曹燕蕾

（江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司，南京 210046）

◆研究與開發(fā)◆

2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷的合成

曹燕蕾

（江蘇省農(nóng)藥研究所股份有限公司，南京 210046）

報道了丙硫菌唑中間體2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷的合成方法。以1-氯-N,N-二甲基環(huán)丙基甲酰胺和鄰氯氯芐為原料，經(jīng)格氏反應(yīng)制備2-氯芐基-(1-氯環(huán)丙基)酮；后者再與硫葉立德試劑反應(yīng)得到相應(yīng)的環(huán)氧化物。

丙硫菌唑中間體；2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷；2-氯芐基-(1-氯環(huán)丙基)酮；合成

丙硫菌唑是拜耳公司研制的廣譜三唑硫酮類殺菌劑，為外消旋體。其英文通用名為prothioconazole，化學(xué)名稱為(RS)-2-[2-(1-氯環(huán)丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羥基丙基]-2,4-二氫-1,2,4-三唑-3-硫酮，純品為白色或淺灰色粉末狀結(jié)晶。丙硫菌唑主要用于防治禾谷類和豆類作物上白粉病、紋枯病、條銹病等眾多病害[1]。

化合物2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷是丙硫菌唑的一個重要中間體，其合成路線之一如下式所示[2-3]。

這種方法步驟簡單，但2-氯芐基-(1-氯環(huán)丙基)酮（Ⅱ）的制備需用雙三苯基膦二氯化鈀做催化劑，價格昂貴，且鋅試劑反應(yīng)時溫度高，存在安全隱患。

本文根據(jù)上述方法，在相關(guān)文獻(xiàn)報道[4-6]基礎(chǔ)上，對2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷（Ⅲ）的合成工藝進(jìn)行了改進(jìn)。

1）以1-氯環(huán)丙烷甲酰氯與二甲胺水溶液為起始原料，以氫氧化鈉為縛酸劑，縮合得到化合物1-氯-N,N-二甲基環(huán)丙基甲酰胺（Ⅰ）。

2）用化合物Ⅰ與鄰氯芐基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)，得到化合物2-氯芐基-(1-氯環(huán)丙基)酮（Ⅱ）。

3）用二甲硫醚、硫酸二甲酯制得的硫葉立德試劑和化合物Ⅱ，在強(qiáng)堿性條件下，制備目標(biāo)產(chǎn)物2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷（Ⅲ）。

具體路線如圖所示。

1 主要試劑和儀器

1.1 試劑

1-氯環(huán)丙烷甲酰氯（按照文獻(xiàn)[7-8]制備）；甲苯、二甲硫醚、硫酸二甲酯（工業(yè)品）；其他試劑（化學(xué)純），南京化學(xué)試劑股份有限公司。

1.2 儀器

Agilent 4890D型氣相色譜儀、Burker AVANCE 500核磁共振儀（以TMS為內(nèi)標(biāo)物）。

2 合成方法

2.1 1-氯-N,N-二甲基環(huán)丙基甲酰胺（Ⅰ）

氮氣保護(hù)下，將二甲胺水溶液124 g（1.10 mol）、30%氫氧化鈉水溶液120 g（0.90 mol）和200 g二氯乙烷投入反應(yīng)瓶中，降溫至0～5℃，滴入1-氯環(huán)丙烷甲酰氯110.0 g（0.71 mol），控制滴加速度，保持反應(yīng)體系溫度在10℃以下，滴完后，繼續(xù)攪拌30 min。反應(yīng)液靜置，分出水層，有機(jī)相用5%鹽酸水溶液洗滌后，再用5%碳酸鈉水溶液洗滌至中性，將溶劑蒸出，得無色油狀物（化合物Ⅰ）93.2 g，氣譜定性檢測質(zhì)量分?jǐn)?shù)為95.6%。

1H NMR（CDCl3,500 MHz）δ：3.18(3H,s,CH3),2.97(3H, s,CH3),1.05-1.23 (2H,m,cyclopropyl H),0.77-0.86 (2H,m, cyclopropyl H)。

2.2 2-氯芐基-(1-氯環(huán)丙基)酮（Ⅱ）

將經(jīng)干燥的鎂屑12.9 g（0.53 mol）、少量碘、甲基四氫呋喃40 g加入反應(yīng)瓶中，升溫至30～35℃攪拌。引發(fā)后，滴入甲基四氫呋喃300 g與鄰氯氯芐83.0 g（0.51 mol）混合的溶液，滴加時間5～6 h，保持反應(yīng)體系溫度在35℃以下，滴完后，在30～35℃攪拌1 h，得到鄰氯芐基氯化鎂溶液。

將上述得到的鄰氯芐基氯化鎂溶液降溫至5～10℃后，滴入化合物Ⅰ77.2 g（0.50 mol）和甲基四氫呋喃100 g混合的溶液，保持反應(yīng)體系溫度在15℃以下。滴完后，在10～15℃攪拌1 h。在35℃以下，滴入氯化銨水溶液（氯化銨35 g、水100 g），攪拌0.5 h。分出水相，水洗有機(jī)相至中性，濃縮得到黃色油狀物（化合物Ⅱ）117.7 g，氣譜定性檢測質(zhì)量分?jǐn)?shù)為87.6%，直接用于下一步反應(yīng)。

1H NMR（CDCl3,200 MHz）δ：6.70-7.40(4H,m,phenyl H), 3.70(2H,s,CH2),1.63-1.74(2H,m,cyclopropyl H),1.27-1.43 (2H,m,cyclopropyl H)。

2.3 2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷（Ⅲ）

稱取甲苯200 g、二甲硫醚62.0 g（1.00 mol）投入反應(yīng)瓶中，升溫至35～40℃，滴加硫酸二甲酯81.9 g（0.65 mol），滴完后，在35～40℃攪拌4 h。降溫至10～15℃，加入化合物Ⅱ130.7 g（0.50 mol），攪拌0.5 h后，分批加入氫氧化鉀，共加入93.3 g（1.50 mol），內(nèi)溫控制在10～15℃，攪拌2 h，加入150 g水，攪拌，靜置，分出下層鹽水，有機(jī)相水洗至中性，負(fù)壓蒸除溶劑，得到目標(biāo)物Ⅲ黃色油狀物127.1 g，氣譜定性檢測質(zhì)量分?jǐn)?shù)為88.0%。

1H NMR（CDCl3,200 MHz）δ：7.10-7.40(4H,m,phenyl H), 3.20(2H,s,CH2),2.95(2H,s,oxirane H),0.77(2H,t,cyclopropyl H),0.41(2H,t,cyclopropyl H)。

3 結(jié)果與討論

以1-氯環(huán)丙烷甲酰氯為原料，先與二甲胺縮合后得到1-氯-N,N-二甲基環(huán)丙基甲酰胺，再與鄰氯芐基氯化鎂進(jìn)行格氏反應(yīng)制備得到2-氯芐基-(1-氯環(huán)丙基)酮，最后與硫葉立德試劑合成丙硫菌唑中間體2-(2-氯芐基)-2-(1-氯環(huán)丙基)環(huán)氧乙烷。整條路線選用的原料廉價易得，溶劑毒性較小，并且副反應(yīng)少，操作簡單，條件溫和。

在合成化合物Ⅰ過程中可選用二甲胺鹽酸鹽代替二甲胺水溶液，但氫氧化鈉投料量將增加，則廢水量也會大增，因此優(yōu)選二甲胺水溶液。

以化合物Ⅰ為原料進(jìn)行格氏反應(yīng)，可提高格氏反應(yīng)的選擇性。且以甲基四氫呋喃為溶劑，可縮短引發(fā)時間，溶劑沸點較高，易回收，安全性也得到提高。

化合物Ⅲ合成中可采用甲醇鈉代替氫氧化鉀，得到132.5 g目標(biāo)化合物，氣譜定性檢測質(zhì)量分?jǐn)?shù)為88.6%。但甲醇鈉價格高于氫氧化鉀，因此優(yōu)選氫氧化鉀。

[1]曹燕蕾.2009年國外登記或上市殺菌劑品種述評 [J].現(xiàn)代農(nóng)藥, 2010,9(5)：7-12.

[2]Himmler T,Kraatz U,Kraemer W,et al.Preparation of Benzyl Ketones and an Oxirane：US,5146001[P].1992-09-08.

[3]Scherkenbeck J,Himmler T,Stroech K,et al.Fungicidal Azolylpropanol Derivatives：US,5216006[P].1993-06-01.

[4]Grammenos W,Craig I R,Boudet N,et al.Substituted[1,2,4]Triazole and Imidazole Compounds：EP,2746260[P].2014-06-25.

[5]Mezei T,Lukacs G,Molnar E,et al.Process for the Preparation of Pharmaceutical Intermediates：US,2010274020[P].2010-10-28.

[6]Stroech K,Brandes W,Dutzmann S.Fungicidal and Plant Growth-regualting Azolylmethyl-cyclopropylDerivatives：US, 5034052[P].1991-07-23.

[7]易健民,任碧野,劉新宇.相轉(zhuǎn)移催化合成環(huán)丙烷羧酸異丙酯[J].精細(xì)石油化工,1996(1)：47-49.

[8]Lautens M,Bouchain G.[4+3]Gycloaddition in Water.Synthesis of 2,4-Endo,Endo-dimethyl-8-oxabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one[J]. Organic Syntheses,2004,11：336.

（責(zé)任編輯：顧林玲）

Synthesis of 2-(2-Chloro-benzyl)-2-(1-chloro-cyclopropyl)oxirane

CAO Yan-Lei
(Jiangsu Pesticide Research Institute Co.,Ltd.,Nanjing 210046,China)

An improved method for synthesis of 2-(2-chloro-benzyl)-2-(1-chloro-cyclopropyl)oxirane,an important intermediate for producing prothioconazole,was studied.Thus,1-chloro-N,N-dimethylcyclopropanecarboxamide and 2-chlorobenzyl chloride were subjected to a Grignard reaction to prepare 2-chlorobenzyl-(1-chloro-cyclopropyl)ketone, which was further reacted with sulfur ylide to give the corresponding oxirane.

intermediate of prothioconazole;2-(2-chloro-benzyl)-2-(1-chloro-cyclopropyl)oxirane;2-chlorobenzyl (1-chloro-cyclopropyl)ketone;synthesis

TQ 455.4＋9

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2016.06.009

2016-06-26；

2016-08-29

曹燕蕾（1980—），女，江蘇省啟東市人，工程師，主要從事農(nóng)藥及中間體開發(fā)工作。E-mail:331343510@qq.com