費 帆

（福建省食品藥品認證審評中心，福建 福州 350003）

不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性探討
——以食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂為例

費 帆

（福建省食品藥品認證審評中心，福建 福州 350003）

通過初步評定共線生產(chǎn)風險等級，對失效模式和影響分析(FMEA)在食品添加劑瓊脂和 藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)風險分析中的具體應用進行探討，就不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)提出合理化建議，旨在為不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性研究提供參考。

不同級別產(chǎn)品； 共線生產(chǎn)； 可行性； 瓊脂

長期以來，為防止產(chǎn)品污染、交叉污染和混淆的發(fā)生，我國監(jiān)管部門對食品、食品添加劑、保健食品、藥品等不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)基本持否定態(tài)度（衛(wèi)法監(jiān)函〔2003〕282號、食藥監(jiān)辦藥化監(jiān)函〔2015〕12號）。近年來，不少企業(yè)為滿足GMP要求，投入大量資金用于廠房建設和設備升級改造。為減輕還貸壓力，緩解規(guī)范化生產(chǎn)帶來的成本增加等問題，要求提高設備利用率、利用剩余產(chǎn)能共線生產(chǎn)的呼聲日益增高。有關部門開始探索在滿足一定條件的前提下，允許部分產(chǎn)品共線生產(chǎn)。如河北省食藥局表示“保健食品生產(chǎn)企業(yè)同時生產(chǎn)普通食品，其生產(chǎn)工藝和質(zhì)量安全符合相關要求的，保健食品可與普通食品共用生產(chǎn)線”（冀食藥監(jiān)綜〔2014〕414號）。國家食藥總局“同意藥用明膠和食品添加劑明膠共用生產(chǎn)場所及設施”（食藥監(jiān)辦藥化監(jiān)函〔2015〕543號）。同時，隨著機構改革的逐步實施，監(jiān)管職能調(diào)整到食品藥品監(jiān)督管理部門，也有利于從政策層面統(tǒng)一完善法律法規(guī)，避免出現(xiàn)監(jiān)管盲區(qū)。

不同級別產(chǎn)品由于預期用途不同，共線生產(chǎn)給產(chǎn)品質(zhì)量和消費者帶來的風險和危害程度各不相同，應當利用科學方法與經(jīng)驗對不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)質(zhì)量風險進行風險評估。本文以食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂為例，通過初步評定共線生產(chǎn)風險等級，對失效模式和影響分析（Failure Mode and Effects Analysis，F(xiàn)MEA）在不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)風險分析中的具體應用進行探討，旨在為不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)的可行性研究提供參考。

1 共線生產(chǎn)風險等級初步評定

共線生產(chǎn)給產(chǎn)品質(zhì)量和消費者帶來的風險應綜合考慮適用法規(guī)、產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝、設施設備和預期用途等因素，初步評定共線生產(chǎn)風險等級。

從法規(guī)上看，《食品添加劑生產(chǎn)許可審查通則》要求“各生產(chǎn)環(huán)節(jié)沒有交叉污染和混雜現(xiàn)象”，《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》第五十四條規(guī)定“如在同一廠房或用同一臺設備生產(chǎn)不同級別的同種產(chǎn)品，在不改變質(zhì)量、安全的情況下，允許前一批的少量產(chǎn)品帶至下一批中”[1]。

從標準上看，食品添加劑瓊脂采用《食品安全國家標準 食品添加劑 瓊脂（瓊膠）》（GB 1975-2010）[2],而藥用輔料瓊脂執(zhí)行《中華人民共和國藥典》（2015年版）[3]。兩者對灰分、淀粉試驗、水不溶物和砷限量的指標要求相同。藥用輔料瓊脂的干燥失重指標略嚴于食品添加劑瓊脂，另增加了性狀和鑒別、吸水力、凝膠、雜質(zhì)、酸不溶性灰分和微生物限度的要求；而食品添加劑瓊脂則是在重金屬指標上嚴于藥用輔料瓊脂，并增加鉛限量和凝膠強度的要求。

從工藝上看，兩者均以石花菜為原料，經(jīng)過預處理、漂白、加熱提取、過濾、凝膠、脫水干燥成型和包裝而成。

從設施設備上看，有清洗池、漂白池、煮膠罐、壓濾機、凝膠罐、干燥機、粉碎機、混合罐和包裝機等。前處理區(qū)、提純區(qū)有相應的人員衛(wèi)生設施；干燥成型間、包裝間屬于D級潔凈區(qū)，配備相應的空氣凈化系統(tǒng)，并驗證達到相應潔凈度要求。

從預期用途上看，食品添加劑瓊脂可在各類食品（GB 2760-2014 A.3表除外）中按生產(chǎn)需要適量使用[4]，藥用輔料瓊脂則作為助懸劑和釋放阻滯劑用于藥品生產(chǎn)[3]。

綜上，食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂采用相同的生產(chǎn)工藝流程，使用的設施設備相同且易清洗，產(chǎn)品標準要求大體相同。同時，2種產(chǎn)品屬于同種物質(zhì)，無毒性，不含活性成分，穩(wěn)定性較好，不存在相互反應或配伍禁忌問題，初步評定共線生產(chǎn)風險等級較低。

2 FMEA在食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)風險分析中的應用

采用人用藥注冊技術要求國際協(xié)調(diào)會議（ICH）頒布的《質(zhì)量風險管理》（Q9）推薦的風險管理工具FMEA對共線生產(chǎn)進行風險評估。

2.1 風險評估

成立由生產(chǎn)、質(zhì)量、工程等部門人員組成的食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)風險評估小組，建立基準評價分數(shù)，評估失效模式，從人、機、料、法、環(huán)幾個方面對失效后果嚴重度S、失效發(fā)生頻度O、失效可探測度D進行評估，排列風險優(yōu)先系數(shù)(RPN=S×O×D），確立風險大?。ㄒ姳?）。

2.2 風險控制

針對識別出的風險因素，采取以下風險消減措施后，RPN值均降低到可接受范圍內(nèi)（見表2）。

2.2.1 人員。修訂標準操作程序(SOP)，重點梳理整合食品添加劑和藥用輔料相關法規(guī)關于人員衛(wèi)生方面的要求，定期進行崗位職責、設備操作、人員衛(wèi)生方面的培訓考核和風險教育，規(guī)范員工衛(wèi)生和生產(chǎn)操作行為。生產(chǎn)藥用輔料時，員工必須經(jīng)過二次更衣及洗手消毒進入潔凈區(qū)，嚴格按照潔凈區(qū)衛(wèi)生要求規(guī)范操作。

2.2.2 清場。制定清場操作規(guī)程，在生產(chǎn)結束后、更換產(chǎn)品前，嚴格按照規(guī)程進行清場并做好記錄。

2.2.2.1 設備清潔及檢查。根據(jù)瓊脂產(chǎn)品特性要求，采用干法清潔方式，拆卸設備后，用壓縮空氣將殘留設備表面的物料清除干凈。清除出的殘留物料用專用袋包好，做好標識，移出生產(chǎn)車間不得回收使用。清潔完成后，用75%酒精溶液對設備表面進行消毒。采用肉眼檢測的方法，以“肉眼不可見”作為殘余物限量對設備表面進行殘留物限度檢查（檢出限為1.0～4.0μg/cm2）。生產(chǎn)藥用輔料前，需進行微生物檢測，確保生產(chǎn)車間達到D級潔凈區(qū)潔凈度標準要求。

2.2.2.2 作業(yè)規(guī)程清場。嚴格按照操作規(guī)程，將該級別產(chǎn)品的工藝操作規(guī)程、生產(chǎn)記錄等相關文件搬離生產(chǎn)車間。同時，移除該級別產(chǎn)品的所有狀態(tài)標識。

2.2.2.3 包材、半成品清場。將剩余包材、半成品經(jīng)包裝封口并進行余料標識后移出車間，用貼標簽或掃碼計數(shù)方法清點檢查并記錄，不得遺漏。

2.2.3 階段性生產(chǎn)。通過對設施設備的合理利用，安排生產(chǎn)計劃，規(guī)定不同級別產(chǎn)品的生產(chǎn)時間，嚴格按照生產(chǎn)計劃組織生產(chǎn)，避免交叉污染的發(fā)生。

2.2.4 設施。劃分不同級別產(chǎn)品的存放區(qū)域或庫房，采用醒目顏色區(qū)分標識，實行專區(qū)存放、專人管理，對領用的包材、半成品的名稱、出入庫時間、批號等信息進行核對并標識，并做好領用和復核記錄。

2.2.5 質(zhì)量標準與檢驗規(guī)程。對比不同質(zhì)量標準要求[2][3]，分析異同點，制定相應級別產(chǎn)品的檢驗規(guī)程。食品添加劑瓊脂的重金屬（以鉛計）限量為20mg.kg-1，嚴于藥用輔料瓊脂不得過百萬分之四十的要求；鉛限量控制在5mg.kg-1，藥用輔料瓊脂則對鉛不作要求。藥用輔料瓊脂干燥失重不得過20.0%，嚴于食品添加劑瓊脂不大于22%的要求，另外微生物限度還應滿足“每1g供試品種需氧菌總數(shù)不得過1000cfu，霉菌和酵母菌總數(shù)不得過100cfu，不得檢出大腸埃希氏菌”。兩類產(chǎn)品按照各自的產(chǎn)品標準對項目進行檢驗和表述，檢驗項目相同但指標要求不同的，按高標準執(zhí)行。

2.3 風險交流和回顧

在驗證時需對人員管理、清場效果、設施性能和檢驗管理等項目進行驗證，按照風險消減措施執(zhí)行，確保風險被有效消減，驗證結束后針對風險消減措施實施情況對風險點進行再評估。

綜上所述，食品添加劑瓊脂和藥用輔料瓊脂共線生產(chǎn)不存在風險，或者說剩余風險在可接受限度內(nèi)。

3 結語

不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)，應具體問題具體分析，根據(jù)產(chǎn)品特性、生產(chǎn)工藝、設施設備和預期用途等因素綜合評定共線生產(chǎn)風險等級，分級對待。

3.1 對共線生產(chǎn)風險高的，如《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等相關規(guī)章中明確規(guī)定需要采用專用和（或）獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備的產(chǎn)品（藥品中的高致敏性藥品、生物制品、某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品等品種）[5]、共線生產(chǎn)殘留物可能嚴重影響產(chǎn)品質(zhì)量和危害消費者健康的產(chǎn)品，生產(chǎn)時必須按照要求采用專用和（或）獨立的生產(chǎn)設施，不能與其他級別產(chǎn)品共用生產(chǎn)設施或設備。

3.2 對共線生產(chǎn)風險中等需進一步尋找控制措施，但經(jīng)可行性評估風險不可接受或無法降低到可接受水平的，不同級別產(chǎn)品不宜進行共線生產(chǎn)。

3.3 對共線生產(chǎn)風險中等且經(jīng)過可行性評估可將風險降低到可接受水平或風險較低的，如同品種食品添加劑和藥用輔料，可參照藥品生產(chǎn)時更換品種的做法，綜合考慮產(chǎn)品的風險等級、毒性評估、具體特性、工藝和預期用途等因素，通過采取控制措施，如“階段性生產(chǎn)方式、設備的清潔及其驗證、生產(chǎn)計劃的合理安排、部分風險高的工序采用專用設備或容器具”等等，允許不同級別產(chǎn)品共線生產(chǎn)。

[1]藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].北京∶國家食品藥品監(jiān)督管理局,2006.

[2]GB1975-2010 食品安全國家標準 食品添加劑 瓊脂(瓊膠)[S].

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京∶中國醫(yī)藥科技出版 社,2015∶581-582.

[4]GB2760-2014 食品安全國家標準 食品添加劑使用標準[S].

[5]藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范[S].北京∶中華人民共和國衛(wèi)生部,2010.

[6]李曉瑩,李南.藥品、保健食品共用生產(chǎn)線問題的探討[J].中國藥事,2007(08)∶586-587.

[7]劉智勇,李妮,楊悅.與激素類、抗腫瘤類化學藥品共線生產(chǎn)風險管理研究[J].中國新藥雜志,2011(10)∶857-860.

[8]孫秋瑩,葉正良,梁毅.質(zhì)量風險管理在中藥注射劑共線生產(chǎn)評估中的應用[J].機電信息,2012(8)∶29-32.

TS202.3

A

1007-550X（2016）-0043-04

10.3969/j.issn.1007-550X.2016.05.003

2016-04-20

費帆（1982-），女，江蘇無錫人，工程師，研究方向：食品質(zhì)量與安全。