曲　卉，涂　平，余　進(jìn)，王愛平

咪喹莫特治療基底細(xì)胞癌致白癜風(fēng)一例

曲卉，涂平，余進(jìn)，王愛平

基底細(xì)胞癌，淺表型；咪喹莫特；白癜風(fēng)

臨床資料

圖1　淺表型基底細(xì)胞癌患者右肩胛部皮損

圖2　淺表型基底細(xì)胞癌患者皮損組織病理（HE染色）

患者，女，68歲。主因右側(cè)肩胛背部無痛性黑色斑片2年，于2012年3月12日就診。2年前，患者右側(cè)肩胛背部小片皮膚出現(xiàn)粗糙感，面積緩慢增大，無主觀不適，未予診治。發(fā)病以來，患者精神飲食可，二便正常，無消瘦。否認(rèn)白癜風(fēng)病史及家族史，否認(rèn)系統(tǒng)疾病史，否認(rèn)過敏史。皮膚科情況：右側(cè)肩胛背部可見一面積1.5 cm×2.0 cm大小類圓形斑片，表面散在分布黑色點(diǎn)狀結(jié)痂，境界清楚（圖1）。皮損組織病理示：真皮內(nèi)花蕾樣和不規(guī)則形腫瘤細(xì)胞團(tuán)與表皮基層相連，腫瘤周邊細(xì)胞排列成柵欄狀，向真皮淺層延伸，其上表皮萎縮（圖2）。診斷：淺表型基底細(xì)胞癌。治療：因患者不接受手術(shù)切除和光動(dòng)力治療，給予5%咪喹莫特乳膏（3M中國(guó)有限公司，規(guī)格250 mg:12.5 mg，批號(hào)H20040797）每日1次外用，連用5 d，休息2 d。用藥2周后復(fù)診，可見皮損基底明顯發(fā)紅、腫脹、結(jié)痂，有少許滲出，并出現(xiàn)刺癢感，向患者解釋藥物局部刺激反應(yīng)，可以繼續(xù)用藥，如反應(yīng)加重，可減少用藥次數(shù)至每周3次。在用藥期間，患者主訴皮損反復(fù)出現(xiàn)糜爛、結(jié)痂、出血、滲出及脫痂改變（圖3a），曾外用復(fù)方多粘菌素B軟膏預(yù)防感染。8周后復(fù)診，黑色結(jié)痂基本消退，用藥部位有輕度色素減退改變，間有散在褐色斑點(diǎn)（圖3b）。但患者因恐懼皮損未痊愈，又自行間斷外用5%咪喹莫特乳膏治療約12周。第20周復(fù)診時(shí)，原皮損處（用藥處）表現(xiàn)為圓形的色素脫失斑，境界清楚，其上散在少許褐色斑點(diǎn)（圖3c）。在褐色斑點(diǎn)及白斑處取材活檢，組織病理顯示：表皮網(wǎng)欄狀角化亢進(jìn)，表皮突輕度延伸、部分表皮基底細(xì)胞水腫，基底層內(nèi)見單個(gè)淋巴細(xì)胞；真皮淺層淋巴細(xì)胞為主的輕度苔蘚樣浸潤(rùn)，未見明顯黑素顆粒及嗜黑素細(xì)胞，組織病理改變符合活動(dòng)期白癜風(fēng)；未見基底細(xì)胞癌改變?；颊呔芙^對(duì)白癜風(fēng)進(jìn)行治療。4年來患者未因基底細(xì)胞癌復(fù)發(fā)而復(fù)診，后失訪，白癜風(fēng)復(fù)色情況不詳。

討論

基底細(xì)胞癌（basal cell carcinoma，BCC）是一種來源于表皮的惡性腫瘤。根據(jù)腫瘤的大小、位置、組織病理學(xué)表現(xiàn)及繼發(fā)性或原發(fā)性選擇不同的治療方案，包括手術(shù)切除、刮除、放射治療、冷凍、電干燥法和光動(dòng)力療法等。其中，外用氟尿嘧啶和5%咪喹莫特（imiguimod）乳膏主要用于治療淺表型BCC[1]。

咪喹莫特是非核苷類異環(huán)胺類的免疫調(diào)節(jié)劑，通過產(chǎn)生各種細(xì)胞因子增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，有較強(qiáng)的抗腫瘤及抗病毒作用[2]。近期發(fā)現(xiàn)，咪喹莫特不僅啟動(dòng)自身免疫系統(tǒng)，分泌細(xì)胞因子造成抗腫瘤環(huán)境，還可通過激活腺苷受體/蛋白激酶A介導(dǎo)的GLI的磷酸化而直接阻斷形成BCC的重要通路——Hedgehog通路[3]。對(duì)于治療直徑＜2 cm的淺表型BCC，歐洲及美國(guó)指南均推薦外用5%咪喹莫特乳膏每周5次、共6周的治療方案，可得到超過80%的清除率[1]。在我國(guó)，彭軍等[4]總結(jié)了14例非侵襲性BCC患者，發(fā)現(xiàn)外用5%咪喹莫特乳膏的有效率為71.4%，復(fù)發(fā)患者再次外用該藥，皮損可痊愈。但Meta分析顯示，結(jié)節(jié)型BCC較淺表型BCC反應(yīng)差[5]。咪喹莫特的治療效果與腫瘤大小相關(guān)[6]。同時(shí)，咪喹莫特也可用于多發(fā)性BCC，但各種BCC的應(yīng)答并不相同，應(yīng)答率與發(fā)病位置、炎癥反應(yīng)呈負(fù)相關(guān)，如下肢較其他部位的炎癥反應(yīng)低、腫瘤清除率也低[6]。

圖3　淺表型基底細(xì)胞癌患者治療后臨床表現(xiàn)

咪喹莫特作為外用免疫調(diào)節(jié)劑并不會(huì)破壞皮膚組織，但在局部可引起刺激，通常在用藥第2～5周出現(xiàn)紅斑、糜爛、水腫、剝脫和脫屑，對(duì)癥處理或暫時(shí)停藥即可緩解，大多數(shù)并不會(huì)留瘢痕[7]。全身毒性少見，極少數(shù)患者可能會(huì)出現(xiàn)疲勞、發(fā)熱、流感樣癥狀、頭痛、胃腸道不適和肌痛等。文獻(xiàn)報(bào)道[8]咪喹莫特乳膏可以發(fā)生用藥部位的白癜風(fēng)，多見于外生殖器部位，但其他部位也可出現(xiàn)，且出現(xiàn)時(shí)間（3.5～14周）較生殖器部位的出現(xiàn)時(shí)間（7～28周）更早。白癜風(fēng)是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞殺傷的自身免疫病，咪喹莫特乳膏導(dǎo)致白癜風(fēng)的原理可能為咪喹莫特可直接刺激產(chǎn)生黑素細(xì)胞的旁分泌抑制劑白介素（IL）- 6、IL- 1和腫瘤壞死因子（TNF）- α[4]，并與細(xì)胞表面受體TLR7、TLR8結(jié)合誘發(fā)Th1反應(yīng)，增加促炎癥細(xì)胞因子干擾素（IFN）-α、TNF-α和IL-12，同時(shí)引起皮損周圍CD4+T淋巴細(xì)胞和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致黑素細(xì)胞的自我凋亡[10]，皮膚色素脫失。

該例患者為老年女性，右側(cè)肩胛背部出現(xiàn)黑色結(jié)痂性損害，組織病理確診為淺表型BCC。由于患者拒絕采用手術(shù)治療和光動(dòng)力療法，給予5%咪喹莫特乳膏外用治療獲得了臨床和組織病理痊愈，總療程20周。在整個(gè)用藥過程中，患者主訴全身不適，但在用藥部位反復(fù)出現(xiàn)局部刺激反應(yīng)，在用藥8周復(fù)診時(shí)可見用藥部位出現(xiàn)了輕度的色素減退，在之后繼續(xù)用藥過程中出現(xiàn)了白癜風(fēng)，組織病理也符合活動(dòng)期白癜風(fēng)。白癜風(fēng)的發(fā)生是否與應(yīng)用咪喹莫特乳膏的頻率和療程有關(guān)，尚需今后臨床工作中進(jìn)一步觀察。很遺憾患者最后失訪，復(fù)色情況不得而知。從本例患者我們得到警示：咪喹莫特乳膏外用可以引起白癜風(fēng)，對(duì)于面部損害使用該藥尤其需要謹(jǐn)慎，并告知患者風(fēng)險(xiǎn)。

[1] 張建中. 皮膚病治療學(xué): 最新循證治療策略 [M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2011:86-91.

[2] Papakostas D, Stockfl eth E. Topical treatment of basal cell carcinoma with the immune response modifier imiquimod [J]. Future Oncol, 2015, 11(22):2985-2990.

[3] Wolff F, Loipetzberger A, Gruber W, et al. Imiquimod directly inhibits Hedgehog signalling by stimulating adenosine receptor/ protein kinase A-mediated GLI phosphorylation [J]. Oncogene, 2013, 32(50):5574-5581.

[4] 彭軍, 孫則勝, 王秀麗, 等. 5%咪喹莫特乳膏治療14例非侵襲性基底細(xì)胞癌 [J]. 中華皮膚科雜志, 2007 (3):160.

[5] 朱小華, 徐金華. 5%咪喹莫特乳膏治療基底細(xì)胞癌 Meta 分析 [J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志, 2006, (9):568-571.

[6] Erick M, Rachel C, Patricia L, et al. Imiquimod cream effi cacy in the treatment of periocular nodular basal cell carcinoma: a nonrandomized trial [J]. BMC Ophthalmol, 2015, 15(1):35.

[7] Marks R, Owens M, Walters SA, et al. Efficacy and safety of 5% imiquimod cream in treating patients with multiple superfi cial basal cell carcinomas [J]. Arch Dermatol, 2004, 140(10):1284-1285.

[8] 楊宇光, 趙華. 咪喹莫特不良反應(yīng)的文獻(xiàn)分析 [J]. 中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè), 2012, (3):176-178.

[9] 高小曼, 常建民. 局部使用咪喹莫特導(dǎo)致白癜風(fēng)樣色素減退的可能機(jī)制 [J]. 實(shí)用皮膚病學(xué)雜志, 2008, 1(4):253.

[10] Burnett, Christopher T, David J. Kouba. Imiquimod-induced depigmentation: report of two cases and review of the literature [J]. Dermatol Surg, 2012, 38(11):1872-1875.

（本文編輯祝賀）

Vitiligofollowingthetreatmentofimiquimodforbasalcellcarcinoma:acasereport

R739.5

B

1674-1293(2016)03-0223-02

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20160324

100034北京，北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科（曲卉，涂平，余進(jìn)，王愛平）

曲卉，女，博生研究生，研究方向：醫(yī)學(xué)真菌學(xué)，E-mail:quhuiharriet@gmail.com

王愛平，E-mail:wangap516@163.com

（2016-01-30

2016-03-05）