文/張晗 馬玲

篤信精勤打造中國(guó)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和代謝疾病研究精銳之師——記清華大學(xué)藥學(xué)院教授、國(guó)家青年“千人計(jì)劃”入選者陳立功

文/張晗 馬玲

生命科學(xué)揭示著人類自身以及整個(gè)有機(jī)世界的奧秘，其每一步重大進(jìn)展，都對(duì)人類的生存發(fā)展產(chǎn)生著巨大的影響。而涵蓋了生物學(xué)、化學(xué)、材料學(xué)等學(xué)科的藥學(xué)，無(wú)疑是生命科學(xué)中不可或缺的一部分，在現(xiàn)代生活中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。如今，隨著健康問題越來(lái)越受到人們的關(guān)注，藥物研究顯得愈發(fā)舉足輕重。

而在國(guó)內(nèi)藥物研究領(lǐng)域，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系始終處于領(lǐng)先地位，國(guó)家青年“千人計(jì)劃”獲得者陳立功的加入更給其藥物研究注入了新的活力。

厚積薄發(fā)，專注專業(yè)

今年剛剛四十出頭的陳立功教授，除了在南開大學(xué)有著八年的學(xué)習(xí)和工作經(jīng)歷，還在全美著名大學(xué)——加州大學(xué)深造和工作十余年，先后獲得博士學(xué)位和進(jìn)行了博士后研究，開闊視野的同時(shí)，在藥物研究領(lǐng)域打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

攻讀博士期間，陳立功師從世界著名毒理學(xué)家、美國(guó)科學(xué)院院士Dr. John Casida，主要從事氨基丁酸受體和其對(duì)抗劑毒理和藥理學(xué)研究。他利用蛋白質(zhì)工程，氨基丁酸受體對(duì)抗劑結(jié)合測(cè)定，蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)模型闡述了結(jié)構(gòu)多樣化的對(duì)抗劑結(jié)合在共同的位點(diǎn)；著名氨基丁酸受體專家Dr. Richard Olsen特地撰文在PNAS上高度評(píng)價(jià)了該項(xiàng)目在這方面的研究工作。他還第一次利用化學(xué)生物學(xué)的方法定義了氨基丁酸受體/氯離子通道和其對(duì)抗劑的結(jié)合位點(diǎn)和氯離子通道的結(jié)構(gòu)和功能關(guān)系，闡述了氨基丁酸受體的對(duì)抗劑的毒理和藥理學(xué)分子機(jī)制。并闡述了氨基丁酸受體beta副族的藥物選擇性。

博士后期間，陳立功師從著名藥理和藥物基因?qū)W家、美國(guó)醫(yī)學(xué)院院士Dr. Kathleen Giacomini，開展了轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白藥理學(xué)和藥物遺傳學(xué)研究，并取得了學(xué)術(shù)上的新突破。他利用代謝組學(xué)、基因剔除和轉(zhuǎn)基因技術(shù)，第一次作用系統(tǒng)藥理學(xué)證實(shí)了1型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（OCT1）的生理底物是維他命B1(Vitamin B1)，并運(yùn)用了一系列的分子細(xì)胞生物學(xué)手段闡釋了它在糖尿病和脂肪肝的致病機(jī)理中的作用。他首次證實(shí)了3型有機(jī)陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OCT1/3)在肌肉中輸運(yùn)抗2型糖尿病藥物二甲雙胍中的作用。并與美國(guó)食物與藥品監(jiān)督管理局(FDA)藥物評(píng)估中心合作撰寫了《臨床藥理學(xué)原理》一書。在Nature Genetics，PNAS, JBC，Clinical Pharmacology & Therapeutics 和The Pharmacogenomics Journal等專業(yè)頂尖國(guó)際雜志發(fā)表了論文近30篇，專著1部，美國(guó)專利1項(xiàng)，受到美國(guó)藥物研究頂級(jí)領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛關(guān)注。

然而，就在陳立功的科研事業(yè)處于最頂峰的時(shí)期，他選擇了回國(guó)效力。通過(guò)國(guó)家青年“千人計(jì)劃”進(jìn)入清華大學(xué)藥學(xué)院這個(gè)優(yōu)秀團(tuán)隊(duì)，開啟了人生的新征程。

進(jìn)入清華大學(xué)藥學(xué)院后，陳立功將目標(biāo)定位在“積極進(jìn)行新藥開發(fā)和尋找新的藥物標(biāo)靶，為中國(guó)新藥開發(fā)和創(chuàng)新貢獻(xiàn)全部力量”和“建立一支國(guó)際一流的藥理和毒理研究團(tuán)隊(duì)”兩個(gè)方向上。而具體研究思路則是在原來(lái)研究的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在糖尿病和癌癥等重大疾病中的作用和藥物毒性研究。

為了進(jìn)一步開發(fā)新藥，確立新的藥物標(biāo)靶和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記，陳立功將充分利用轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在藥物的吸收、代謝、分布和排泄中的重要作用。而在轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的系統(tǒng)藥理學(xué)研究方面，他將利用代謝組學(xué)（Metabolomics）的方法研究重要轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在代謝病和癌癥中的作用，努力建立一個(gè)以代謝組學(xué)為核心跨學(xué)科的國(guó)際領(lǐng)先水平的綜合實(shí)驗(yàn)室。最終利用一系列發(fā)現(xiàn)確立新的藥物標(biāo)靶（Drug Target）和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記 (Biomarkers)。

在藥物毒性研究中，陳立功發(fā)現(xiàn)許多藥物在研發(fā)和臨床中被停止發(fā)展或上市后退出市場(chǎng)是因?yàn)橐鸬膰?yán)重藥物不良反應(yīng)甚至導(dǎo)致死亡，例如急性肝功能衰竭,橫紋肌溶解，Stevens-Johnson綜合征等，因此，了解藥品不良反應(yīng)的毒理機(jī)制，將有助于建立更有效的藥物毒性測(cè)試預(yù)防機(jī)制和開發(fā)出更加安全的藥物。因此，陳立功將主要展開代表性藥物對(duì)肝功能衰竭（肝毒性）和腎毒性（最主要的兩種藥物毒性）機(jī)理的研究。從而建立一個(gè)系統(tǒng)性的毒理研究模型，包括建立分子毒理機(jī)制和預(yù)防性標(biāo)記物，為開發(fā)新藥和藥物毒性評(píng)價(jià)機(jī)制起到巨大的推動(dòng)作用。

氨基丁酸是最主要的中樞神經(jīng)抑制神經(jīng)遞質(zhì)，以前主要的研究集中在大腦里，在周邊器官里的研究很少。而陳立功通過(guò)對(duì)氨基丁酸和羥色胺在糖尿病和癌癥中作用的研究，得到的結(jié)論表明GABA和Serotonin與胰島素（insulin）的產(chǎn)生有密切的關(guān)聯(lián)，并且是一個(gè)新的很有希望的肝癌和胰腺癌治療的分子靶點(diǎn)。他希望能以此為切入點(diǎn)，尋找新的藥物標(biāo)靶和發(fā)現(xiàn)新的生物標(biāo)記，為我國(guó)的藥物研究開辟新的道路。

近期，陳立功帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了“OCT1在肝臟中脂質(zhì)代謝中的作用”的研究，研究發(fā)現(xiàn)OCT1的缺失能夠激活A(yù)MPK信號(hào)通路，減少肝臟中甘油三酯的水平，這一作用與二甲雙胍的處理結(jié)果類似，并且OCT1轉(zhuǎn)基因小鼠在高脂飲食條件下甘油三酯的水平也顯著增加，提示OCT1在肝臟脂質(zhì)代謝中起到關(guān)鍵調(diào)控作用并與二甲雙胍的作用機(jī)制相關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，維生素B1的缺失能夠增強(qiáng)AMPK信號(hào)通路，而二甲雙胍則能抑制OCT1介導(dǎo)的維生素B1的攝取，并且急性的二甲雙胍處理可減少小腸中維生素B1的積累，提示OCT1的在脂質(zhì)代謝中的功能依賴于維生素B1的轉(zhuǎn)運(yùn)。這些研究提示二甲雙胍及OCT1在維生素B1的分布調(diào)節(jié)中發(fā)揮平行且協(xié)同的作用，調(diào)控肝臟的代謝功能，為治療肝臟疾病的新藥開發(fā)提供了方向。該成果被著名的Science雜志作為亮點(diǎn)研究進(jìn)行了發(fā)表，受到了廣泛關(guān)注和報(bào)道！

交流合作，促進(jìn)發(fā)展

科學(xué)無(wú)國(guó)界，陳立功深知交流合作是促進(jìn)科技進(jìn)步的有效途徑，在美國(guó)深造期間，他就曾多次受邀出席美國(guó)化學(xué)會(huì)（ACS）、美國(guó)藥學(xué)科學(xué)家聯(lián)合會(huì)（AAPS），美國(guó)臨床藥學(xué)和治療學(xué)會(huì)（ASCPT）和美國(guó)高等科學(xué)藝術(shù)聯(lián)合會(huì)（AAAS）等國(guó)際會(huì)議并做大會(huì)報(bào)告。回到祖國(guó)后，他更是經(jīng)常受邀到各大醫(yī)學(xué)、藥學(xué)院所進(jìn)行學(xué)術(shù)交流與演講，他希望將自己的經(jīng)驗(yàn)和成果介紹給更多的莘莘學(xué)子，讓他們用自己的力量為祖國(guó)的醫(yī)藥事業(yè)做貢獻(xiàn)。

同時(shí)，依托清華大學(xué)藥學(xué)院和生命科學(xué)學(xué)院雄厚的科研實(shí)力和良好的學(xué)術(shù)氛圍，陳立功一方面針對(duì)新的藥物標(biāo)靶和醫(yī)學(xué)院優(yōu)秀的藥物化學(xué)家合作開發(fā)小分子新藥或者分子探針探索藥物分子機(jī)理。另一方面，和優(yōu)秀的生命科學(xué)家在動(dòng)物模型以及新的研究手段上合作創(chuàng)新，為新藥開發(fā)和開展高水平的科研搭建妥帖的合作交流平臺(tái)。

在一次學(xué)術(shù)講座中，陳立功教授曾說(shuō)道，“我國(guó)是制藥大國(guó)，全國(guó)有五六千家藥廠，市面上有各種各樣的藥物，但我們不是制藥強(qiáng)國(guó)，真正由我們自己研發(fā)的新藥屈指可數(shù)，所以，創(chuàng)新是我們立足世界的根本?！倍敢庾鲞@只“領(lǐng)頭羊”，在藥物研究的道路上為同仁們樹立起一桿標(biāo)桿！