張 琦,白亞文,劉 釗,曹思哲,郭玉琪,龐健健

(1. 陜西省西安市胸科醫(yī)院 內(nèi)七科,陜西 西安,710061;2. 陜煤化集團(tuán)銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院 感染科,陜西 銅川,727000)

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抗結(jié)核藥物肝損害對(duì)老年肺結(jié)核患者血清TNF-α、CG及CA-199水平影響

張 琦1,白亞文2,劉 釗1,曹思哲1,郭玉琪1,龐健健1

(1. 陜西省西安市胸科醫(yī)院 內(nèi)七科,陜西 西安,710061;2. 陜煤化集團(tuán)銅川礦務(wù)局中心醫(yī)院 感染科,陜西 銅川,727000)

目的 探討抗結(jié)核藥物肝損害對(duì)老年肺結(jié)核患者外周血腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、甘膽酸(CG)及糖類抗原199(CA-199)水平的影響及與肝損害相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性。方法 34例因服用抗結(jié)核藥物出現(xiàn)藥物肝損害肺結(jié)核患者設(shè)為觀察組，32例老年健康人群作為對(duì)照組。結(jié)果 觀察組患者血清中TBIL、ALT及ALP水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)；觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平與ALT均呈正相關(guān)(P<0.05)。結(jié)論 抗結(jié)核藥物肝損害可促進(jìn)老年肺結(jié)核患者血清中TNF-α、CG及CA-199的表達(dá)。

老年; 肺結(jié)核; 肝損害; 抗結(jié)核藥物

肺結(jié)核是一種具有高度傳染性的慢性疾病，患病率、感染率及死亡率較高，危害較大?？菇Y(jié)核藥物是治療肺結(jié)核的方法之一，其中以異煙肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇等一線抗結(jié)核藥物為主[1],其對(duì)結(jié)核桿菌具有高度選擇性，可獲得良好的治療效果。老年肺結(jié)核患者身體機(jī)能下降、免疫功能發(fā)生改變，長(zhǎng)期服用抗結(jié)核藥物容易誘發(fā)抗結(jié)核藥物肺損害(TB-DILI)的發(fā)生，患者可

出現(xiàn)惡心、納差、黃疸等臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生肝昏迷甚至死亡[2]?？菇Y(jié)核藥物肺損害的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，可能與肝細(xì)胞脂質(zhì)過氧化、免疫反應(yīng)、藥物毒性反應(yīng)有關(guān)[3-4],其中TNF-α、CG及CA-199可能參與上述機(jī)制。本文分析抗結(jié)核藥物肝損害對(duì)老年肺結(jié)核患者血清TNF-α、CG及CA-199水平的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

分析2014年1月—2015年7月入院接受治療的34例因服用抗結(jié)核藥物出現(xiàn)藥物肝損害肺結(jié)核患者的臨床資料，設(shè)為觀察組，其中男18例，女16例，平均年齡(69.3±5.7)歲；肝損害嚴(yán)重程度：輕度16例，中度13例，重度5例；肝損傷類型：肝細(xì)胞型23例，膽汁淤積型4例，混合型7例。選取同時(shí)期在本院進(jìn)行體檢的老年健康人群32例作為對(duì)照組，其中男21例，女11例，平均年齡(68.1±6.5)歲。2組研究對(duì)象一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

觀察組患者均符合藥物性肝損害的診斷標(biāo)準(zhǔn)，患者為初治涂陽肺結(jié)核患者，采用2HRZE/4HR方案[5]進(jìn)行抗結(jié)核治療，患者均在2個(gè)月進(jìn)行強(qiáng)化期治療時(shí)出現(xiàn)不同程度的藥物肝損害的癥狀。排除患有肝炎、既往肝臟手術(shù)史、腎功能不全、既往抗結(jié)核藥物過敏史、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、心腦血管疾病及惡性腫瘤晚期患者。

1.2 檢測(cè)方法

抽取2組患者清晨靜脈血5 mL,2 000 r/min離心20 min后置于-20℃環(huán)境下冷凍保存。采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)2組患者血清中總膽紅素(TBIL)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、堿性磷酸酶(ALP)、甘膽酸(CG)的水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清中腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平，糖類抗原199(CA-199)采用放射免疫分析法(IRMA)進(jìn)行檢測(cè),C反應(yīng)蛋白(CRP)采用免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定。

1.3 觀察指標(biāo)

比較2組患者TBIL、ALT及ALP水平；比較2組患者血清中TNF-α、CG、CRP及CA-199水平；分析觀察組患者血清TNF-α、CG及CA-199與ALT的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，假設(shè)檢驗(yàn)采用t檢驗(yàn)。定性資料使用卡方(χ2)檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入患者66例，其中觀察組34例，對(duì)照組32例。2組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙及飲酒史比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般臨床資料比較

2.2 2組患者相關(guān)肝功能指標(biāo)比較

觀察組患者血清中TBIL、ALT及ALP水平顯著高于對(duì)照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者相關(guān)肝功能指標(biāo)比較

2.3 2組患者血清中TNF-α、CG、CRP及CA-199水平比較

觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組患者血清中CRP水平略高于對(duì)照組。見表3。

表3 2組患者血清中TNF-α、CG、CRP及CA-199水平比較

2.4 觀察組患者血清TNF-α、CG及CA-199與ALT的相關(guān)性分析

通過Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平與ALT均呈正相關(guān)(r=0.407、0.544、0.475,P<0.05)。

3 討 論

抗結(jié)核藥物及其代謝產(chǎn)物可能會(huì)導(dǎo)致患者肝臟細(xì)胞發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，引發(fā)肝臟發(fā)生藥物損傷。研究[6]發(fā)現(xiàn)，肝炎重要的發(fā)生誘因?yàn)榭菇Y(jié)核藥物的使用，其中老年人群機(jī)體免疫力下降，對(duì)藥物耐受能力的減弱都會(huì)導(dǎo)致抗結(jié)核藥物肝損害的發(fā)生，60歲以上人群肝損害發(fā)生率高達(dá)19.5%，對(duì)老年肺結(jié)核人群的早期治療影響較大，容易導(dǎo)致患者抗結(jié)核治療的失敗。

抗結(jié)核藥物可在肝細(xì)胞微粒體酶作用下轉(zhuǎn)變成親電子產(chǎn)物，與細(xì)胞蛋白結(jié)合導(dǎo)致肝細(xì)胞變性和壞死。代謝過程中其代謝產(chǎn)物可生成低分子自由基，誘導(dǎo)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，直接損害肝細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)，損傷肝細(xì)胞[7]。此外，藥物生成的代謝產(chǎn)物可直接參與體內(nèi)的變態(tài)反應(yīng)，介導(dǎo)細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致肝細(xì)胞組織溶解[8]。老年人群由于其代謝機(jī)能的下降，肝臟代謝率降低，抗結(jié)核藥物在血液中血藥濃度增加及存在時(shí)間延長(zhǎng)也是導(dǎo)致抗結(jié)核藥物肝損害的途徑之一。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中TBIL、ALT及ALP水平顯著高于對(duì)照組，說明TBIL、ALT及ALP均可間接反映抗結(jié)核藥物對(duì)肝臟功能的損傷，其中總膽紅素及堿性磷酸酶可反映肝臟功能代謝障礙及膽汁淤積的出現(xiàn)，ALT主要反映肝實(shí)質(zhì)的損害，其上升變化幅度較大。研究[9]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)肝臟細(xì)胞發(fā)生1%的壞死，ALT水平可升高1倍，檢測(cè)較為靈敏。臨床上，ALT高于正常值的2倍以上可直接反映肝臟損害程度。作者還發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平顯著高于對(duì)照組，說明抗結(jié)核藥物肝損害可影響外周血中TNF-α、CG及CA-199的變化，促進(jìn)其水平的升高。

TNF-α是體內(nèi)一種重要的抑制腫瘤細(xì)胞細(xì)胞因子，可通過降低靶細(xì)胞溶酶體穩(wěn)定性、激活磷脂酶A2、降低細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的pH殺傷細(xì)胞，此外其還能調(diào)節(jié)人體免疫功能，參與肝細(xì)胞損害的變態(tài)反應(yīng)[10]。甘膽酸(CG)是體內(nèi)膽酸和甘氨酸結(jié)合生成的代謝產(chǎn)物，當(dāng)肝臟排泄功能障礙時(shí)，肝臟內(nèi)肝膽酸攝取功能下降，大量的肝膽酸會(huì)直接入血，是用來評(píng)價(jià)早期發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞受損情況及肝腸循環(huán)功能的敏感指標(biāo)，敏感性高于ALT。CA-199是一種糖類抗原，用于結(jié)直腸癌、胰腺癌的血清學(xué)檢測(cè)指標(biāo)，但作者發(fā)現(xiàn)，抗結(jié)核藥物肝損害的患者血清中CA199也可呈現(xiàn)高度表達(dá)，可能與肝細(xì)胞損傷后細(xì)胞再生有關(guān)。有研究[11]發(fā)現(xiàn)，肝臟組織纖維化及肝細(xì)胞損傷后再生可以導(dǎo)致該類糖類抗原的分泌增多。通過Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，觀察組患者血清中TNF-α、CG及CA-199水平與ALT均呈正相關(guān)，說明TNF-α、CG及CA-199與老年肺結(jié)核患者抗結(jié)核藥物肝損害有關(guān)，可作為抗結(jié)核藥物肝損害早期監(jiān)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，抗結(jié)核藥物肝損害可促進(jìn)老年肺結(jié)核患者血清中TNF-α、CG及CA-199的表達(dá)，且與抗結(jié)核藥物肝損害呈現(xiàn)正相關(guān)，可輔助指導(dǎo)抗結(jié)核藥物肝損害早期診斷及治療。

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Effect of hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs on serum levels of TNF-α,CG and CA-199 in elderly patients with pulmonary tuberculosis

ZHANG Qi1,BAI Yawen2,LIU Zhao1,CAO Sizhe1,GUO Yuqi1,PANG Jianjian1

(1.DepartmentofInternalMedicine,Xi′anChestHospital,Xi′an,Shaanxi,710061;2.DepartmentofInfection,TongchuanMiningCentralHospitalofShaanxiCoalandChemicalIndustryGroupCo. ,Ltd. ,Tongchuan,Shaanxi,727000)

Objective To explore the effect of hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs on serum levels of tumor necrosis factor-α (TNF-α),cholylglycine (CG) and carbohydrate antigen 199 (CA-199) in elderly patients with pulmonary tuberculosis and its correlation with liver damage indexes. Methods A total of 34 pulmonary tuberculosis patients with hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs were designed as observation group,and 32 normal elderly people were selected as control group. Results Serum levels of TBIL,ALT and ALP in the observation group were significantly higher than those in the control group (P<0.05). In the observation group,the levels of serum TNF-α,CG and CA-199 were significantly higher than those in the control group (P<0.05). In the observation group,serum TNF-α,CG and CA-199 levels were positively correlated with ALT (P<0.05). Conclusion Hepatic lesion caused by anti-tuberculosis drugs can promote the expression of serum TNF-α,CG and CA-199 in elderly patients with pulmonary tuberculosis.

elderly; pulmonary tuberculosis; hepatic lesion; anti tuberculosis drugs

2016-05-06

R 521

A

1672-2353(2016)21-045-03

10.7619/jcmp.201621014