李建華　朱　迎　楊　菁(綜述)　欽倫秀,3△ (審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科　上?！?00040; 2復(fù)旦大學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移研究所　上海　200040; 3復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院　上?！?00032)

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腫瘤免疫檢查點(diǎn)靶向治療的研究進(jìn)展

李建華1,2朱迎1,2楊菁1,2(綜述)欽倫秀1,2,3△(審校)

(1復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科上海200040;2復(fù)旦大學(xué)腫瘤轉(zhuǎn)移研究所上海200040;3復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院上海200032)

【摘要】靶向免疫檢查點(diǎn)的治療是眾多抗腫瘤免疫的有效策略之一,在抗腫瘤免疫治療中誘發(fā)持續(xù)的腫瘤緩解?？笴TLA-4單抗,抗PD-1單抗以及抗PD-L1單抗的安全性及臨床療效研究為腫瘤治療帶來了新突破,針對免疫檢查點(diǎn)的靶向治療已成為腫瘤治療的新方向。本文對近年來與腫瘤免疫靶向治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】腫瘤;免疫檢查點(diǎn);免疫治療

目前,腫瘤免疫治療被稱為腫瘤治療的第四大方式,與傳統(tǒng)的手術(shù)、放療和化療等聯(lián)合使用,成為臨床治療腫瘤的重要手段,明顯提高了惡性腫瘤患者的生存率。腫瘤免疫治療從1891年紐約的外科醫(yī)師William Coley用鏈球菌和金黃色葡萄球菌毒素來治療腫瘤的試驗(yàn)開始,經(jīng)歷了漫長的探索,遭遇過重大挫折[1-2]。直到1984年,美國國立癌癥研究院Steve Rosenberg成功地應(yīng)用淋巴因子激活殺傷細(xì)胞 (lymphokine-activated killer cells,LAK)聯(lián)合大劑量白細(xì)胞介素2 (interleukin,IL-2)治愈第1例腫瘤患者,給腫瘤免疫治療帶來一線曙光[3-4]。此后,新技術(shù)新治療方案包括單克隆抗體、腫瘤疫苗不斷涌現(xiàn),雖然對一些患者有效,但沒有被大規(guī)模應(yīng)用。直到近年,針對免疫檢查點(diǎn)的抗體和表達(dá)嵌合抗原受體的自體T細(xì)胞療法的飛速發(fā)展,使得免疫治療成為高度關(guān)注的新興熱點(diǎn)[5-8]。

靶向免疫檢查點(diǎn)的單抗

抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制2002年,美國腫瘤學(xué)家Schreiber提出了腫瘤免疫編輯學(xué)說[9]。根據(jù)該理論,免疫系統(tǒng)不但具有清除腫瘤的能力,而且還具有促進(jìn)腫瘤生長的作用。癌細(xì)胞可以對免疫細(xì)胞的生物學(xué)特性進(jìn)行重塑,即免疫編輯,從而逃脫免疫監(jiān)視,癌細(xì)胞對免疫系統(tǒng)的抵抗力越來越強(qiáng),造成自身免疫系統(tǒng)不能發(fā)揮作用,使得腫瘤逃逸并進(jìn)一步生長。

起初,腫瘤的突變發(fā)生在免疫系統(tǒng)的監(jiān)視之下,絕大部分早期的腫瘤突變確實(shí)被免疫監(jiān)視所清除。但是,當(dāng)免疫系統(tǒng)自身減弱或腫瘤細(xì)胞自身表達(dá)一些免疫抑制分子來對抗機(jī)體對其的免疫監(jiān)視時,便為腫瘤的發(fā)生提供了有利條件[10]。免疫系統(tǒng)識別與殺傷腫瘤細(xì)胞的過程包括:腫瘤特異性抗原的暴露和釋放,樹突狀細(xì)胞將腫瘤抗原呈遞給T細(xì)胞;T細(xì)胞在淋巴結(jié)活化激活,然后在趨化因子作用下趨化到腫瘤周圍,激活的T細(xì)胞通過識別腫瘤特異性抗原殺死腫瘤[11-12]。腫瘤的免疫療法即打破上述腫瘤的免疫逃逸,加強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的識別與殺傷,使機(jī)體再度對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)。

隨著對腫瘤抗原呈遞過程的深入研究,T細(xì)胞的激活需要兩個信號:MHC-抗原抗體復(fù)合物和TCR結(jié)合只提供第一信號,還需要共刺激分子提供第二信號。正向共刺激因子主要有CD28、OX40和CD137通路等,正常情況下為了維持生理學(xué)穩(wěn)態(tài),保證T細(xì)胞不被過度激活,還有調(diào)節(jié)T細(xì)胞不被過度激活的共抑制分子,包括CTLA-4通路、PD-1/PD-L1通路和TIM-3通路等。但是在腫瘤微環(huán)境中,這種抑制性的免疫被過分強(qiáng)調(diào)和擴(kuò)大,導(dǎo)致T細(xì)胞的失能。通過結(jié)合負(fù)向共刺激因子的抑制劑,腫瘤細(xì)胞對T細(xì)胞的抑制就被大大減弱,殺傷性T細(xì)胞得以活化殺傷腫瘤細(xì)胞[5,13-15]。

臨床應(yīng)用Ipilimumab (Yervoy)是靶向作用于CTLA-4的全人源化單克隆抗體,是首個被美國FDA批準(zhǔn)的靶向免疫檢查點(diǎn)的治療藥物。通過作用于抗原呈遞細(xì)胞與T細(xì)胞的活化途徑而去除免疫抑制從而調(diào)動特異性抗腫瘤免疫反應(yīng),達(dá)到增強(qiáng)免疫反應(yīng)的目的。Ipilimumab已廣泛用于治療晚期黑色素瘤、腎癌、前列腺癌和肺癌等。前期的臨床研究結(jié)果表明這種抗體無論是單藥還是聯(lián)合IL-2,gp100疫苗或化療均顯示安全有效。O′Day等[16]關(guān)于Ipilimumab的Ⅲ期研究包含了Ipilimumab組,Ipilimumab +gp100疫苗組和單純gp100疫苗組,入組患者均為反復(fù)治療失敗的晚期黑色素瘤患者,按3∶1∶1分組,總數(shù)達(dá)676例,最終結(jié)果顯示3組的中位OS分別為10.1個月、10.0個月和6.4個月,Ipilimumab單藥組較單純gp100疫苗組延長了3.7個月 (P=0.000 4)。

PD-1/PD-L1單抗比CTLA-4單抗有更強(qiáng)的抗腫瘤作用,可抑制PD-1 與 PD-L1 和 PD-L2 的結(jié)合,解除T細(xì)胞的免疫抑制狀態(tài)恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答[12,17-18]。Pembrolizumab是首個被美國FDA批準(zhǔn)的靶向PD-1的單抗,Ribas等[19]在2014年ASCO報道了一項(xiàng)有411例晚期黑色素瘤患者參加的Ⅱ期臨床研究,這項(xiàng)研究招募了221名經(jīng)Ipilimumab治療的患者和190名未接受Ipilimumab治療的患者。目前的結(jié)果顯示:在72%的患者中觀察到腫瘤縮小,總體客觀緩解率達(dá)34%,其中未經(jīng)Ipilimumab治療患者的客觀緩解率為40%,用過Ipilimumab治療患者的客觀緩解率為28%。

MPDL3280A 是一種工程化抗PD-L1單克隆抗體,主要阻斷PD-L1和PD-1 及B7.1 (CD80) 結(jié)合,保留了PD-1/PD-L2的相互作用,提高了療效和安全性[12,18]。Powles等[20]報道了一項(xiàng)關(guān)于MPDL3280A的Ⅰ期臨床試驗(yàn),結(jié)果表明MPDL3280A對晚期膀胱癌具有明顯的抗腫瘤活性,起效快。該研究共入組68例患者,用藥前進(jìn)行PD-L1蛋白檢測,有大約30%的患者確定為PD-L1陽性,在治療6周后,43%的PD-L1陽性患者腫瘤縮小,隨訪12周后比例提高到52%。目前,有關(guān)MPDL3280A單藥及聯(lián)合用藥的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[21-23]。

免疫靶向治療策略

抗PD-1聯(lián)合抗CTLA-4由于抗 PD-1單抗主要在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮改善效應(yīng)T細(xì)胞功能,而抗CTLA-4單抗主要是在外周淋巴結(jié)中抑制T細(xì)胞的活化。抗CTLA-4和抗PD-1在不同的環(huán)節(jié)發(fā)揮抗腫瘤的作用，二者合用的效果值得期待。一項(xiàng)關(guān)于晚期黑色素瘤的Ⅲ期隨機(jī)試驗(yàn)表明,單藥Nivolumab 或Nivolumab 聯(lián)合Ipilimumab初始的治療療效顯著優(yōu)于單藥Ipilimumab[24-26]。該研究入組了945例晚期黑色素瘤患者,隨機(jī)接受Ipilimumab、Nivolumab 或兩藥聯(lián)合治療。結(jié)果顯示:Ipilimumab、Nivolumab 或兩藥聯(lián)合組中位無進(jìn)展生存期分別為2.9個月、6.9個月和11.5個月,兩藥聯(lián)合組與Ipilimumab組、Ipilimumab組與Nivolumab組之間的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同樣Ipilimumab和Nivolumab兩藥聯(lián)合治療使患者獲得的緩解率也得到了極大地提高,為57.6%,單藥Nivolumab為43.7%,而單藥Ipilimumab的緩解率僅為19%。

聯(lián)合化療越來越多的研究表明,化療可能通過降低瘤負(fù)荷暴露新抗原,改變腫瘤微環(huán)境的免疫抑制狀態(tài),恢復(fù)免疫監(jiān)視并增加對腫瘤的免疫反應(yīng),提高免疫靶向治療的臨床療效[27]。Ipilimumab與紫杉醇以及鉑類聯(lián)用治療肺癌的作用成為抗CTLA-4單抗與化療藥物聯(lián)用的臨床研究的關(guān)注重點(diǎn)。Lynch等[28]報道了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅱ期臨床試驗(yàn),旨在研究Ipilimumab聯(lián)合PC方案 (紫杉醇+卡鉑)治療晚期非小細(xì)胞肺癌的療效。該研究共納入204例初次化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,按1∶1∶1隨機(jī)分配至同步誘導(dǎo)組 (4次PC聯(lián)用IPI后2次PC聯(lián)用安慰劑),序貫治療組 (2次PC聯(lián)用安慰劑后4次PC聯(lián)用IPI)和對照組 (PC聯(lián)用安慰劑),結(jié)果顯示序貫治療組、同步誘導(dǎo)組和對照組的免疫相關(guān)的無疾病生存期 (irPFS)分別為5.7個月、5.5個月和4.6個月,序貫治療組較對照組irPFS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (5.7個月vs.4.6個月,P=0.05),但序貫治療組較同步誘導(dǎo)組irPFS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (5.7個月vs.5.5個月,P=0.13)。序貫治療組,同步誘導(dǎo)組和對照組中位OS分別為12.2個月、9.7個月和8.3個月;無疾病生存期 (PFS)分別為5.1個月、4.1個月和4.2個月。研究結(jié)果提示抗CTLA-4的免疫靶向藥Ipilimumab聯(lián)合PC方案可提高晚期非小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化療療效。

聯(lián)合靶向治療關(guān)于靶向藥物與免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的研究正在進(jìn)行,有研究表明,非小細(xì)胞肺癌中EGFR突變會激活腫瘤細(xì)胞PD-L1的高表達(dá),腫瘤細(xì)胞通過PD-1/PD-L1通路實(shí)現(xiàn)免疫逃逸[29]。因此,對于 EGFR 突變的腫瘤患者,抗PD-1 單抗聯(lián)合抗EGFR抗體是一個可行的治療策略。Rizvi等[31]在2014年ASCO會議上報道一項(xiàng)前瞻性研究,入組了21例未經(jīng)化療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者,其中20例是接受過EGFR抑制劑 (Erlotinib)的治療且頑固耐藥。聯(lián)合抗PD-1單抗Nivolumab+Erlotinib治療后,客觀應(yīng)答率為19%,24周無進(jìn)展生存率為47%。對于20例Erlotinib耐藥型患者,3例部分應(yīng)答,9例疾病穩(wěn)定,1例未接受過EGFR抑制劑治療的患者部分應(yīng)答,持續(xù)應(yīng)答24周以上。該研究顯示 Nivolumab聯(lián)合Erlotinib是克服靶向耐藥的一種選擇,可提供持續(xù)的臨床獲益。

療效預(yù)測因子靶向免疫檢測點(diǎn)的抗體,盡管靶點(diǎn)明確,但基于目前的前期臨床結(jié)果,即使在研究較為成熟的晚期黑色素瘤和肺癌中,其藥物有效率也參差不齊[30]。

一般說來,腫瘤抗原的數(shù)量和類型與免疫治療的耐藥性相關(guān),高突變負(fù)荷的腫瘤通過釋放大量的腫瘤特異性新抗原,使得免疫系統(tǒng)更容易識別,故被認(rèn)為對免疫治療的反應(yīng)性更好,如晚期黑色素瘤、肺癌和泌尿系腫瘤等。Rizvi等[31]研究表明,抗PD-1單抗 (Pembrolizumab)有效的非小細(xì)胞肺癌患者基因突變的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于無效的患者。Le等[32]在結(jié)直腸癌中發(fā)現(xiàn),MMR (Mis-Match Repair)缺陷的患者接受抗PD-1單抗 (Pembrolizumab)治療的有效率為62%,而沒有MMR缺陷的患者有效率為0%,且MMR在腫瘤中與PD-L1和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞的表達(dá)呈正相關(guān)。

Garon等[33]將495例接受抗PD-1單抗 (Pembrolizumab)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者分為182例訓(xùn)練隊(duì)列和313例驗(yàn)證隊(duì)列,以PD-L1細(xì)胞50%陽性為分界值,PD-L1細(xì)胞陽性的患者,抗PD-1單抗治療的有效率為19.4%,>50%陽性的治療有效率提高到45.2%;PD-L1細(xì)胞>50%陽性患者的PFS為6.3個月,遠(yuǎn)高于<50%者的3.7個月。這項(xiàng)研究表明,以PD-L1陽性>50%來選擇晚期非小細(xì)胞肺癌患者,可以提高抗PD-1單抗的治療效果。Herbst等[34]關(guān)于抗PD-L1 (MPDL3280A)的療效預(yù)測標(biāo)志物的研究表明,表達(dá)PD-L1的腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,淋巴細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等腫瘤浸潤免疫細(xì)胞,可以預(yù)測對抗PD-L1單抗的治療反應(yīng),而不表達(dá)PD-L1的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞對PD-L1單抗的治療反應(yīng)較差。然而,目前探究較多的PD-L1作為抗PD-1治療的生物標(biāo)記物仍然存在較大爭議,在不同腫瘤中其相應(yīng)的閾值報道不一[33,35-39],需要更多的研究尋找療效預(yù)測或原發(fā)耐藥的標(biāo)志物來篩選出靶向免疫治療的最佳獲益人群,這將對指導(dǎo)臨床用藥具有重大意義。

結(jié)語對免疫系統(tǒng)中腫瘤監(jiān)控的認(rèn)識增加有助于新的免疫制劑的研發(fā)?，F(xiàn)有的靶向CTLA-4、PD-1和PD-L1等免疫檢查點(diǎn)單抗的研究前景光明,會為腫瘤治療帶來新的曙光,也有望成為腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)防治的希望所在[33,35-40]。然而,對腫瘤免疫檢查點(diǎn)的靶向治療的研究目前尚未完全成熟，還有許多問題有待解決：首先，免疫檢查點(diǎn)靶向治療并非所有的實(shí)體瘤都適用或者療效確切，尤其是卵巢癌、結(jié)直腸癌、胃癌和胰腺癌等實(shí)體瘤[40]；其次，即使是療效確切的黑色素瘤、肺癌，如何找到有效的生物標(biāo)記物依然是一大挑戰(zhàn)，而目前探究較多的PD-L1作為抗PD-1治療的生物標(biāo)記物仍然存在較大爭議，在不同腫瘤中其相應(yīng)的閾值報道不一[30,35-39],因此需要更多的研究尋找療效預(yù)測或原發(fā)耐藥的標(biāo)志物，來篩選出靶向免疫治療的最佳獲益人群。未來的免疫靶向治療的挑戰(zhàn)包括不同免疫治療藥物間的聯(lián)合應(yīng)用,或免疫治療藥物與細(xì)胞毒性化療藥物和分子靶向藥物的聯(lián)合應(yīng)用,以及其在疾病早期的應(yīng)用療效和預(yù)測性生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)。

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The progress in tumor immune checkpoint-targeted immunotherapy

LI Jian-hua1，2, ZHU Ying1，2, YANG Jing1，2, QIN Lun-xiu1，2，3△

(1DepartmentofSurgery,HuashanHospital,Shanghai200040,China;2CancerMetastasisInstitute,FudanUniversity,Shanghai200040,China;3InstituteofBiomedicalSciences,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

【Abstract】Cancer therapy targeting immune checkpoints such as programmed cell death protein 1 (PD-1),programmed cell death 1 ligand 1 (PD-L-1) and cytotoxic T lymphocyte antigen 4 (CTLA-4) has achieved noteworthy benefit in multiple cancers by blocking immune-inhibitory signals and enabling patients to produce an effective antitumor immune response.The Cancer therapy of the monoclonal antibodies against CTLA-4,PD-1 and PD-L-1 has brought a promising future for cancer treatment.In this review,we mainly discuss the progress in the tumor immune checkpoint-targeted immunotherapy in recent years.

【Key words】cancer;immune checkpoint;immunotherapy

【中圖分類號】R 730.3

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】B

doi:10.3969/j.issn.1672-8467.2016.01.020

(收稿日期:2015-11-06;編輯:王蔚)

△Corresponding authorE-mail:qinlx@fudan.edu.cn