吳孟水， 寧翠利， 劉寬芝

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2型糖尿病周圍神經(jīng)病變的危險因素分析及與血清C肽水平的相關(guān)性研究

吳孟水， 寧翠利， 劉寬芝

目的 觀察2型糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic Peripheral Neuropathy，DPN)患者行口服葡萄糖耐量試驗后不同時間點血清C肽(C-peptide，CP)水平的變化及臨床意義。方法 入選176例2型糖尿病患者，根據(jù)是否存在DPN分為單純糖尿病(SDM)組66例和DPN組110例。采用散射比濁法測定血清CP水平，比較兩組間臨床指標(biāo)及CP水平，并分析DPN發(fā)生的危險因素。結(jié)果 (1)兩組間單因素比較，DPN組病程、年齡、尿微量白蛋白/肌酐、D-二聚體、空腹血糖、糖化血紅蛋白(HbA1c)水平較SDM組高，DPN組體重指數(shù)(BMI)、空腹C肽(Fasting C-peptide，F(xiàn)CP)、胰島素抵抗指數(shù)較SDM組水平低。(2)經(jīng)重復(fù)測量方差分析，兩組間C肽無差異，尚未發(fā)現(xiàn)時間與組別間存在交互作用，不同時間點進(jìn)一步做兩兩比較，各個時間點間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，隨著時間的延長C肽逐漸上升，2 h達(dá)到高峰，3 h下降。(3)Logistic回歸分析顯示病程、年齡、BMI、HbA1c、糖尿病腎臟病是DPN發(fā)生的獨立危險因素。結(jié)論 2型糖尿病患者發(fā)生DPN時FCP水平下降，口服葡萄糖耐量試驗后的SDM與DPN兩組間C肽無差異，病程、年齡、BMI、HbA1c、糖尿病腎臟病是DPN發(fā)生的獨立危險因素。

C肽； 糖尿病腎臟病； 糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral meuropathy，DPN)是糖尿病常見的慢性并發(fā)癥之一，其起病隱匿，一旦發(fā)病將嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。C肽是含31個氨基酸的多肽，有研究發(fā)現(xiàn)其是糖尿病微血管并發(fā)癥的保護(hù)因素[1]。本研究主要觀察單純2型糖尿病患者(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)和伴有DPN患者在行口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test，OGTT)后5個時間點血清C肽(C-peptide，CP)水平的變化，并分析發(fā)生DPN的危險因素，旨在揭示C肽在DPN發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2015年5月～2015年12月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌一科住院的T2DM患者共176例，根據(jù)是否發(fā)生DPN分為單純糖尿病(SDM)組和DPN組。SDM組66例，其中男39例，女27例，年齡47.82±9.65歲。DPN組110例，其中男69例，女41例，年齡59.27±10.08歲。T2DM均符合1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。DPN的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：(1)明確的糖尿病病史；(2)診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；(3)臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；(4)有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)者，5項檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任2項異常。所有患者排除1型糖尿病、感染、妊娠、腫瘤、外傷、冠心病、慢性肝腎疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和其他原因?qū)е碌闹車窠?jīng)病變，如免疫性、中毒性、營養(yǎng)性及缺血性神經(jīng)病變等。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，受試者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 收集受試者一般資料 包括性別、年齡、病程和既往史，測量患者收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、身高、體重，計算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體重/身高2。

1.2.2 化驗檢查 空腹血糖(FBG)、膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)的檢測：受試者均禁食12 h，晨起取肘靜脈血，應(yīng)用日本奧林巴斯AU2700全自動生化分析儀測定。糖化血紅蛋白(HbA1c)和尿微量白蛋白/肌酐(尿A/Cr)的檢測 免疫比濁法(德國西門子DCA2000)；D-二聚體(Dimmer)的檢測：透射比濁法(美國貝克曼全自動血凝分析儀Acl70P)；超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)的檢測：散射比濁法(深圳國賽Omlipo特定蛋白分析儀)；CP和胰島素的檢測：放射免疫分析法(西安國營262廠XH-6020γ放射免疫計數(shù)儀)。

2 結(jié) 果

2.1 各組之間臨床和生化指標(biāo)及CP的比較 DPN組的病程(Z=-5.183，P=0.000)、年齡(t=7.417，P=0.000)、尿A/Cr(Z=-3.108，P=0.002)、Dimmer(Z=-2.961，P=0.003)、FBG(t=2.21，P=0.028)、HbA1c(t=2.365，P=0.019)較SDM組高，DPN組BMI(t=3.122，P=0.002)、空腹C肽(Fasting c-peptide，F(xiàn)CP)(t=2.210，P=0.028)、胰島素抵抗指數(shù)(Z=-2.167，P=0.03)較SDM組水平低(見表1)。

2.2 C肽重復(fù)測量結(jié)果 經(jīng)重復(fù)測量方差分析，不同時間點間C肽差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=248.291，P<0.001)，不同組別間C肽差異無統(tǒng)計學(xué)意義(F=1.149，P=0.285)，尚未發(fā)現(xiàn)時間與組別間存在交互作用(F=0.633，P=0.549)，不同時間點進(jìn)一步做兩兩比較，各個時間點間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，隨著時間的延長C肽逐漸上升，2 h達(dá)到高峰，3 h下降(見表2，圖1)。

圖1 不同時間點兩組C肽比較

2.3 糖尿病神經(jīng)病變影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否發(fā)生DPN為因變量，性別、病程、年齡、BMI、Dimmer、HbA1c、FBG、FCP、空腹胰島素及糖尿病腎臟病(Diabetic kidney disease，DKD)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示病程、年齡、BMI、HbA1c、DKD是否發(fā)生DPN的獨立影響因素(見表3)。

表1 單純糖尿病組與糖尿病神經(jīng)病變組一般資料的組間比較

FBG(mmol/L)HbA1c(%)TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL?C(mmol/L)LDL?C(mmol/L)SDMDPN統(tǒng)計量P8．27±2．289．18±3．11#2．210．0288．34±1．568．97±1．92#2．3650．0195．31±1．295．01±1．121．6520．11．69(2．3)1．56(1．27)-0．390．6971．12±0．321．08±0．290．8770．3823．36±0．923．21±1．030．9320．352

Dimmer(mg/L)hs?CRP(mg/L)尿A/C(mg/mmol)空腹胰島素(uIU/ml)胰島素抵抗指數(shù)SDMDPN統(tǒng)計量P0．08(0．07)0．10(0．09)?-2．9610．0031．90(2．30)1．80(2．90)-0．8580．3911．15(0．8)1．45(2．2)?-3．1120．00216．29(13．37)12．50(20．88)-1．8890．0596．90(6．87)4．85(5．91)#-2．1670．03

空腹C肽(ng/ml)30minC肽(ng/ml)1hC肽(ng/ml)2hC肽(ng/ml)3hC肽(ng/ml)SDMDPN統(tǒng)計量P1．76±0．671．54±0．60#2．210．0282．76±1．122．58±1．031．0970．2743．76±1．833．62±1．550．5540．584．64±2．234．24±1．711．270．2074．04±2．073．92±1．760．4080．684

與單純糖尿病組比較*P<0.01；#P<0.05

表2 不同時間點兩組C肽比較

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

C肽是胰島素原向胰島素轉(zhuǎn)換過程中的裂解產(chǎn)物，與胰島素A、B鏈組成胰島素原，既往多認(rèn)為其無生物活性，近來研究發(fā)現(xiàn)C肽在體內(nèi)可以發(fā)揮諸多生理作用[3]，可以說C肽缺乏與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4]。動物實驗發(fā)現(xiàn)[5]C肽能防止糖尿病大鼠尾部運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低。Kamiya等[6]研究發(fā)現(xiàn)C肽可以增加1型糖尿病患者的周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度，有效緩解早期神經(jīng)病變患者的癥狀。國內(nèi)有研究[7]發(fā)現(xiàn)，隨著空腹C肽的下降，DPN分期逐漸加重。C肽缺乏可能通過以下機(jī)制[8]導(dǎo)致DPN：(1)C肽可以發(fā)揮類胰島素樣作用，促進(jìn)胰島素的信號傳導(dǎo)和葡萄糖的分解利用，減少神經(jīng)病變。(2)C肽激活多條細(xì)胞信號通路如蛋白激酶C、磷酸肌醇3激酶等，誘導(dǎo)內(nèi)皮型一氧化氮合成，舒張血管，改善神經(jīng)的血液供應(yīng)。(3)激活Na+-K+-ATP酶，促進(jìn)神經(jīng)組織攝取和利用能量，減少山梨醇等有害物質(zhì)的蓄積，恢復(fù)神經(jīng)纖維的功能。

就本研究而言，單獨比較兩組間特定時間點的CP水平時發(fā)現(xiàn)，DPN組的血清FCP水平低于SDM組，其余4個時間點兩組間CP水平無差異，提示可以通過檢測T2DM患者血清FCP的水平來了解T2DM患者是否發(fā)生神經(jīng)病變。重復(fù)測量方差分析發(fā)現(xiàn)兩組間C肽水平無差異，5個時間點間C肽水平存在差異，OGTT試驗刺激下C肽呈連續(xù)釋放，有波峰有波谷，隨著時間的延長C肽逐漸上升，2 h達(dá)到高峰，3 h下降。另外，DPN組BMI水平較SDM組明顯降低，與金興權(quán)等[9]、常琦等[10]研究結(jié)果一致，分析DPN危險因素發(fā)現(xiàn)BMI最終進(jìn)入方程，均說明了對于DPN患者來說體重并非控制的越低越好，這方面有待于繼續(xù)研究。本研究還發(fā)現(xiàn)所有受試者中，HbA1c>10%的患者的FCP水平較HbA1c≤10%的降低，提示高血糖及其引起的一系列病理生理機(jī)制可能會導(dǎo)致空腹C肽下降。采用Logistic回歸分析結(jié)果顯示，病程、年齡、BMI、HbA1c和DKD是DPN發(fā)生的獨立危險因素，T2DM患者隨著年齡增長和病程延長，發(fā)生DPN的風(fēng)險增加，該結(jié)論與唐鍵等[11]研究一致。DPN發(fā)生與DKD密切相關(guān)，治療DKD并使尿蛋白達(dá)標(biāo)對于預(yù)防DPN的出現(xiàn)十分關(guān)鍵，而基礎(chǔ)治療仍然是控制血糖[12]。

綜上所述，DPN患者FCP水平較單純糖尿病患者降低，OGTT試驗刺激下兩組間C肽水平無差異，血清FCP可能是DPN潛在的生物學(xué)標(biāo)志物，為DPN的及時預(yù)測、診斷和治療提供新的途徑。本研究還存在一些不足之處，首先受試者偏少，且未將正常人納入，其次本試驗只研究DKD了對于DPN發(fā)生的影響，有待于更大樣本的多因素分析來揭示DPN發(fā)生的危險因素。

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The risk factors of type 2 diabetic peripheral neuropathy and its association study with C-peptide

WU Mengshui，NING Cuili，LIU Kuanzhi.

(Department of Endocrinology，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China)

Objective To obsearve the level and changes of serum C-peptide (CP) at different time points after oral glucose tolerance test in type 2 diabetic peripheral neuropathy(DPN)patients，and explore the risk factors for DPN. Methods 176 patients with type 2 diabetes were divided into simple type 2 diabetes mellitus (SDM) group(n=66)and DPN group(n=110)according to the existing of DPN. The level of serum CP was determined by nephelometry method and compared between two groups as well as clinical parameters；Logistic regession model was used to analyze the risk factors of DPN. Results (1)Univariate analysis between two groups showed that DPN group had a higher duration，age，urinary A/Cr，D-dimer，F(xiàn)CP，HbA1c level than those in SDM group，while a lower BMI，F(xiàn)CP，HOMA-IR level than those in SDM group. (2)Repeated measures analysis of variance showed that there was no difference between the two groups for CP，we had not yet found there was an interaction between time and group，further pairwise comparison between different time points suggested significant differences，CP increased as time prolonged after OGTT，it reached a peak at two hours then fell down till 3 hours. (3)Logistic regression analysis showed that duration，age，BMI，HbA1c，diabetic kidney disease were independent risk factors of DPN(P<0.05). Conclusion The level of FCP decreased when T2DM patients came up with peripheral neuropathy. There was no difference of C-peptide between SDM group and DPN group after OGTT. Duration，age，BMI，HbA1c，diabetic kidney disease are independent risk factors of DPN.

C-peptide； Diabetic kidney disease； Diabetic peripheral neuropathy

1003-2754(2016)03-0234-04

2016-01-10；

2016- 02-14

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院內(nèi)分泌科，河北 石家莊 050051)

劉寬芝，E-mail：wader03@sina.cn

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