蘇昭鳳 綜述 李勇剛 審校

·綜述·

基于腦星型細(xì)胞瘤分子分型的MRI研究新進展

蘇昭鳳 綜述 李勇剛 審校

膠質(zhì)瘤是常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，侵襲性強，預(yù)后差。膠質(zhì)瘤不同的分子表型與預(yù)后及對治療的反應(yīng)等密切相關(guān)。磁共振多模態(tài)成像能在體評估腫瘤在組織、細(xì)胞及分子水平的功能及代謝變化，在腫瘤分子分型研究中發(fā)揮重要作用。本文旨在綜述星形細(xì)胞腫瘤常見分子分型及其生物學(xué)行為的差異，以及磁共振成像在星形細(xì)胞瘤分子分型研究中的進展，為臨床開展腦星形細(xì)胞腫瘤的精準(zhǔn)治療及早期預(yù)后評估提供參考依據(jù)。

星形細(xì)胞瘤； 磁共振成像； 分子分型； 精準(zhǔn)治療

星形細(xì)胞腫瘤是最常見的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，以往診斷主要依靠組織病理學(xué)，但是后續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，組織病理學(xué)相同的腫瘤預(yù)后亦有顯著差異，如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤大部分預(yù)后差，一部分預(yù)后較好，但這些病變的顯微鏡下表現(xiàn)并無明顯差異。腦干II級星形細(xì)胞瘤兒童預(yù)后差，成人預(yù)后較好。通過遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)等的分析發(fā)現(xiàn)，星形細(xì)胞腫瘤不同分子表型與其預(yù)后顯著相關(guān)，基于分子分型的星形細(xì)胞腫瘤精準(zhǔn)診斷及治療也開始應(yīng)用于臨床，筆者對腦星形細(xì)胞腫瘤的常見分子分型及MRI在其診斷中的研究進展做一綜述。

星形細(xì)胞腫瘤的分子表型及其生物學(xué)行為

腫瘤的發(fā)生是多基因多階段的過程，現(xiàn)就星形細(xì)胞瘤涉及的基因改變綜述如下。

異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)：突變主要發(fā)生在低級別膠質(zhì)瘤和繼發(fā)性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，最大程度切除IDH突變的間變性星形細(xì)胞瘤和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的體積能延長患者的生存期，預(yù)后更好[1-2]。與膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展相關(guān)的主要為IDH1/2，IDH突變后將ɑ-酮戊二酸轉(zhuǎn)變成2-羥基戊二酸(2-hydroxyglutarate，2-HG)。選擇性抑制IDH突變酶的藥物能顯著降低2-HG水平，逆轉(zhuǎn)IDH突變細(xì)胞中已改變的甲基化狀態(tài)[1]。

端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase everse transcriptase，TERT)：突變主要發(fā)生在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，有研究證實IDH1/2-TERT聯(lián)合突變者預(yù)后最好，而單獨發(fā)生TERT突變者預(yù)后最差[3]。

上皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)擴增主要與血管生成有關(guān)，可致間變性星形細(xì)胞腫瘤患者生存期縮短[4]，常見的分子靶向藥物通過競爭性抑制內(nèi)源性配體與EGFR結(jié)合，導(dǎo)致EGFR介導(dǎo)的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和細(xì)胞學(xué)效應(yīng)受阻，從而抑制一系列腫瘤性改變，常見的有尼妥珠單抗、拉帕替尼和吉非替尼等[5]。

c-MYC基因激活能降低具有明確侵襲性影像特征(室管膜和深部腦白質(zhì)受侵、跨越中線的增強)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的生存期[6]，促進腫瘤細(xì)胞代謝改變，最常見的是被稱為Warburg效應(yīng)的有氧糖酵解，其為腫瘤細(xì)胞的生長和增殖提供能量與底物[6]?；诖耍瑯?biāo)準(zhǔn)治療方案聯(lián)合磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K)抑制劑或其葡萄糖代謝通路中的其它靶向分子可能產(chǎn)生協(xié)調(diào)效應(yīng)[1]。

002554星形細(xì)胞瘤中鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1(V-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因改變包括兩種類型，BRAF V600E突變和BRAF基因融合。BRAF V600E突變常發(fā)生于多形性黃色星形細(xì)胞瘤，患者生存期較長[7]，處于Ⅲ期臨床試驗階段的分子靶向藥物dabrafenib療效較好[8]。BRAF基因融合在毛細(xì)胞性星型細(xì)胞瘤中多見[9]。

O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)是由MGMT基因編碼的DNA修復(fù)蛋白，能保護正常組織免受烷基化的影響，而這也是腫瘤耐受烷基化藥物的主要原因之一，抑制MGMT表達或通過假性底物滅活MGMT活性能提高患者的預(yù)后[10]。MGMT甲基化可作為經(jīng)典型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的治療反應(yīng)標(biāo)志物，此型患者對放化療聯(lián)合治療的效果較好[11]。

1p和19q染色體上分別有遠(yuǎn)端上游結(jié)合蛋白(far upstream element binding protein，F(xiàn)UBP)和CIC基因，這兩個基因缺失主要與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤的發(fā)生相關(guān)[1]，實驗證明1p/19q聯(lián)合缺失型少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤對甲基芐肼-環(huán)己亞硝脲-長春新堿(procarbazine-lomustine-vincristine，PCV)化療方案反應(yīng)較好。

CpG島指真核生物轉(zhuǎn)錄起始區(qū)域一段富含鳥嘌呤-胞嘧啶(GC)的序列，正常組織中CpG島是非甲基化的，DNA甲基化能關(guān)閉某些基因的活性而去甲基化則誘導(dǎo)基因重新活化和表達，膠質(zhì)瘤CpG島甲基化表型(glioma CpG island methylator phenotype，G-CIMP)賦予神經(jīng)元前型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤顯著的生存優(yōu)勢[12]。

星形細(xì)胞腫瘤的分子分型

1.低級別膠質(zhì)瘤的主要分類

Danie等[13]依據(jù)IDH突變、1p19q聯(lián)合缺失、TP53突變將WHO Ⅱ/Ⅲ級膠質(zhì)瘤分為三類：IDH突變-聯(lián)合1p19q缺失、IDH突變-無聯(lián)合缺失和IDH野生型，而IDH突變-聯(lián)合1p19q缺失與少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤相關(guān)性最強，IDH突變者多定位于額葉，IDH野生型者年齡較大、多有家族性癌癥史。

Heather等[14]將WHO Ⅱ級膠質(zhì)瘤分為四類：IDH突變-1p19q聯(lián)合缺失；IDH突變-無聯(lián)合缺失-ATRX缺失；IDH突變-無聯(lián)合缺失-ATRX野生型；IDH野生型，其中IDH突變-1p19q聯(lián)合缺失預(yù)后最好。

Benedikt等[15]將間變性膠質(zhì)瘤分兩型：IDH突變和野生型，突變型又可細(xì)分為CIMP陽性-1p19q聯(lián)合缺失，主要見于少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤，可見TERT突變和MGMT甲基化，預(yù)后最好；CIMP陽性-無聯(lián)合缺失，主要見于星型細(xì)胞瘤，可見ɑ地中海貧血/智力遲緩綜合征X染色體相關(guān)基因(X-linked alpha thalassaemia mental retardation，ATRX)突變、MGMT甲基化；IDH野生型-CIMP陰性，其分子標(biāo)志物改變與膠質(zhì)母細(xì)胞瘤相似，預(yù)后最差。

Marcel等[16]在基于生長模式分型的基礎(chǔ)上，傾向于將大腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤病主要分為兩型：Ⅰ型沒有固體腫塊，在特征上與彌漫性星形細(xì)胞瘤有明確區(qū)別，可能有脊髓浸潤和BRAF V600E突變；Ⅱ型有IDH1和p53突變，有固體腫塊，與彌漫性星形細(xì)胞瘤特征相似。

2．膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分類

目前對膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分類意見較為一致，主要分為神經(jīng)元前型、神經(jīng)元型、經(jīng)典型和間質(zhì)型四種亞型。經(jīng)典型中19和20號染色體增殖廣泛；神經(jīng)元前型常見CDK4和SOX2(Y染色體上的性別決定區(qū)盒2)增殖，non-G-CIMP+神經(jīng)元前型有PDGFRA增殖，G-CIMP+亞型中ATRX突變、MYC增殖豐富，神經(jīng)元前型的神經(jīng)發(fā)生過程及基因表達與正常腦組織相似，其預(yù)后較好；間質(zhì)型常見NF1基因失活，且腫瘤復(fù)發(fā)時傾向于表現(xiàn)此型，其預(yù)后差[12,17]。

基于分子分型的腦星形細(xì)胞腫瘤MRI研究進展

1.不同分子分型的星形細(xì)胞瘤常規(guī)MRI表現(xiàn)

常規(guī)MRI顯示，IDH突變的間變性星形細(xì)胞瘤、間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤和間變性少突星形細(xì)胞瘤主要位于單腦葉，如額葉、顳葉或小腦，較少定位于中腦或者腦干等高手術(shù)風(fēng)險區(qū)，且多以單邊模式生長，MRI上腫瘤邊界清晰，信號均勻，強化不明顯；IDH突變聯(lián)合1p/19q缺失的間變性少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤/間變性少突星形細(xì)胞瘤則不浸潤顳葉，且有較好的生物學(xué)行為[18-20]，而TERT突變的WHO Ⅱ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤多位于額葉，中線部位者TERT突變率低[21]；p53突變者腫瘤邊界不清晰。

無IDH突變的低級別膠質(zhì)瘤患者，腫瘤多位于額顳島葉區(qū)域，腫瘤體積較大(>6cm)，MRI上呈浸潤性生長，且都為TP53陰性、無1p19q聯(lián)合缺失[22]。

膠質(zhì)母細(xì)胞瘤增強可見腫瘤中心強化，邊緣不強化，MRI定位的活組織檢查發(fā)現(xiàn)，強化區(qū)主要是神經(jīng)元前型、經(jīng)典型和間質(zhì)型，周邊非強化區(qū)主要是神經(jīng)元型[23]。非強化區(qū)多為腫瘤細(xì)胞和正常神經(jīng)細(xì)胞混雜，全切困難，但這些遺留部分往往引起復(fù)發(fā)，根據(jù)神經(jīng)元型中的分子改變實施術(shù)后靶向治療，既可以避免藥物濫用引起的組織損傷，且可以有效控制腫瘤發(fā)展，只是未見到與神經(jīng)元型相關(guān)的分子改變。與之前主要分析確切的基因突變、激活突變及其與不同集群的聯(lián)系不同，有研究者使用基于基因組模型的數(shù)據(jù)集成路徑識別算法(pathway recognition algorithm using data integration on genomic modelsm，PARADIGM)法檢查膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的整體信號通路激活，主要關(guān)注DNA拷貝數(shù)改變和基因表達，然后根據(jù)MRI表現(xiàn)確定了膠質(zhì)母細(xì)胞瘤三個亞型：不規(guī)則形、球形和邊緣強化，且發(fā)現(xiàn)這三種亞型具有不同的生存模式、上下游調(diào)節(jié)基因和分子通路[21]。

2.磁共振灌注成像在星形細(xì)胞瘤分子分型中的應(yīng)用

動脈自旋標(biāo)記灌注成像和動態(tài)磁敏感灌注增強圖像顯示膠質(zhì)瘤血流量增加，間接證實EGFR擴增促進腫瘤血管增生[24-25]。

間質(zhì)型膠質(zhì)母細(xì)胞瘤VEGF表達水平增高，腫瘤對比增強容積、T2/FLAIR高信號與增強的容積比是此亞型的標(biāo)記，且比率明顯較小[26]。

3.MRS在星形細(xì)胞瘤分子分型中的應(yīng)用

2-HG 為IDH基因突變產(chǎn)生的異常代謝物，在MRS上于2.25ppm附近有較高的信號峰[27]，其波譜圖像與γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、谷氨酸(Glutamicacid,Glu)、谷氨酰胺(Glutarnine,Gln)信號峰有重合，有研究者發(fā)現(xiàn)通過2D1H-MRS能將其區(qū)分開[28]，但使用短回波1H-MRS掃描時，需要考慮到GABA、Glu信號峰的干擾[29]。2-HG水平與腫瘤細(xì)胞數(shù)目相關(guān)， MRS能非侵入性、定量評估細(xì)胞減滅術(shù)后腫瘤細(xì)胞數(shù)目及腫瘤復(fù)發(fā)情況[30]。

除2-HG峰升高外還可見膽堿(choline，Cho)峰抬高、谷胱甘肽(glutathione,r-glutamyl cysteingl +glycine,GSH)水平降低，與非進展腫瘤相比，低級別膠質(zhì)瘤惡變?yōu)楦呒墑e膠質(zhì)瘤時Cho峰升高，其濃度與細(xì)胞密度相關(guān)，所以，IDH1突變時Cho峰升高可能反映了IDH1突變介導(dǎo)的細(xì)胞增殖[31]。

有研究者指出，將膠質(zhì)瘤某些代謝物的比值作為量化指標(biāo)所標(biāo)示的腫瘤范圍，手術(shù)病理證實比增強檢查確定的腫瘤范圍大、準(zhǔn)確性高，因此有望以此為標(biāo)志確定腫瘤切除范圍，從而減少腫瘤復(fù)發(fā)。

前景與展望

目前膠質(zhì)瘤的分子分型漸趨成熟，盡管不同的分子分型其MRI表現(xiàn)具有一定差異，但仍存在較大比例的交叉和重疊，缺乏特征性的MRI征象。因此，實現(xiàn)星形細(xì)胞腫瘤的精準(zhǔn)診斷仍面臨巨大挑戰(zhàn)。各種新的MRI方法，包括T1-mapping、擴散峰度成像、體素內(nèi)不相干運動成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM) 等在顱腦領(lǐng)域中的應(yīng)用，將有助于星型細(xì)胞腫瘤不同分子表型的診斷進展，而分子探針、靶向?qū)Ρ葎┑臐撛趦r值研究有待開展并深入探索。

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215006 蘇州，蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科

蘇昭鳳(1991-)，女，山東泰安人，碩士研究生，主要從事影像學(xué)研究工作。

R445.2； R739.41

A

1000-0313(2016)12-1231-03

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.12.028

2016-03-30

2016-06-15)