陳婕， 宋彬

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·普美顯增強MRI專題·

Gd-EOB-DTPA在肝細胞癌分子影像研究中的價值

陳婕， 宋彬

肝細胞肝癌為世界第5大常見惡性腫瘤，其發(fā)病率高，中晚期患者預后較差，改善患者預后主要依靠早期正確診斷。Gd-EOB-DTPA是一種新型肝細胞特異性釓對比劑，具有動態(tài)期及肝膽特異期雙相增強功能，其肝膽期通過正常肝細胞對對比劑的攝取使得病灶呈相對低信號，從而易于病灶的檢出和診斷，提高早期HCC檢出和診斷符合率。但研究發(fā)現(xiàn)依然有5%～15%的HCC在Gd-EOB-DTPA肝膽特異期表現(xiàn)為異常等或高信號。OATP、MRP以及HNF3β、HNF4α等為目前已知與Gd-EOB-DTPA肝膽期表現(xiàn)密切相關的蛋白通道和基因。通過對Gd-EOB-DTPA肝膽期信號特點進行分析，可間接獲得OATP-MRP蛋白通道及相關基因表達情況，對HCC生物學行為進行預測，進而用于指導臨床實踐。

肝細胞肝癌； Gd-EOB-DTPA； 蛋白通道； 基因表達； 分子影像學

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第5大常見惡性腫瘤，居腫瘤相關死亡的第3位[1]。雖然目前HCC的診療水平已有顯著提高[2]，但患者預后依然較差，5年總體生存率不足50%[3]。早期診斷HCC可顯著提高患者預后[3]，但早期HCC影像學表現(xiàn)不典型，常規(guī)影像學檢查的診斷敏感度及特異度較低[4]。釓塞酸二鈉(gadolinium ethoxybenzyl diethylen-etriamine pentaacetic acid，Gd-EOB-DTPA)是一種新型肝細胞特異性釓對比劑。Meta分析顯示，無論是針對小肝癌還是肝硬化背景的肝細胞癌，Gd-EOB-DTPA增強MRI的診斷敏感度和特異度均較高[5]。對于動態(tài)期表現(xiàn)為乏血供的臨界病灶(高級別異型增生結節(jié)及早期肝癌)，Gd-EOB-DTPA的肝膽期特異性低信號對HCC具有獨特的預測價值[6-8]。

Gd-EOB-DTPA具有動態(tài)期及肝膽期雙相增強功能，經靜脈注射后到達肝臟，快速滲透過肝內毛細血管網而分布于細胞外間隙，并迅速達到平衡狀態(tài)，可作為非特異性細胞外間隙對比劑，獲得病變的血流動力學信息。約50%的Gd-EOB-DTPA由正常功能的肝細胞通過細胞膜表面的轉運蛋白攝取從而進行肝膽特異期(以下簡稱肝膽期)成像。肝膽期持續(xù)至靜脈注射Gd-EOB-DTPA后2 h，最大信號強度在注射對比劑后20 min獲得。肝細胞攝取Gd-EOB-DTPA后，依賴肝細胞膜上的排出轉運蛋白以非代謝的形式經膽道排泄。在肝膽特異期成像中，具有正常功能的肝細胞實質因為攝取對比劑而呈明顯強化，正常功能肝細胞減少或缺失、肝細胞功能減退的病變部位強化減低，從而有助于病灶的檢出和診斷[9]。雖然大多數(shù)HCC于肝膽期呈低信號，但研究表明有5%～15%的HCC在肝膽期表現(xiàn)為等或高信號[10-11]。關于此現(xiàn)象，有學者陸續(xù)對Gd-EOB-DTPA肝膽期表現(xiàn)的分子病理機制進行了探索，并相繼提出了一些細胞學機制。現(xiàn)將與Gd-EOB-DTPA肝膽期成像相關的主要蛋白通道、基因表達及其臨床意義綜述如下。

蛋白通道

1.有機陰離子轉運多肽

早期研究顯示，與周圍正常肝組織相比，60%的HCC中有機陰離子轉運多肽8(organic anion transporting polypeptide 8/1B3，OATP8/1B3)的表達在蛋白和mRNA水平均有所降低，OATP-C的表達未見明顯下降[12]。OATP8是一種位于肝細胞膜血竇面的攝取轉運蛋白，可進行肝臟膽鹽轉運、物質代謝和藥物轉入[13]。OATP8的低表達使肝臟中的毒物不能及時有效地經肝細胞攝取排除，在肝細胞癌的發(fā)生過程中起一定作用。

大量研究表明，HCC中OATP8的表達水平決定了細胞對Gd-EOB-DTPA的攝取[10，14-15]。Leonhardt等[16]采用經穩(wěn)定轉染的293人胚胎腎細胞評價Gd-EOB-DTPA對OATP1B1、OATP1B3、OATP2B1以及鈉-牛磺膽酸鹽共轉運多肽(Na+/tauk NTCP)的親和性，發(fā)現(xiàn)Gd-EOB-DTPA是肝細胞特異性表達的OATP1B1、OATP1B3和NTCP的底物。Narita等[14]回顧性分析了22例行Gd-EOB-DTPA增強掃描患者的影像學和病理結果，發(fā)現(xiàn)有Gd-EOB-DTPA攝取的HCC中OATP1B3的表達明顯高于無Gd-EOB-DTPA攝取的HCC。臨床研究發(fā)現(xiàn)，OATP8的表達水平與Gd-EOB-DTPA增強掃描肝膽期組織信號強度呈顯著正相關。Kitao等[10]采用聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)技術亦證實在四種有機陰離子轉運多肽(OATP-A、OATP-B、OATP-C、OATP8)中，OATP8在肝膽期高信號HCC中的表達水平顯著高于低信號HCC，且肝膽期強化程度與OATP8的表達水平呈正相關。

多項研究顯示，OATP8的表達水平與HCC的分化程度密切相關。Kitao等[11]通過比較不同分化程度的肝結節(jié)，發(fā)現(xiàn)由低分化增生結節(jié)到高分化HCC的過程中，OATP8的表達水平逐漸下降。HCC中降低的OATP8表達水平導致絕大多數(shù)HCC肝膽期表現(xiàn)為低信號。Kimura等[17]則通過直接比較不同分化程度的HCC中OATP8的表達水平，認為低分化HCC中OATP8的表達水平明顯低于高分化HCC，且腫瘤分化程度與OATP8表達水平之間顯著相關?；谠摻Y論，多個研究報道了HCC肝膽期信號強度與腫瘤分化程度之間存在顯著負相關關系[18-19]。

2.多耐藥相關蛋白

另一種研究較多的與Gd-EOB-DTPA相關的蛋白通道是多耐藥相關蛋白(multidrug resistance-associated protein，MRP)，包括MRP1、MRP2、MRP3等，特別是MRP2。在肝細胞中，MRP2只存在于細胞膜的毛細膽管面，MRP3主要位于細胞膜血竇面，而MRP1在細胞膜毛細膽管面和血竇面均有分布[20]。MRP2的功能主要是分解各種內源性、外源性物質及其衍生物，包括藥物和毒素，并將其由細胞內排出至膽道[21]。MRP的異常表達，使得肝細胞內的毒素不能及時有效清除，也可能是導致肝細胞癌發(fā)生的誘導因素。Tsuda等[22]通過動物實驗認為肝硬化組織由于細胞結構的改變(包括膽小管增生擴大和微絨毛生長)，導致MRP2表達增加。Tsuda等[23]通過動物實驗分析了肝細胞癌變過程中各轉運蛋白的變化，認為MRP2的表達首先在肝硬化和不典型增生結節(jié)中增加，然后在早期HCC發(fā)展至中分化HCC的過程中逐漸降低。關于肝細胞癌變過程中各MRP的具體變化還需進一步研究探索。

動物實驗證實，正常肝組織中MRP2為肝細胞排出Gd-EOB-DTPA的主要轉運蛋白[24]。MRP2的底物大多為有機陰離子，Gd-EOB-DTPA正好作為一種有機陰離子可經MRP2排出。Tsuda等[22]通過動物實驗證實肝硬化組織由于膽小管增生擴大和微絨毛生長等結構改變，導致MRP2表達增加，促進對比劑的排出，使肝膽期信號降低。但有研究顯示MRP2表達水平與Gd-EOB-DTPA肝膽期信號強度無明顯相關[25-26]。研究者同時還發(fā)現(xiàn)，在肝膽期表現(xiàn)為高信號的HCC中，Gd-EOB-DTPA的排出轉運蛋白不是MRP2，而主要為MRP3，且MRP3的表達與肝膽期強化程度呈正相關[26]。推測MRP2的功能隨著HCC中小膽管數(shù)量的減少而下降，MRP3的功能相應增強，經MRP3排出的Gd-EOB-DTPA可能通過肝細胞的再吸收導致HCC的異常高信號。

關于MRP2表達水平與HCC分化程度之間的聯(lián)系，目前研究尚無定論。Tsuda等[23]通過動物實驗認為，MRP2的表達水平隨著HCC分化程度增加而增加。Kimura等[27]通過分析21例患者臨床資料，認為MRP2表達水平與HCC分化程度之間無明顯聯(lián)系。具體結論還需大樣本臨床試驗進一步驗證。

3.Gd-EOB-DTPA的代謝及肝膽期信號

目前研究傾向于認為肝膽期信號主要取決于Gd-EOB-DTPA的攝取[19]，但其排泄也隨著排出轉運蛋白的改變影響著肝膽期信號。此外，肝細胞中OATP與MRP的協(xié)同表達模式和位置也影響著Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號。Tsuboyama等[18]回顧性分析27例富血供HCC的影像學和病理學結果，發(fā)現(xiàn)在伴有OATP1B1/-1B3表達時，MRP2表達降低或僅假腺體胞膜面表達增加，病灶強化程度均較高；而在僅有膽小管面MRP2高表達時，無論OATP1B1/-1B3是否表達，結節(jié)強化程度均明顯降低。因此推測，當OATP不(低)表達時，細胞因不攝取(或很少攝取)Gd-EOB-DTPA而表現(xiàn)為低信號。當存在OATP表達時，增強表現(xiàn)視MRP2的表達情況而定，如果MRP2低表達，細胞攝取并累積Gd-EOB-DTPA而呈高信號；若表達增加的MRP2位于假腺體上，對比劑無法排泄進入膽管，積聚于HCC內使其呈等或高信號；若增加的MRP2表達主要位于細胞膜的膽小管面，Gd-EOB-DTPA攝取后迅速排泄至膽道內，腫瘤呈相對低信號。

基因表達

1.肝細胞核因子3β

肝細胞核因子3β(hepatocyte nuclear factor 3β，HNF3β)是調節(jié)肝臟內基因特異性表達的一種轉錄因子，在轉錄水平對肝細胞分化和代謝過程中起重要的調控作用。研究發(fā)現(xiàn)，與周圍正常肝組織相比，70%的HCC中HNF3β表達有所升高，且與OATP8的mRNA和蛋白表達水平呈負相關[12]。體外實驗進一步證實，當采用HNF3β和OATP8基因共轉染Huh7人肝癌細胞后，OATP8啟動子的活性有70%被抑制[28]。因此，目前認為HCC中高表達的HNF3β主要通過抑制OATP8的轉錄，下調OATP8的表達水平，從而減少細胞對Gd-EOB-DTPA的攝取，導致HCC肝膽期呈相對低信號。Yamamoto等[29]利用cDNA微陣列技術比較了胚胎干細胞誘導分化的肝細胞與成熟肝細胞基因表達差異，發(fā)現(xiàn)HNF3β的表達水平亦與細胞分化程度密切相關。

2.肝細胞核因子4α與叉頭蛋白M1

Yamashita等[30]研究了8個在OATP8高表達的HCC中顯著激活的轉錄因子(HNF4A,NFLA,NR3C1,NR1I3,ESR1,NR1H3,MLXIPL和NFE2L2)，其中肝細胞核因子4α(hepatocyte nuclear factor 4α,HNF4α)差異最顯著。HNF4α由HNF4A基因編碼，該轉錄因子在肝臟的發(fā)育和肝細胞功能調節(jié)方面發(fā)揮重要作用。在OATP8低表達的HCC中，僅叉頭蛋白M1(forkhead box protein M1,FOXM1)基因表達顯著上調。FOXM1轉錄因子通常在肝臟再生和肝細胞癌變的過程中被激活[31]。研究者將肝膽期不同信號強度的HCC組織接種在NOD/SCID小鼠皮下，經EOB-MRI掃描發(fā)現(xiàn)，HNF4α高表達的HCC依然保留對Gd-EOB-DTPA的攝取功能。對能攝取Gd-EOB-DTPA的HCC細胞進行HNF4A基因敲除，發(fā)現(xiàn)甲胎蛋白和FOXM1水平明顯上升，OATP8表達下降，腫瘤出現(xiàn)形態(tài)學改變，侵襲性增加，同時伴隨Gd-EOB-DTPA的攝取功能降低甚至消失。由此提示，HNF4α在維持腫瘤細胞正常肝功能、低侵襲性和對Gd-EOB-DTPA的攝取功能方面具有重要作用[30]。

3.β-連環(huán)蛋白突變

研究顯示，30%～40%的HCC存在CTNNB1基因的激活突變[32]。CTNNB1基因編碼β-連環(huán)蛋白，對Wnt信號通路進行傳導。β-連環(huán)蛋白基因突變不僅促進腫瘤生成，同時也促進膽汁生成，與無突變的HCC相比，其預后相對較好[33]。Sekine等[34]發(fā)現(xiàn)HCC中OATP8的表達水平與CTNNB1突變存在密切聯(lián)系，無CTNNB1突變的HCC中OATP8的表達水平顯著下降，而CTNNB1突變的HCC中OATP8的表達水平與正常肝組織相當。近期研究顯示，有β-連環(huán)蛋白突變的HCC分化程度相對較高，同時，在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期，存在β-連環(huán)蛋白突變的HCC強化程度明顯高于無突變的HCC[35]。此外，編碼MRP2的ABCC2轉錄因子在CTNNB1突變的腫瘤中表達也有所增加。

以上研究為利用Gd-EOB-DTPA在影像學水平評估HCC惡性程度提供了理論基礎。還有研究發(fā)現(xiàn)，Gd-EOB-DTPA肝膽期表現(xiàn)也可用于對HCC患者預后的評估。表達角蛋白19(Keratin 19, K19)或上皮細胞粘附分子(Epithelial cell adhesion molecule,EpCAM)的HCC通常具有更強的侵襲性，對放化療更加耐受，預后較差[36]。研究表明，分泌腫瘤干細胞標志物(K19、CD133、EpCAM等)的HCC在Gd-EOB-DTPA肝膽期的信號強度明顯低于無腫瘤干細胞標志物表達的HCC[37]。Choi等[38]認為由于K19陽性腫瘤肝膽期信號低于K19陰性腫瘤，Gd-EOB-DTPA增強MRI可用于鑒別K19陽性和K19陰性HCC，這與近期研究認為肝膽期低信號HCC的預后比高信號HCC差的結論相一致[39-40]。此外，由于負責Gd-EOB-DTPA排泄的OATP-MRP通道同時也負責多種化療藥物的轉運，因此有望通過Gd-EOB-DTPA肝膽期表現(xiàn)來輔助患者治療方案的選擇[41]。

綜上所述，由于OATP、MRP和HNF3β等蛋白通道和轉錄因子的表達能從分子水平提供肝細胞癌惡性程度的信息，而OATP、MRP的表達又與Gd-EOB-DTPA代謝之間存在密切聯(lián)系，肝膽期表現(xiàn)可反映OATP和MRP的表達情況。因此，采用Gd-EOB-DTPA成像對OATP-MRP通道及相應基因表達情況進行評估，從而推斷肝細胞癌惡性程度等相關生物學信息，進而用于指導治療方案的選擇和對預后的評估，是目前肝細胞癌分子影像研究的熱點?；谝陨涎芯砍晒吐?lián)系，目前一些研究正致力于系統(tǒng)性地探索肝細胞癌分子水平的病理評價指標與腫瘤惡性程度以及Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期表現(xiàn)之間的關系，希望能夠建立起分子病理指標-惡性程度-肝膽期表現(xiàn)之間的聯(lián)系，并通過HCC肝膽期強化表現(xiàn)直接預測腫瘤惡性程度和預后，為患者提供更優(yōu)化、完善的醫(yī)療決策。

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610041成都，四川大學華西醫(yī)院放射科

陳婕(1991-)，女，四川遂寧人，碩士研究生，主要從事腹部影像診斷工作。

宋彬，E-mail: cjr.songbin@vip.163.com

國家自然科學基金資助項目(81171338；81471658)

R735.7； R445.2

A

1000-0313(2016)01-0040-04

10.13609/j.cnki.1000-0313.2016.01.010

2015-10-23

2015-11-30)