陳丹丹 梁慶升 孫穎 鄒正升

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·綜 述·

原發(fā)性膽汁性膽管炎的預后評估

陳丹丹 梁慶升 孫穎 鄒正升

原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangititis, PBC，原名原發(fā)性汁性肝硬化)是一種以慢性、非化膿性、破壞性肝內小膽管炎為特征的自身免疫性肝病，主要發(fā)生在中年女性。隨著對PBC認識的深入，目前發(fā)現該病有逐年增多的趨勢，很多患者在無癥狀期或在疾病較早階段就被確診，肝硬化只是該病進展到晚期的表現。PBC患者的總體生存壽命顯著低于一般人群，但是基于個體而言，疾病的進程和預后變化甚大[1]。目前熊去氧膽酸(UDCA)是唯一被認可的治療PBC的藥物，而肝移植仍然是終末期PBC患者唯一有效的治療手段[2]。準確地評估PBC患者的預后對于臨床病情的判斷及治療方案的確定至關重要。本文為闡明PBC患者的預后影響因素及介紹常用的評估PBC預后的模型進行如下綜述。

一、決定PBC預后的因素

正確評估PBC患者的預后對于臨床治療至關重要。目前認為影響疾病進展的因素主要包括：男性，青年時被確診為PBC，組織學存在肝硬化，隨著肝纖維化進展而迅速出現的膽管缺失，高膽紅素血癥，血清白蛋白降低，堿性磷酸酶升高，食管靜脈曲張，肝細胞癌，對熊去氧膽酸(UDCA)生化學應答欠佳。確診PBC時患者具有的癥狀對于疾病預后的影響意義尚不明確，但給予熊去氧膽酸治療及肝移植手術可顯著改善PBC患者的預后。

表1 與PBC預后不良的相關因素

二、組織學相關的預后因素

組織學評價PBC的疾病嚴重程度基于Scheuer和Ludwig評分系統(tǒng)，兩種評分系統(tǒng)均將PBC分為四期。最初發(fā)現組織學分期與PBC預后具有相關性的是一項有關青霉胺的臨床試驗[3]。由于青霉胺并不能延緩PBC患者的組織學進展，研究發(fā)現，青霉胺治療三年后，大約80%的患者在組織學分期上出現了至少一期的進展，31%的I期PBC患者在4年內進展至肝硬化期。但在 UDCA治療 PBC患者的研究中發(fā)現，經UDCA治療的I期PBC患者在隨訪5年時僅有4% 發(fā)生肝硬化[4]。 研究發(fā)現組織學處于早期的PBC患者預后較好， 一旦發(fā)展至肝硬化期，則發(fā)生失代償及肝癌的風險顯著增加[2]， UDCA治療能延緩PBC患者的組織學進展[4]。但對于PBC的特殊類型，PBC變異的患者，其在無肝硬化階段即出現膽管消失，這類患者表現為嚴重的膽管炎、進行性黃疸、高膽固醇血癥，病情進展迅速，可能需要在發(fā)生肝硬化之前進行肝移植[5]。

除組織學分期，還有一些組織學特征，如存在小葉中央區(qū)及匯管區(qū)膽汁淤積[6]，匯管區(qū)細胞碎屑樣壞死[4]，界面炎以及膽管消失[7]等均與 PBC預后不良密切相關。

三、治療療效相關預后因素

PBC治療方案的選擇是有限的。UDCA是目前唯一被隨機對照試驗證實安全有效的藥物，對于UDCA治療無應答而病情進展的患者，肝移植能顯著提高生存率， 是目前唯一治療終末期PBC患者有效的方法[8]。一項來自安慰劑對照、雙盲研究的數據分析顯示，PBC患者經UDCA治療4年，可顯著改善其生存率[9]， 接受UDCA治療的早期PBC患者，其生存率與正常人群相當，但進展期患者，相比同年齡同性別的正常健康對照人群，其生存率是降低的。PBC患者的肝纖維化不能逆轉，但經過UDCA治療可延緩患者的組織學進展[10]。一項Meta分析顯示，在安慰劑對照、長期隨訪(超過2年)或大樣本量(病例數超過100例)的研究中，使用UDCA治療的PBC患者不僅血清生化指標得到了改善，而且降低了肝移植手術和死亡的風險[11]。因此可以認為未經UDCA治療以及進展期才接受UDCA治療的PBC患者預后較差。

四、性別及確診PBC的年齡

性別和年齡在決定PBC預后方面亦具有重要意義，英國的一項具有里程碑意義的研究發(fā)現[12]，在2 353例PBC患者的隊列研究中，男性出現UDCA生化應答的較少，其預后相對較差。而PBC的確診 年齡與UDCA發(fā)生生化應答的幾率呈負相關，這一結論證實了性別與確診年齡在預測PBC進展中的重要性。

五、確診時患者的癥狀

大多研究以為，無癥狀的PBC患者與有癥狀者相比，前者的組織學通常處于早期，而其生化指標通常較好，膽紅素水平較低、血清蛋白水平較高。隨著時間的推移，大部分無癥狀患者會逐漸出現臨床癥狀[13-17]。 95%左右的無癥狀患者在20年后均會發(fā)展為有癥狀患者[18]。無癥狀患者一旦出現癥狀，其生存率便與初始有癥狀的患者相當[15, 19]。

六、血清學相關預后因素

抗線粒體抗體(AMA)對于診斷PBC具有高度特異性，超過95%的PBC患者AMA陽性，對于AMA陽性，但肝臟生化學指標正常和無癥狀的人群，隨著時間的推移可能會逐漸發(fā)展為PBC。通常研究認為AMA與PBC的預后無顯著相關性[20]，但Klein等[21]的研究發(fā)現， AMA亞型可能與PBC的預后具有相關性，單純AMA-M9陽性及AMA-M2陽性，或AMA-M2伴有AMA-M9陽性的患者預后較好，但AMA-M2陽性的患者如伴有AMA-M4,AMA-M8陽性，則預后較差。 對于AMA及其亞型與PBC預后的相關性仍需要進一步研究 。

抗核抗體(ANA)可出現在50%左右的PBC患者的血清中。針對核點型靶抗原蛋白(Sp100)和抗核孔復合體(Gp210)的抗核抗體對于PBC患者具有高度的特異性，尤其在AMA陰性的患者中更具有診斷價值[22]。而Gp210抗體陽性的患者可能更容易出現疾病活動和肝衰竭[23]，是疾病預后不良的預測因素。

七、生化學相關預后因素

PBC診斷的重要生化學指標是血清堿性磷酸酶(ALP)水平升高，可伴或不伴有谷氨酰轉肽酶(γ-GT)的升高，當僅有 ALP和γ-GT升高時提示PBC處于膽汁淤積的早期，而當總膽紅素升高時，則預示疾病處于進展期[24]。血清膽紅素水平是一項重要的PBC預后的預測因子，大多數PBC評分和預測模型都包含了此項指標。Shapiro等[25]提出了膽紅素在PBC進展中的兩階段模式，在第一階段血清膽紅素呈持續(xù)穩(wěn)定狀態(tài)，這一階段可維持多年，第二階段膽紅素呈急劇上升，被稱為“加速期”，當多次檢測血清膽紅素大于2 mg/mL時，則預示著PBC進入晚期階段，數年后將會死亡。在接受UDCA治療及安慰劑治療的血清膽紅素正常的PBC患者，兩組PBC患者的非移植生存率是無顯著性差異的[26]；而膽紅素異常的PBC患者，UDCA治療組與安慰劑治療組，二者生存狀況也是無顯著性差異的。也就是說，不論治療與否，血清膽紅素水平都是一個強有力的臨床終點事件的預測指標，對于評估PBC的預后具有重要價值。血清ALP水平對于非肝移植PBC患者的生存預測具有獨立以及補充的的預測價值。白蛋白也是一個重要的預測PBC失代償的生化因子。血清白蛋白降低被認為是發(fā)展為肝硬化和死亡的獨立預測因子。

研究UDCA治療不同時間點，血清膽紅素、白蛋白、堿性磷酸酶、谷草轉氨酶和(或)谷氨酰轉肽酶水平的下降值，可能對于預測非肝移植PBC患者的 生存情況具有重要的意義。 目前有多個評價PBC治療生化應答的標準(見表2)，這些標準對于評估PBC預后具有較好的臨床應用價值，已被廣泛接受。

表2 常用UDCA治療生化學應答標準

注：*僅適用于早期PBC患者，**日本人群

八、非肝移植生存的預后模型

建立PBC預后模型、準確估計PBC患者的生存情況，對于指導臨床策略的制訂及篩選肝移植手術等待患者具有重要的意義。目前使用生化學指標、臨床特征和(或)組織學特征建立的數字預測模型均能較好的預測PBC的生存率，而在這些模型中，血清膽紅素和年齡均為模型的重要組成部分。Roll等[27]研究表明，確診PBC時的年齡、肝腫大的水平、血清膽紅素水平升高都是與生存相關的獨立因素，也有研究顯示[28]，膽紅素的log值、曲張靜脈破裂出血、白蛋白、年齡和腹水是預測PBC預后的獨立因素。

歐洲模型和梅奧風險素評分是目前兩個重要的PBC預測模型(表3)。歐洲模型是Christensen等[29]在1985年發(fā)表的文章中提出的。這個模型包含了確診時的年齡、膽紅素水平、白蛋白水平、肝硬化、小葉中央膽汁淤積和基線的硫唑嘌呤的使用情況。1993年這個研究團隊又提出了時間依賴的模型，模型認為高膽紅素血癥，低蛋白血癥，腹水，消化道出血，高齡這些時間依賴性的變量均是獨立預測PBC預后不良的風險因子，而肝硬化，小葉中央區(qū)膽汁淤積組織學特征以及免疫球蛋白IgM低水平可能也是PBC預后不良的預測因素。

梅奧模型是另一個常用的預測PBC患者生存可能性的評分模型。該模型最初是1989年提出的[30]，該模型包含臨床和生化變量，如患者年齡、血清膽紅素水平、白蛋白水平、凝血酶原時間、水腫的嚴重程度。該模型最大的優(yōu)點是變量中不包含肝臟組織學特征，但缺點是該模型變量是基于基線特征，而非時間依賴性，使得其對預測生存的價值下降。1994年提出了改良的梅奧模型，可以對PBC疾病進程的任意階段進行生存預測，該模型使用最近一次隨訪時的預測變量，使得其預測短期生存率較原始的梅奧模型更為有效，對于預測短期生存率具有較大的優(yōu)勢，提高了預測PBC患者2年內存活率的精確度。

表3 PBC重要的預后模型

2000年又提出了梅奧PBC自然史模型[31]，該模型適用用于PBC肝移植的篩選。該模型的評分與 Child-Turcotte-Pugh 評分相似，包含5個變量：年齡(<38歲, 0 分，38～62歲1 分， ≥63 歲，2 分)，總膽紅素(<1 mg/dL, 0 分；1～1.7 mg/dL，1分； 1.7～-6.4 mg/dL，2分； >6.4 mg/dL，3分)，評分超過6分，凝血酶原時間(正常為1分，延長為2分)，水腫(無水腫為0分，有水腫為1分) 。當該評分達到6分時，Kaplan-Meier生存評估提示90.6%的PBC患者僅能存活1年，因此該模型適用于肝移植等待人群的篩選。

除上述模型以外，一些肝臟預測評分如終末期肝臟疾病模型(MELD)評分、Child-Pugh 評分、白蛋白/膽紅素評分(AlbI)評分也可用于PBC患者的預后評估。

九、門脈高壓(Portal hypertension)和食管靜脈曲張(Esophageal varices)的預測

與其他原因所致肝硬化不同，PBC患者在疾病的早期可能即出現門脈高壓的表現，不論有無肝硬化失代償，均可出現食管靜脈曲張[32]。出現食管靜脈曲張的PBC患者預后較差，有食管靜脈曲張的 PBC患者其5年生存率顯著低于和無食管靜脈曲張的患者(分別為63%和91%)[32]。存在食管靜脈曲張的PBC患者預后差，可能與這部分患者更易出現曲張靜脈破裂出血而增加死亡風險有關。因此，及時診斷和預防性治療食管靜脈曲張對于改善PBC患者的預后具有重要的臨床意義。

發(fā)生食管靜脈曲張的患者，93%梅奧風險評分≥4.0[33]，而梅奧風險評分≥4.5同時血小板<140×109/L是發(fā)生食管靜脈曲張的獨立危險因素[34]。2009年美國肝病研究學會(AASLD)PBC指南推薦對血小板<140×109/L，梅奧風險評分>4.1分的PBC患者需密切監(jiān)測有無食管靜脈的曲張[2]。

最近，有人提出PBC的Newcastle靜脈曲張評分用來預測食管靜脈曲張[32]，這一評分認為低蛋白血癥、血小板減少、ALP水平異常、脾腫大都是靜脈曲張進展的獨立預測因素。

十、肝細胞癌(HCC)的預測

一項新近的系統(tǒng)回顧和Meta分析顯示，PBC患者與一般人群相比，發(fā)生HCC的 相對危險度為18.8(95%可信區(qū)間為10.81～26.79)，HCC是PBC患者最常見的腫瘤[35]。發(fā)生肝細胞癌的PBC患者預后是極差的。

疾病早期階段的患者發(fā)生HCC的相對少見[36]，PBC進展期患者更易發(fā)生HCC[37]。Jones等[38]對667例早期(I期或II期)和晚期(III期和IV期)患者進行隨訪，兩組患者隨訪時間相仿。該研究的16例發(fā)生HCC的PBC病例均發(fā)生在疾病的進展期(III期和IV期，而在疾病早期患者中無一例發(fā)生HCC。然而，日本的一項新的對178名HCC患者的一項研究發(fā)現，在PBC的4個組織學分期中均可發(fā)生HCC[39]，特別是在男性患者。女性患者一旦發(fā)生肝硬化，其發(fā)生HCC的危險則顯著增加， 男性、女性PBC患者的10年HCC發(fā)生率分別為6.5%和2.0%(P<0.0001)。

肝癌相關危險因素中男性及PBC進展期是最多被報道的危險因素。通常認為高齡、男性、輸血史、具有門脈高壓表現、肝硬化患者更易發(fā)生HCC[36]，而UDCA治療無生化應答的患者可能是HCC的另一重要危險因素[40]。UDCA治療生化學無應答是HCC發(fā)生的最強的預測危險因子。建立PBC患者的監(jiān)控策略，特別是對于老年男性PBC患者的密切監(jiān)測隨訪，有助于早期發(fā)現HCC，從而改善其預后[2]。

綜上所述，與PBC疾病進展及預后不良相關的因素主要包括： 確診PBC時的年齡較小，男性，組織學上存在肝硬化，肝纖維化程度相關的顯著膽管發(fā)育不良，高膽紅素血癥，血清白蛋白降低，堿性磷酸酶升高，存在食管靜脈曲張，肝細胞癌，以及對熊去氧膽酸(UDCA)生化學應答欠佳。確診PBC時患者具有的癥狀對于預后的意義尚不明確。男性、肝硬化、特別是對熊去氧膽酸無應答是進展為肝細胞癌的危險因素。熊去氧膽酸治療及肝移植手術可顯著改善PBC患者的預后。

[ 1 ] Floreani A, Caroli D, Variola A, et al. A 35-year follow-up of a large cohort of patients with primary biliary cirrhosis seen at a single centre. Liver Int, 2011,31:361-368.

[ 2 ] Lindor KD, Gershwin ME, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2009,50:291-308.

[ 3 ] Gong Y, Frederiksen SL, Gluud C. D-penicillamine for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst Rev, 2004:CD004789.

[ 4 ] Corpechot C, Carrat F, Poupon R, et al. Primary biliary cirrhosis: incidence and predictive factors of cirrhosis development in ursodiol-treated patients. Gastroenterology, 2002,122:652-658.

[ 5 ] Vleggaar FP, van Buuren HR, Zondervan PE, et al. Jaundice in non-cirrhotic primary biliary cirrhosis: the premature ductopenic variant. Gut, 2001,49:276-281.

[ 6 ] Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis. Final results of an international trial. Gastroenterology, 1985,89:1084-1091.

[ 7 ] Corpechot C, Carrat F, Bonnand AM, et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2000,32:1196-1199.

[ 8 ] Liermann GRF, Evangelista GC, McMaster P, et al. Transplantation for primary biliary cirrhosis: retrospective analysis of 400 patients in a single center. Hepatology, 2001,33:22-27.

[ 9 ] Poupon RE, Lindor KD, Cauch-Dudek K, et al. Combined analysis of randomized controlled trials of ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology, 1997,113:884-890.

[10] Corpechot C, Carrat F, Bahr A, et al. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on the natural course of primary biliary cirrhosis. Gastroenterology, 2005,128:297-303.

[11] Shi J, Wu C, Lin Y, et al. Long-term effects of mid-dose ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Gastroenterol, 2006,101:1529-1538.

[12] Carbone M, Mells GF, Pells G, et al. Sex and age are determinants of the clinical phenotype of primary biliary cirrhosis and response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology, 2013,144:560-569.e7; quiz e13-14.

[13] Balasubramaniam K, Grambsch PM, Wiesner RH, et al. Diminished survival in asymptomatic primary biliary cirrhosis. A prospective study. Gastroenterology, 1990,98:1567-1571.

[14] Prince M, Chetwynd A, Newman W, et al. Survival and symptom progression in a geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years. Gastroenterology, 2002,123:1044-1051.

[15] Mitchison HC, Lucey MR, Kelly PJ, et al. Symptom development and prognosis in primary biliary cirrhosis: a study in two centers. Gastroenterology, 1990,99:778-784.

[16] Metcalf JV, Mitchison HC, Palmer JM, et al. Natural history of early primary biliary cirrhosis. Lancet, 1996,348:1399-1402.

[17] Springer J, Cauch-Dudek K, O'Rourke K, et al. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: a study of its natural history and prognosis. Am J Gastroenterol, 1999,94:47-53.

[18] Prince MI, Chetwynd A, Craig WL, et al. Asymptomatic primary biliary cirrhosis: clinical features, prognosis, and symptom progression in a large population based cohort. Gut, 2004,53:865-870.

[19] Mahl TC, Shockcor W, Boyer JL. Primary biliary cirrhosis: survival of a large cohort of symptomatic and asymptomatic patients followed for 24 years. J Hepatol, 1994,20:707-713.

[20] Vleggaar FP, van Buuren HR. No prognostic significance of antimitochondrial antibody profile testing in primary biliary cirrhosis. Hepatogastroenterology, 2004,51:937-940.

[21] Klein R, Pointner H, Zilly W, et al. Antimitochondrial antibody profiles in primary biliary cirrhosis distinguish at early stages between a benign and a progressive course: a prospective study on 200 patients followed for 10 years. Liver, 1997,17:119-128.

[22] Invernizzi P, Selmi C, Ranftler C, et al. Antinuclear antibodies in primary biliary cirrhosis. Semin Liver Dis, 2005,25:298-310.

[23] Nakamura M, Kondo H, Mori T, et al. Anti-gp210 and anti-centromere antibodies are different risk factors for the progression of primary biliary cirrhosis. Hepatology, 2007,45:118-127.

[24] Corpechot C, Poujol-Robert A, Wendum D, et al. Biochemical markers of liver fibrosis and lymphocytic piecemeal necrosis in UDCA-treated patients with primary biliary cirrhosis. Liver Int, 2004,24:187-193.

[25] Shapiro JM, Smith H, Schaffner F. Serum bilirubin: a prognostic factor in primary biliary cirrhosis. Gut, 1979,20:137-140.

[26] Bonnand AM, Heathcote EJ, Lindor KD, et al. Clinical significance of serum bilirubin levels under ursodeoxycholic acid therapy in patients with primary biliary cirrhosis. Hepatology, 1999,29:39-43.

[27] Roll J, Boyer JL, Barry D, et al. The prognostic importance of clinical and histologic features in asymptomatic and symptomatic primary biliary cirrhosis. N Engl J Med, 1983,308:1-7.

[28] Rydning A, Schrumpf E, Abdelnoor M, et al. Factors of prognostic importance in primary biliary cirrhosis. Scand J Gastroenterol, 1990,25:119-126.

[29] Christensen E, Neuberger J, Crowe J, et al. Beneficial effect of azathioprine and prediction of prognosis in primary biliary cirrhosis. Final results of an international trial. Gastroenterology, 1985,89:1084-1091.

[30] Dickson ER, Grambsch PM, Fleming TR, et al. Prognosis in primary biliary cirrhosis: model for decision making. Hepatology, 1989,10:1-7.

[31] Kim WR, Wiesner RH, Poterucha JJ, et al. Adaptation of the Mayo primary biliary cirrhosis natural history model for application in liver transplant candidates. Liver Transpl, 2000,6:489-494.

[32] Patanwala I, McMeekin P, Walters R, et al. A validated clinical tool for the prediction of varices in PBC: the Newcastle Varices in PBC Score. J Hepatol, 2013,59:327-335.

[33] Angulo P, Lindor KD, Therneau TM, et al. Utilization of the Mayo risk score in patients with primary biliary cirrhosis receiving ursodeoxycholic acid. Liver, 1999,19:115-121.

[34] Levy C, Zein CO, Gomez J, et al. Prevalence and predictors of esophageal varices in patients with primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5:803-808.

[35] Liang Y, Yang Z, Zhong R. Primary biliary cirrhosis and cancer risk: a systematic review and meta-analysis. Hepatology, 2012,56:1409-1417.

[36] Suzuki A, Lymp J, Donlinger J, et al. Clinical predictors for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol, 2007,5:259-264.

[37] Kuiper EM, Hansen BE, de Vries RA, et al. Improved prognosis of patients with primary biliary cirrhosis that have a biochemical response to ursodeoxycholic acid. Gastroenterology, 2009,136:1281-1287.

[38] Jones DE, Metcalf JV, Collier JD, et al. Hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis and its impact on outcomes. Hepatology, 1997,26:1138-1142.

[39] Harada K, Hirohara J, Ueno Y, et al. Incidence of and risk factors for hepatocellular carcinoma in primary biliary cirrhosis: national data from Japan. Hepatology, 2013,57:1942-1949.

[40] Kuiper EM, Hansen BE, Adang RP, et al. Relatively high risk for hepatocellular carcinoma in patients with primary biliary cirrhosis not responding to ursodeoxycholic acid. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2010,22:1495-1502.

(本文編輯：張苗)

國家自然科學基金資助項目(81641065)

434000 湖北 荊州市第二人民醫(yī)院肝病二科(陳丹丹)；解放軍第三〇二醫(yī)院非感染性肝病診療與研究中心(梁慶升，孫穎，鄒正升)

孫穎，Email：sunying302@yahoo.com；鄒正升，Email：zszou302@163.com

2016-08-18)

共同第一作者：梁慶升