LH等均可影響卵母細胞質(zhì)量、受精率及種植率。多項研究顯示，采用改良超長方案能明顯改善PCOS患者內(nèi)分泌狀態(tài)和異常激素水平，對卵母細胞質(zhì)量有一定改善[11-12]，且GnRH-a對子宮內(nèi)膜容受性有顯著的改善作用，從而改善IVF妊娠結(jié)局[13-14]?；谝陨显?，對于內(nèi)異癥、子宮腺肌癥、PCOS伴肥胖等特殊不孕患者，臨床上采用改良超長方案促排可以獲得較滿意的臨床結(jié)局。

對于常規(guī)促排反復(fù)種植失敗者，排除其它因素，結(jié)合其它中心臨床觀察結(jié)果[15]，我們也嘗試采用改良超長方案，以期增加種植率，也取得了較好的臨床結(jié)局。改良超長方案中，雖然GnRH-a劑量較傳統(tǒng)超長方案減少，但經(jīng)過兩次GnRH-a降調(diào)，仍然會導(dǎo)致LH水平明顯下降(LH<1.0 U/L)，本研究中兩次降調(diào)后LH水平明顯下降(LH<1.0 U/L)發(fā)生率為76%。研究發(fā)現(xiàn)在卵巢過度抑制(LH<0.5～1.0 U/L)時外源性給予LH可增加卵母細胞的成熟度，改善受精率和胚胎質(zhì)量[16]。有學(xué)者在改良超長方案中常規(guī)使用HMG促排[17]，利用其中HCG成分代替LH的作用，但HCG與LH在分子結(jié)構(gòu)、生物作用、細胞內(nèi)信號通路及藥代動力學(xué)等存在顯著差異[18]，大型回顧性臨床研究顯示促排過程中rFSH+rLH與HMG相比，可顯著提高種植率和臨床妊娠率[19]。而對于降調(diào)后LH水平正?；颊?，有研究顯示卵泡后期外源性LH添加顯著增加正常反應(yīng)患者HCG日E2水平和臨床妊娠率，降低OHSS發(fā)生率[20]。在改良超長方案中，后期添加rLH能顯著改善PCOS患者HCG日激素水平、受精率和優(yōu)胚率，增加著床率和妊娠率[3]。

基于“兩促性腺兩細胞學(xué)說”，F(xiàn)SH與LH的協(xié)同作用在卵泡正常發(fā)育過程中起著非常重要的作用[21-22]。早期研究認為顆粒細胞只有在卵泡≥12 mm才會出現(xiàn)LH受體，但Jeppesen等[23]研究發(fā)現(xiàn)在≤6 mm竇卵泡顆粒細胞中即存在LH受體，其表達與FSHR、AR、CYP19a1表達以及卵泡液中雌、孕激素水平顯著相關(guān)。Ruvolo等[24]研究顯示卵泡早期單獨LH添加能顯著增加獲卵數(shù)、優(yōu)胚數(shù)以及種植率，且LH添加顯著改善卵母細胞質(zhì)量。2014年的Meta分析[25]顯示，與單獨rFSH促排卵相比，rLH添加能顯著增加獲卵數(shù)和臨床妊娠率。但超促排卵中LH最佳添加時機未有定論。到目前為止，沒有針對特殊患者改良超長方案LH添加時機的直接對比研究。本研究結(jié)果顯示早期添加LH可獲得滿意的種植率和臨床妊娠率，增加優(yōu)胚數(shù)，獲益更多。本研究中B組(Gn啟動日LH>1組)于Gn第6天開始添加rLH，，雖HCG日LH水平與早期添加組無明顯差異(1.71 vs.1.46 U/L)，但臨床妊娠率和種植率顯著低于早期添加組，對于這組患者早期添加LH是否可以改善IVF結(jié)局有待進一步研究證實。

本研究為回顧性數(shù)據(jù)分析，存在其固有的研究設(shè)計缺陷。另外，在分組設(shè)計中啟動日LH水平有差異，存在選擇性偏倚，且使用改良超長方案的患者中，其病因、患者特點、促排預(yù)后等混雜因素存在一定差異，一定程度影響研究結(jié)果。在后續(xù)研究中，將根據(jù)不同患者類型、LH水平、LH添加時機等設(shè)計良好的前瞻性研究進一步探索。

綜上所述，特殊患者使用改良超長方案可改善其促排結(jié)局，因其對垂體抑制程度較深，大部分患者在促排過程中需要添加外源性LH成分。本研究顯示，特殊患者改良超長方案促排卵過程中，與卵泡中期開始添加rLH相比，早卵泡期添加能顯著增加種植率和臨床妊娠率，且其可利用胚胎數(shù)和優(yōu)胚數(shù)有增加趨勢，未獲胚率有降低趨勢，提示早期添加rLH或許能改善卵母細胞質(zhì)量和胚胎質(zhì)量。仍需進一步高質(zhì)量的RCT研究以證實是否該方案患者全部全程添加LH有利于改善臨床結(jié)局。

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[編輯：羅宏志]

Early supplementation of rLH improves outcome of IVF/ET in modified ultra-long protocol

LI Song-jun*，SHEN Xiu，ZHOU Rui-qiong，YANG Cai-lian，ZHANG Hong，DENG Wei-fen,Gao Hai-jie

ShenzhenArmedPoliceHospitalReproductiveCenter，Shenzhen528000

Objective：To investigate the impact of timing of recombinant human LH(rLH)supplementation on IVF-ET outcomes of special infertility patients in modified ultra-long protocol.

Modified ultra-long protocol； Recombinant human LH； IVF/ICSI；Implantation rate； Clinical pregnancy rate

10.3969/j.issn.1004-3845.2016.11.005

2016-03-28；

2016-04-14

李頌軍，女，湖南人，碩士，生殖醫(yī)學(xué)專業(yè).(*