向崛，劉長峰，張竝

（1.浙江中醫(yī)藥大學 第二臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.浙江省立同德醫(yī)院 肝膽外科，浙江 杭州310012）

·文獻綜述·

ERCP聯(lián)合膽道支架植入治療良性膽道狹窄的問題綜述

向崛1，劉長峰2，張竝2

（1.浙江中醫(yī)藥大學 第二臨床醫(yī)學院，浙江 杭州 310053；2.浙江省立同德醫(yī)院 肝膽外科，浙江 杭州310012）

良性膽道狹窄（benign biliary stenosis，BBS）是臨床常見的疾病，病因復雜多樣，繼發(fā)的感染、結石、局部炎癥相互促進，易反復發(fā)作膽管炎、門脈高壓、肝實質(zhì)損害，甚至膽汁性肝硬化。膽道支架作為ERCP術的排頭兵極大地改善了BBS的治療和預后，并成為了部分良性膽道狹窄的一線治療方案。但由于BBS的循征醫(yī)學研究面臨的實際困難，傳統(tǒng)膽道支架和新材料支架的不足，ERCP治療BBS缺乏規(guī)范，臨床實際工作對ERCP聯(lián)合膽道支架置入術的影響，醫(yī)療質(zhì)量控制不佳，社會經(jīng)濟因素使ERCP聯(lián)合膽道支架置入術的推廣面臨實際困難。本文系統(tǒng)復習相關文獻資料，對ERCP聯(lián)合膽道支架置入治療良性膽道狹窄的問題進行綜述。

良性膽道狹窄；經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術（ERCP）；膽道支架

良性膽道狹窄（benign biliary stenosis，BBS）是指各種非腫瘤性原因造成的膽道局限性狹窄。BBS導致膽汁排除流體動力學改變，膽管炎反復發(fā)作，繼發(fā)膽道結石甚至膽汁性肝硬化。BBS的診療目的不僅僅是減輕黃疸和控制膽道感染，還應考慮解除或改善膽管狹窄，爭取遠期臨床治愈。近幾年來各國家和地區(qū)消化內(nèi)鏡學會均肯定了ERCP聯(lián)合膽道支架作為了醫(yī)源性膽道損傷、肝移植術后膽道狹窄等疾病治療首選治療策略[1-2]。各種膽道支架的出現(xiàn)更是將BBS的診療水平推向了一個新的高度，但是ERCP聯(lián)合膽道支架植入治療良性膽道狹窄的診斷和治療仍然存在諸多問題。

1 BBS的循征醫(yī)學研究面臨的實際困難

1.1BBS原發(fā)病復雜

良性膽道狹窄的原發(fā)病繁復多樣，如膽總管結石、醫(yī)源性膽道損傷（包括原位肝移植術后BBS）、慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）、原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）、自身免疫性胰腺炎、IgG-4相關性膽管炎等。疾病的異質(zhì)性、不同地區(qū)疾病譜的差異、以及疾病發(fā)展轉(zhuǎn)歸的差異造成ERCP聯(lián)合膽道支架治療BBS存在爭議。

1.2BBS臨床分型存在爭議

Bismuth分型根據(jù)狹窄的定位能預見BBS修復后的療效。醫(yī)源性膽道狹窄位于膽總管下端（BismuthI、Bismuth I I型）的患者的預后好于狹窄位于肝門部（Bismuth I I I型）的患者[2]。Bismuth分型雖然是最實用和使用最廣泛的膽道狹窄分型，但它忽略了膽道損傷往往伴隨膽瘺。根據(jù)膽囊切除術中膽道熱損傷引起的狹窄描述的Amsterdam分型雖然增加了膽瘺對BBS分型的影響，但其定位并不如Bismuth分型準確，也不能作為評價預后的依據(jù)。分型的混亂一方面造成了某些特定原發(fā)病相關的膽道狹窄的治療以ERCP術者的經(jīng)驗為主，難以執(zhí)行指南；另一方面使得臨床試驗的納入標準很難統(tǒng)一，系統(tǒng)誤差偏大，不能為指南提供高等級質(zhì)量的數(shù)據(jù)。

1.3醫(yī)源性膽道狹窄的再狹窄率影響了ERCP的首選地位

2015年美國消化內(nèi)鏡學會發(fā)布的指南指出膽道熱損傷性膽道狹窄有效率約在74％～90％之間，支架移除兩年內(nèi)再狹窄率約30％[2]。膽道熱損傷性膽道狹窄的預后并不理想，此外，膽道熱損傷造成的膽瘺和膽道缺血等合并癥出現(xiàn)的部位和時間的差異較大。所以在特定情況下，臨床經(jīng)驗在ERCP治療膽道熱損傷性BBS的地位高于指南推薦意見，嚴格執(zhí)行指南往往存在困難。另外，ERCP聯(lián)合多塑料支架治療慢性胰腺炎合并膽道狹窄的效果不佳，遠期成功率約10％～32％。多塑料支架每3個月更換可將成功率提高到約65％，再狹窄率約17％[2]。造成慢性胰腺炎合并BBS療效不佳的原因尚無定論，廣為接受的觀點是ERCP普及時間不久，經(jīng)驗和技術尚在發(fā)展階段，但也有學者認為原因是由于慢性胰腺炎進展[3]。

2 目前的膽道支架難以滿足BBS臨床診治的需要

使用傳統(tǒng)的塑料支架和全覆膜金屬支架（FCSEMS）遠期通暢率不高，膽道再狹窄發(fā)生率也尚無定論。Soehendra于1979年首次使用塑料支架治療膽道狹窄以來，塑料支架已被廣泛應用于良性膽道狹窄治療。然而，塑料膽道支架的遠期通暢率、再狹窄發(fā)生率不理想，一直以來，只能通過更換支架來解決。研究發(fā)現(xiàn)聚乙烯材質(zhì)的支架通暢期更長，多個支架遠期通暢率較單個支架高，且發(fā)生支架移位的頻率更低[3-4]。鎳鈦全覆膜金屬自動膨脹支架成功用于冠脈、外周血管和膽道介入后，多中心希望使用FCSEMS取代塑料支架來提高遠期通暢率并降低BBS復發(fā)率。然而，臨床試驗觀察對象以惡性膽道狹窄居多，多項臨床試驗的偏倚較大，很難獲得可靠的結論。以下4篇[5-8]報道由于塑料支架更換時間、隨訪時間、支架數(shù)量與口徑等差異，無法進行二次文獻評價，也沒有明確的依據(jù)證實，覆膜金屬支架在良性膽道治療中優(yōu)于多個塑料支架。見表1。

可回收的全覆膜金屬自動膨脹支架（FCSEMS）較塑料支架有抗擠壓性能好、支架更換時間稍長等優(yōu)勢。商品化的全覆膜金屬支架已廣泛用于良性膽道狹窄的治療中，多項研究發(fā)現(xiàn)應用全覆膜支架治療膽道狹窄的前景樂觀，其成功率約為82％～95％，且通暢期長，安全性好，便于移除[9-10]。Deviere等[11]對覆膜金屬支架治療良性膽道狹窄進行了一個多中心的研究，初步研究結果也顯示覆膜金屬支架是在遠期通暢率和通暢時間上優(yōu)于塑料支架。然而，覆膜金屬支架（FCSEMS）留置的理想時間，支架更換的間隔和支架留置的總時間尚需更進一步研究?？紤]到FCSEMS治療主胰管狹窄的長期有效性和安全性尚不清楚，F(xiàn)CSEMS使用應限制在特殊人群如治療復發(fā)性和有癥狀的胰管良性狹窄的患者。

新材料支架需要更多的醫(yī)療實踐和RCT研究。傳統(tǒng)膽道支架組織相容性的缺點可能是反復更換支架、遠期通暢率不高和BBS復發(fā)的原因。表2中為五項報道為可降解膽道支架的基礎以及臨床探索[12-15]。新材料支架擁有良好的組織相容性，但這也必然導致支架強度不夠，抗擠壓性能降低，難以契合狹窄部位周圍組織，所以需要更豐富的醫(yī)療實踐和更多RCT研究。3D打印技術理念已應用于內(nèi)固定鋼板、大血管支架等臨床試驗中[16]，新材料技術與3D打印技術結合而產(chǎn)生的膽道支架或?qū)⑹俏磥硌芯繜狳c。目前，可降解支架處于基礎研究向臨床醫(yī)學過度階段，尚缺乏治療經(jīng)驗和大樣本的臨床數(shù)據(jù)，有待更進一步的探索。

表1　多中心比較塑料支架與金屬覆膜支架再狹窄發(fā)生率臨床試驗

表2　新材料支架的相關報道

3 膽道支架植入術缺乏規(guī)范

3.1膽道支架植入是否有必要同時行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術

在ERCP未普及階段，支架置入過程中常進行膽系括約肌切開術，隨之而來的反流性膽管炎嚴重影響B(tài)BS患者生活質(zhì)量。目前研究發(fā)現(xiàn)，單個支架置入成功與否和是否行膽系括約肌切開無明顯相關性[17-18]，因此目前不主張行括約肌切開。

進行多個支架置入時，若行膽道括約肌切開術，為了降低膽道出血風險，應同時進行混合電切[18]。丁世海等[19]依據(jù)182例膽總管結石患者十二指腸乳頭形態(tài)及膽總管結石直徑進行內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術（EST），術后隨訪結論認為切開直徑確實是遠期并發(fā)癥的危險因素。但是不少學者認為EST大小與反流性膽管炎并不存在很確定的關系。胡賢榮等[20]認為對于放置支架成功率而言，不支持EST可以提高支架植入的成功率，但是認為EST可以減少術后胰腺炎發(fā)生率。中華醫(yī)學會ERCP學組專家共識Oddi氏括約肌切開2 mm極少引起反流性膽管炎。但由于臨床試驗異質(zhì)性問題，尚無法肯定EST與術后反流性膽管炎的相關性。另外，EST切口大小的選擇需根據(jù)患者解剖差異、全身情況、術中配合等臨床實際情況決定，造成了臨床試驗入組標準難以執(zhí)行。盡管Oddi括約肌切開的必要性本身就存在不小的爭議，但是貿(mào)然切開括約肌必然會導致十二指腸內(nèi)容物反流，引起反流性膽管炎，既降低了患者生活質(zhì)量又不能為BBS后續(xù)治療預留空間。

3.2膽道支架置入是否需要固定

傳統(tǒng)膽道支架移位是BBS治療難以回避的問題。ERCP聯(lián)合膽道支架置入是否需要常規(guī)進行膽道支架的固定？如何固定？材料科學家在傳統(tǒng)支架的固定技術上對傳統(tǒng)膽道支架進行了改良。Tringali等[21]對末端喇叭口和非喇叭口設計的兩種鎳鈦全覆膜支架治療慢性胰腺炎引起的BBS的效果進行了觀察比較，隨訪結果證實喇叭口設計的膽道支架移位情況較少。Park等[22]采用兩種支架設計，一種為近端帶4個錨定鰭遠端為喇叭口，另一種遠近端均為喇叭口而不帶錨定鰭，隨訪結果顯示末端帶錨定鰭的抗移位效果可能優(yōu)于喇叭口設計。由此設計出的支架帶錨定鰭裝置雖然減少了移位風險，但固定使得支架周圍組織炎性增生，不僅增加了支架去除的難度，更帶來了其他如繼發(fā)結石和感染、疼痛等問題。覆膜支架新設計理念末端喇叭口設計和抗反流的末端球形聚四氟乙烯設計減少了腸液反流卻又降低了遠期通暢率。

4 臨床工作中膽道支架選擇的問題

4.1膽道支架的材料、數(shù)量、直徑等多因素影響了膽道支架的選擇

塑料支架的常用材料是聚乙烯與聚四氟乙烯，多項研究發(fā)現(xiàn)聚乙烯材質(zhì)的支架通暢期更長，且發(fā)生支架移位的概率率更低[23-24]；在支架數(shù)量方面Lawrenc等[25]研究發(fā)現(xiàn)，多個支架置入比單支架置入的通暢期顯著延長，Van等[26]也發(fā)現(xiàn)在術后損傷及慢性胰腺炎引起的狹窄治療過程中，單個支架治療效果不佳，往往需要多個支架治療；Mihir等[27]進行一項多中心隨機對照實驗認為支架的直徑與患者的通暢期也有明顯的相關性，但是當口徑大于10-Fr，患者的通暢期并未未明顯增加，且置入難度相對增加，因此10-Fr應用最為廣泛。目前，對于良性膽道狹窄多應用ERCP置入1～2個大口徑塑料支架治療，每3個月更換一次，療程持續(xù)12個月[25-27]，此方式對術后膽道狹窄患者療效較好。商品化的全覆膜金屬自動膨脹支架（FCSEMS）不多，其材質(zhì)也多為鎳鈦金屬，臨床試驗多比較單個覆膜金屬支架與多個塑料支架的比較，覆膜金屬支架數(shù)量、直徑與良性膽道狹窄的療效尚未確切結論。當前治療BBS對支架的選擇多是經(jīng)驗性的。

4.2膽道支架引起腹痛的原因很難鑒別

隨著ERCP技術和循證醫(yī)學研究的進步，ERCP的早期并發(fā)癥（如出血、穿孔、胰腺炎等）的處理取得了很大進步。國內(nèi)多家中心的并發(fā)癥發(fā)生率及病死率均與國際水平相當。然而，目前對支架引起的腹痛的這一嚴重影響治療依從性的并發(fā)癥確鮮有提及。臨床常常將支架植入后的腹痛歸結為膽汁反流，忽略了支架引起的膽（或胰）源性腹痛。國內(nèi)外各大數(shù)據(jù)庫對膽（或胰）源性腹痛的研究集中于在膽囊切除術后和EST術后患者，極少數(shù)研究支架與膽（或胰）源性腹痛關系的基礎研究也多為觀察性研究，并沒有將支架引起的膽汁反流與和Oddi括約肌功能障礙的引起的腹痛鑒別清楚。犬動物模型膽總管末端植入支架后5周膽道括約肌肌層開始出現(xiàn)輕度纖維化、腺體樣變性和炎癥反應；5～6周后，膽道括約肌運動功能減弱以緊張性收縮的減弱為主；支架植入膽總管末端早期就有很高的膽汁反流發(fā)生率，但沒有發(fā)生膽管炎[28]，但是同樣沒有明確，支架植入后腹痛的原因是膽汁反流還是膽道括約肌功能障礙。

5 醫(yī)療質(zhì)量控制和社會經(jīng)濟因素

5.1醫(yī)療質(zhì)量控制因素

ERCP國內(nèi)三級醫(yī)院快速廣泛普及，醫(yī)政管理對ERCP的質(zhì)量控制管理水平需要跟進。開展ERCP的醫(yī)療單位需保持年操作量100例以上；ERCP的主要操作者及助手必須接受規(guī)范化的專業(yè)技術培訓，在他人指導下完成至少100例ERCP、30例EST，選擇性插管成功率高達80％以上者，方可獨立操作；應根據(jù)操作難度，分級管理。

5.2社會經(jīng)濟因素

三級醫(yī)院ERCP的操作費很低，膽道支架材料常作為一種“高值耗材”用來“反哺”醫(yī)生的技術價值。不少地方因為醫(yī)保報銷額度和比例的管控造成膽道支架的費用幾乎全部由患者支付，支架的更換與病情反復使得患者負擔了較高的醫(yī)療支出。缺乏診療規(guī)范和大樣本數(shù)據(jù)，內(nèi)鏡介入與BBS量效經(jīng)濟學評價分析很難獲得可靠結論。

6 展望

ERCP聯(lián)合膽道支架置入是當前治療良性膽道狹窄的一線治療方案[29-30]。由于BBS原發(fā)疾病復雜、傳統(tǒng)膽道支架的不足、缺乏治療質(zhì)控、社會經(jīng)濟因素使這一一線方案的推廣存在不少困難。膽道支架自身的問題是其主要原因，對傳統(tǒng)膽道支架的改進和新材料支架的研發(fā)可能會給良性膽道狹窄的治療提供更優(yōu)選擇。未來的支架材料將會向著更廉價、更好的組織相容性和更持久的支撐效果的方向發(fā)展?；A研究與臨床試驗的結合、成果轉(zhuǎn)化也將會推動膽道支架的在BBS治療中的發(fā)展。

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（本文編輯：張海燕）

R657.4

A

10.11952/j.issn.1007-1954.2016.06.021

2016-03-25

向崛（1989-），男，湖北恩施人，在讀碩士。

簡介]張竝，主任醫(yī)師，博士生導師，E-mail:tdgeneralsurg@126.com。