周琳　石新木

[關(guān)鍵詞]腦白質(zhì)疏松；大動(dòng)脈粥樣硬化；危險(xiǎn)因素

中圖分類(lèi)號(hào)：R743；R543.3 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1009-816X（2016）05-0386-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2016.05.18

腦白質(zhì)疏松（1eukoaraiosis，LA）是腦小血管病變的一個(gè)類(lèi)型，指腦室旁或皮質(zhì)下腦白質(zhì)斑點(diǎn)狀或斑片狀改變，CT上表現(xiàn)為低密度，MR-T₂加權(quán)像呈高信號(hào)。在老年人的頭顱影像學(xué)檢查中較為常見(jiàn)，由加拿大神經(jīng)病學(xué)專(zhuān)家Hachinski等在1987年首先提出。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，LA的發(fā)生、發(fā)展與卒中、癡呆、抑郁、殘疾及死亡等密切相關(guān)，但對(duì)LA的發(fā)病機(jī)制、病理生理改變目前尚有諸多不明。有大量的證據(jù)支持缺血及慢性低灌注是LA重要的發(fā)生機(jī)制。有研究認(rèn)為L(zhǎng)A是腦小血管動(dòng)脈硬化所導(dǎo)致的不完全缺血表現(xiàn)，和大動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系可能不大，但也有研究發(fā)現(xiàn)了二者的關(guān)系。以頸動(dòng)脈為例，有研究顯示，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是LA的危險(xiǎn)因素，斑塊的不穩(wěn)定性在其中起重要作用。頸動(dòng)脈血管重建后，腦血流增加，降低了LA的嚴(yán)重程度，Yamada等報(bào)道提示改善頸動(dòng)脈血供可以逆轉(zhuǎn)LA的發(fā)生，減輕認(rèn)知障礙的程度，進(jìn)而支持了頸動(dòng)脈粥樣硬化與LA存在相關(guān)性。而頸動(dòng)脈粥樣硬化是大動(dòng)脈粥樣硬化的局部表現(xiàn)，繼而也印證了大動(dòng)脈粥樣硬化在LA的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用。

現(xiàn)有研究表明，大動(dòng)脈粥樣硬化與LA的發(fā)生、發(fā)展均是由多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的結(jié)果，兩者之間存在著重疊的危險(xiǎn)因素。目前已經(jīng)明確的共同危險(xiǎn)因素僅有年齡及高血壓，而同型半胱氨酸（homo-cysteine，HCY）、遺傳因素、炎癥標(biāo)志物、性別、糖尿病及血脂異常等是否為兩者的共同危險(xiǎn)因素尚有爭(zhēng)議。本文將針對(duì)這方面的研究進(jìn)行比較性分析。

1 LA與大動(dòng)脈粥樣硬化之間已明確的共同危險(xiǎn)因素

1.1年齡：研究證實(shí)，年齡可能是LA最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在60歲以上的老年人群當(dāng)中，LA往往具有更高的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。有研究認(rèn)為60歲年齡層發(fā)生LA的風(fēng)險(xiǎn)層是40歲年齡層的2.7倍，≥70歲年齡層為40歲年齡層的13.5倍。年齡增高導(dǎo)致TA風(fēng)險(xiǎn)增加的機(jī)制可能如下：（1）老齡化引起大動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)腦白質(zhì)的局部血流量減少，繼發(fā)顱內(nèi)慢性缺血缺氧改變；（2）供應(yīng)側(cè)腦室周?chē)X白質(zhì)的血管為深穿支動(dòng)脈的終末動(dòng)脈，很少或無(wú)側(cè)支循環(huán)，隨著年齡增加，可引起上述供血?jiǎng)用}血管順應(yīng)性減低，增加了顱內(nèi)長(zhǎng)期慢性缺血的風(fēng)險(xiǎn)。有病理研究資料明確顯示，大動(dòng)脈粥樣硬化開(kāi)始于嬰兒時(shí)期，且呈緩慢發(fā)展，其檢出率及病變的嚴(yán)重程度隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并與動(dòng)脈壁的年齡變化相關(guān)。

1.2高血壓：已被認(rèn)為是造成LA或?qū)е缕溥M(jìn)展的最重要因素之一，但其同樣也是最重要的可改變的危險(xiǎn)因素，兩者之間有高度相關(guān)性。長(zhǎng)期慢性高血壓狀態(tài)，血流對(duì)血管壁的機(jī)械性壓力和沖擊作用可使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起腦小動(dòng)脈管壁玻璃樣變性，管壁增厚管腔狹窄，當(dāng)血壓下降時(shí)，易導(dǎo)致腦白質(zhì)區(qū)域低灌注，為L(zhǎng)A的發(fā)生、發(fā)展創(chuàng)造了條件。此外，長(zhǎng)期高血壓可引起血管通透性改變及血腦屏障破壞，使腦組織中破壞性酶類(lèi)及其他毒性物質(zhì)水平提高，引起腦白質(zhì)損傷進(jìn)一步加劇。但高血壓不僅是LA獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，同時(shí)也是腦大血管疾病（large vessel dis-case，LVD）獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。有研究顯示，高血壓是大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者LA的危險(xiǎn)因素，且LA的嚴(yán)重程度與高血壓相關(guān)。另有研究顯示，高血壓對(duì)LA的影響要顯著高于LVD。造成這種差異可能與下列因素相關(guān)：其一為腦白質(zhì)多由皮質(zhì)深穿支小動(dòng)脈供血，而高血壓多易累及小動(dòng)脈，因此LA的嚴(yán)重程度相對(duì)易受高血壓的影響；其二是腦白質(zhì)區(qū)域供血存在分水嶺區(qū)特點(diǎn)，當(dāng)發(fā)生低灌注時(shí)，這些邊緣區(qū)域更易發(fā)生缺血性改變。

2 LA與大動(dòng)脈粥樣硬化之間尚存在爭(zhēng)議的共同危險(xiǎn)因素

2.1雌激素與性別：性別是影響大動(dòng)脈粥樣硬化的因素之一。研究表明，雌激素水平與高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、總膽固醇及低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）均存在相關(guān)性。絕經(jīng)期女性部分內(nèi)分泌功能逐漸紊亂，其體內(nèi)分泌的雌激素減少，脂代謝容易出現(xiàn)紊亂。此外，雌激素減少導(dǎo)致內(nèi)源性一氧化氮的生物活性下降，使血管舒張功能障礙，引起鄰近血管平滑肌增生，增加血小板聚集的機(jī)會(huì)，進(jìn)而增加了大動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生及進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，男性比女性面臨更大的社會(huì)壓力，有更多的吸煙、飲酒等不良生活習(xí)慣也可能是男性更易患大動(dòng)脈粥樣硬化的原因。而性別與LA患病率的關(guān)系目前存在爭(zhēng)議。有研究發(fā)現(xiàn)，由于女性在絕經(jīng)后體內(nèi)雌激素水平下降將增加其腦部對(duì)缺氧情況的敏感性，從而導(dǎo)致女性LA發(fā)生率較男性更高。另一研究結(jié)果卻恰恰相反，認(rèn)為這些結(jié)果的差異可能與研究人群及混雜因素等相關(guān)，忽視了年齡和死亡對(duì)性別的影響，高齡男性患嚴(yán)重LA且過(guò)早死亡的可能性較女性更大，從而導(dǎo)致表面上性別間LA患病率存在差異。

2.2糖尿?。禾悄虿r(shí)期，患者血液處于長(zhǎng)期慢性高血糖狀態(tài)，可使脂質(zhì)及蛋白質(zhì)糖化與氧化過(guò)程加劇。體內(nèi)大量終末糖化產(chǎn)物堆積于血管壁，引起血管結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，通過(guò)動(dòng)員單核細(xì)胞積聚并分泌大量細(xì)胞因子炎癥因子，促進(jìn)動(dòng)脈硬化、凝血功能異常及血管內(nèi)血栓形成，加速大動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，上述情況已得到證實(shí)。糖尿病與LA具有相關(guān)性這一觀點(diǎn)已在大多數(shù)研究中得到肯定。高血糖可加速大動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，且嚴(yán)重程度明顯升高，使腦血流動(dòng)力學(xué)受到嚴(yán)重影響，導(dǎo)致腦缺血或顱內(nèi)低灌注發(fā)生，同時(shí)可使血管反應(yīng)性及自身調(diào)節(jié)能力下降，促使LA發(fā)生率增加。但并非所有臨床研究都能得到肯定的結(jié)果。2012年一項(xiàng)基于社區(qū)人群的研究認(rèn)為糖尿病與LA可能無(wú)直接關(guān)系。因此，關(guān)于糖尿病是否是LA的危險(xiǎn)因素目前仍存在爭(zhēng)議。

2.3血脂異常：迄今為止，國(guó)內(nèi)外多數(shù)研究都認(rèn)為血脂代謝異常是大動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素，尤其是LDL-C被認(rèn)為是導(dǎo)致大動(dòng)脈粥樣硬化形成的重要危險(xiǎn)因素，與大動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生呈正相關(guān)。目前研究：LDL-C可通過(guò)氧化、修飾、糖化等損傷內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞，啟動(dòng)和維持血管壁的炎癥反應(yīng)，使大動(dòng)脈粥樣硬化得以發(fā)生、發(fā)展。而血脂異常是否為小血管疾病的一個(gè)危險(xiǎn)因素目前尚不清楚。有研究顯示，高LDL-C和甘油三脂水平可提高LA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可能與血脂升高使血流速度減慢，導(dǎo)致腦白質(zhì)缺血及功能下降相關(guān)，但無(wú)大樣本證據(jù)加以證明。

2.4高HCY血癥：Mc Cully于1969年最早提出高HCY血癥可能在大動(dòng)脈粥樣硬化形成中起重要作用。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，HCY可產(chǎn)生活性氧化物質(zhì)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄及血栓形成；可抑制內(nèi)皮細(xì)胞釋放前列腺素，使血管舒張功能受損；可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá)，增加內(nèi)皮細(xì)胞通透性，使血管有害物質(zhì)進(jìn)一步釋放；可促使內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，使平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖、組織纖維化和變硬，改變血液抗凝和纖溶系統(tǒng)平衡；影響脂質(zhì)代謝而使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。因此，HCY參與了大動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成的各個(gè)階段，高HCY血癥可促進(jìn)大動(dòng)脈粥樣硬化的加劇。此外，高HCY血癥目前被認(rèn)為是LA的危險(xiǎn)因素之一，且與LA呈正相關(guān)。但HCY作用于小血管的病因?qū)W機(jī)制尚不明確，可能是高HCY損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮功能失調(diào)，導(dǎo)致血腦屏障的破壞和腦血管自我調(diào)節(jié)能力下降。已有證據(jù)顯示血腦屏障破壞可能是導(dǎo)致LA的一個(gè)重要原因。但Turaj等則通過(guò)試驗(yàn)認(rèn)為L(zhǎng)A與HCY并無(wú)相關(guān)性。因此，高HCY血癥在LA進(jìn)程中是否起作用目前尚無(wú)統(tǒng)一定論，需進(jìn)一步進(jìn)行研究。

2.5基因：已有證據(jù)顯示基因變異在LA發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色。在一個(gè)雙胞胎研究中，單卵雙生者LA范圍高度一致。從某種意義上說(shuō)，高血壓是由基因決定的，LA作為高血壓的結(jié)果，可能和基因有關(guān)。而大動(dòng)脈粥樣硬化有家族聚集性的傾向，家族史是其較強(qiáng)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。大量研究表明，多種基因可能通過(guò)多途徑對(duì)機(jī)體內(nèi)脂質(zhì)攝取、代謝和排泄各個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生影響。在原發(fā)性高脂血癥，某一種相關(guān)基因的突變就可能起決定性作用。因此，不除外基因因素正是從脂質(zhì)代謝各個(gè)環(huán)節(jié)影響了大動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

2.6炎癥標(biāo)志物：現(xiàn)有研究認(rèn)為炎癥是大動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展過(guò)程中的核心因素，大動(dòng)脈粥樣硬化的形成、發(fā)展和最終斑塊破裂的整個(gè)過(guò)程均有炎癥介質(zhì)的參與。近年日本一項(xiàng)研究顯示女性IL-6和腦室周?chē)吧畈堪踪|(zhì)高信號(hào)明顯相關(guān)，獨(dú)立于年齡和收縮壓，未來(lái)有望成為L(zhǎng)A嚴(yán)重程度的一個(gè)生物標(biāo)志。Wright等研究發(fā)現(xiàn)磷脂酶A2和髓過(guò)氧化物酶的相對(duì)增高和LA高信號(hào)的體積有關(guān)，但超敏C反應(yīng)蛋白與之無(wú)關(guān)。目前炎癥標(biāo)志物是否與LA存在明確而肯定的相關(guān)性尚需要更多的研究進(jìn)行證實(shí)。

2.7吸煙：是導(dǎo)致大動(dòng)脈粥樣硬化的原因之一已是眾所周知。煙草中含有尼古丁等多種有毒物質(zhì)，可增加過(guò)氧化物生成，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能紊亂及血管壁平滑肌細(xì)胞增生，還能使血清LDL-C水平升高，導(dǎo)致血液中LDL-C易于氧化，加速巨噬細(xì)胞和血小板聚集，促進(jìn)血小板活化及血栓形成，改變血流動(dòng)力學(xué)，誘發(fā)和促進(jìn)大動(dòng)脈粥樣硬化。另外，吸煙時(shí)尼古丁會(huì)造成血管收縮，長(zhǎng)期大量吸煙可能成為導(dǎo)致顱內(nèi)血管持續(xù)性收縮，造成顱內(nèi)慢性缺血缺氧，為L(zhǎng)A發(fā)生創(chuàng)造了可能。近期有研究顯示，LA的發(fā)生與吸煙有一定相關(guān)性，但不是獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但這一結(jié)論尚需更大量樣本的調(diào)查研究加以支持。

2.8感染與自身免疫性疾病：有研究者認(rèn)為，感染在大動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中可能發(fā)揮著始動(dòng)作用，是大動(dòng)脈粥樣硬化一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，甚至有學(xué)者認(rèn)為大動(dòng)脈粥樣硬化本身就是由感染誘發(fā)產(chǎn)生的自身免疫性疾病。感染可以引起血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，誘發(fā)LDL-C氧化修飾，激發(fā)炎癥反應(yīng)，這些均是大動(dòng)脈粥樣硬化形成或誘發(fā)的機(jī)制。另有研究顯示，急慢性感染、自身免疫性疾病等也和LA發(fā)生有關(guān)。但尚未得到大樣本證實(shí)。

綜上所述，LA與大動(dòng)脈粥樣硬化在危險(xiǎn)因素上存在諸多相似性，其中部分已被證實(shí)，部分尚需進(jìn)一步加以論證。基于LA與大動(dòng)脈粥樣硬化在病因?qū)W存在著重疊性的特點(diǎn)，對(duì)于臨床醫(yī)學(xué)工作者來(lái)說(shuō)，需要提高對(duì)兩種疾病之間關(guān)聯(lián)性的警惕，如嚴(yán)重的LA患者在關(guān)注高血壓、糖尿病、血脂異常及高HCY血癥等可能改變的危險(xiǎn)因素的同時(shí)，需進(jìn)一步完善顱內(nèi)外大血管情況的評(píng)估，以便根據(jù)各自病因?qū)W特點(diǎn)，實(shí)施個(gè)體化的治療方案。對(duì)可干預(yù)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行積極預(yù)防和控制，從而減少LA及大動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生甚至延緩其進(jìn)展。