王媛媛,李月紅,吳英鳳,馬洪俊,王慶生, 李栐昊,王玉平,張杰,劉革明

冠心病研究

血栓彈力圖中血栓最大幅度值與急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈血栓病變的關(guān)系

王媛媛,李月紅,吳英鳳,馬洪俊,王慶生, 李栐昊,王玉平,張杰,劉革明

方法：納入ACS患者共328例，均給予規(guī)范雙聯(lián)抗血小板治療及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)前常規(guī)肝素，PCI術(shù)后12 h內(nèi)抽取血樣，進(jìn)行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)及血栓彈力圖檢測(cè)分析。

結(jié)果：根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果分為：血栓組及非血栓組。血栓組共66例，男性58例，女性8例；非血栓組262例，男性212例，女性50例。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示：血栓組患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.02）、甘油三酯（P=0.003）及空腹血糖（P=0.024）較高，而非血栓組患者高密度脂蛋白膽固醇水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P =0.009）。Logistic回歸分析顯示：冠心病、血栓最大幅度（MA值）、血凝塊強(qiáng)度（G值）、血漿纖維蛋白原、白細(xì)胞、甘油三酯以及空腹血糖都是血栓病變的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），且既往冠心病病史（P=0.018，比值比=2.197，95%可信區(qū)間：1.146～4.212）以及MA值（P=0.006，比值比=1.138，95%可信區(qū)間：1.038～1.248）是ACS發(fā)生血栓病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

結(jié)論：血栓彈力圖檢測(cè)中的MA值是預(yù)測(cè)ACS患者血栓負(fù)荷的有效指標(biāo)，對(duì)明確診斷冠心病的患者進(jìn)行血栓彈力圖評(píng)估能夠在臨床對(duì)抗血小板治療效果進(jìn)行初步評(píng)估。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；冠狀動(dòng)脈血栓形成；血栓彈力描記術(shù)

Objective: Thrombelastography (TEG) has been widely used for real-time monitoring of coagulation and bleeding systems. We want to investigate the relationship between intracoronary thrombotic lesion and TEG parameters in acute coronary syndrome (ACS) patients or guiding antithrombotic therapy.

Methods: A total of 328 ACS patients were enrolled in our research. All patients received standard dual antiplatelet therapy and routine pre-PCI treatment by heparin. Blood samples were collected at 12h after PCI to conduct laboratory test and TEG analysis.

Results: According to coronary angiography (CAG), the patients were divided into 2 groups: Thrombus group, n=66 including 58 male and 8 female and Non-thrombus group, n=262. In comparison, the patients in Thrombus group had the higher levels of white blood cell (WBC) (P=0.02), triglyceride (P=0.003) and fasting glucose (P=0.024); while Non-thrombus group had the higher level of HDL-C (P=0.009). Logistic regression analysis indicated that coronary artery disease (CAD),the maximal amplitude (MA) value of thrombus, intensity of clot (G value), blood levels of fbrinogen, WBC, TG and fasting glucose were the risk factors for thrombotic lesion occurrence, all P＜0.05; previous history of CAD (P=0.018, OR=2.197, 95% CI 1.146-4.212) and MA value (P=0.006, OR=1.138, 95% CI 1.038-1.248) were the independent predictors for thrombotic lesion occurrence in ACS patients.

Conclusion: MA value of TEG is an effective predictor of thrombus burden in ACS patients; it may preliminarily assess the effect of antiplatelet therapy in clinical practice.

兩個(gè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)集均被隨機(jī)劃分為兩部分:70%的數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集,其余30%的數(shù)據(jù)作為測(cè)試集。訓(xùn)練過(guò)程中,每一輪迭代時(shí)將1/7的訓(xùn)練集數(shù)據(jù)作為驗(yàn)證集,測(cè)試模型的泛化能力。為提高模型訓(xùn)練的效果和效率,我們對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行了簡(jiǎn)單的預(yù)處理。首先我們將原始數(shù)據(jù)減采樣至50 Hz以減少計(jì)算量,并對(duì)數(shù)據(jù)作歸一化處理以加快模型訓(xùn)練的收斂速度。

(Chinese Circulation Journal, 2016,31:1069.)

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）是冠心病急性發(fā)病的臨床類型，包括不穩(wěn)定性心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。ACS患者有著共同的病理生理學(xué)基礎(chǔ)：即在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)上，粥樣斑塊松動(dòng)、裂紋或破裂，使斑塊內(nèi)高度致血栓形成的物質(zhì)暴露于血流中，激活血小板，引起血小板在局部黏附、聚集，形成血栓，導(dǎo)致血管部分或完全閉塞[1]。血栓的形成在ACS的病理發(fā)展過(guò)程中起著非常重要的作用，冠狀動(dòng)脈血栓往往和經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)中低復(fù)流、無(wú)復(fù)流、遠(yuǎn)端血管栓塞以及術(shù)后心肌損傷、心力衰竭及支架內(nèi)血栓有關(guān)，增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-4]。

血栓彈力圖在臨床中主要用于檢測(cè)患者即時(shí)的全血出凝血狀態(tài)，相對(duì)于傳統(tǒng)的出凝血檢測(cè)方法以及血小板功能檢測(cè)方法，血栓彈力圖對(duì)患者出凝血狀態(tài)的評(píng)估更加穩(wěn)定及快速[5，6]。血栓最大幅度（MA）值是血栓彈力圖檢測(cè)中評(píng)估血凝塊最大強(qiáng)度、硬度以及穩(wěn)定性的主要指標(biāo)。升高的MA值往往預(yù)示著血小板的激活、血小板聚集性升高以及體內(nèi)的高凝狀態(tài)。既往的研究顯示，MA值是缺血性卒中、腦靜脈栓塞、肺栓塞以及下肢深靜脈血栓的非常有效的檢測(cè)方式，也是預(yù)測(cè)外科患者術(shù)后血栓事件的敏感的檢測(cè)方式[7-9]。 因此，本研究旨在了解ACS患者冠狀動(dòng)脈血栓病變臨床特點(diǎn)、血栓彈力圖MA值與ACS患者血栓病變之間的關(guān)系及血栓相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因子。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入2013-01至2016-01天津海濱人民醫(yī)院心血管內(nèi)科收住、符合ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)（包括不穩(wěn)定性心絞痛、NSTEMI及STEMI）的患者328例。所有患者均簽署知情同意書(shū)。所有患者均具有缺血性胸痛癥狀且伴有二個(gè)或更多ST段抬高或降低＞0.5 mV或T波倒置，NSTEMI及STEMI胸痛時(shí)間＞30 min,且伴心肌酶肌酸激酶同工酶及肌鈣蛋白的明顯升高。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴多臟器循環(huán)衰竭的ACS患者；（2）PCI術(shù)前12 h應(yīng)用溶栓藥物或低分子肝素者；（3）有嚴(yán)重出血傾向患者；（4）伴有嚴(yán)重肝腎功能不全及合并惡性腫瘤疾病、不能耐受PCI患者。

1.2 研究資料

記錄患者臨床資料，包括：性別、年齡、身高、體重、既往病史、既往冠狀動(dòng)脈造影及PCI史，既往藥物服用史[阿司匹林和（或）氯吡格雷]、收縮壓、舒張壓、心率。PCI術(shù)后4 h行凝血功能檢測(cè)，包括：凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間、凝血酶時(shí)間、血漿纖維蛋白原以及國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值。PCI術(shù)后12 h內(nèi)抽取相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查血樣，包括：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞百分比、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、總膽紅素、肌酐、尿素氮、尿酸、甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、血糖、糖化血紅蛋白、血小板聚集率、肌酸激酶、肌酸激酶同工酶。

冠狀動(dòng)脈造影及抗血小板治療：患者明確ACS診斷后簽署手術(shù)同意書(shū)，于導(dǎo)管室進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影及PCI，術(shù)前常規(guī)給予普通肝素100 U/kg，術(shù)中記錄：球囊擴(kuò)張時(shí)間、病變血管、病變血管支數(shù)、靶病變血管、術(shù)中冠狀動(dòng)脈血栓積分、心肌梗死溶栓治療臨床試驗(yàn)（TIMI）血流分級(jí)、抽吸導(dǎo)管、置入支架類型（裸支架、藥物涂層支架）。所有患者均給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d；術(shù)前給予負(fù)荷劑量的阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，大于75歲以上患者給予負(fù)荷劑量氯吡格雷300 mg。根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果分為血栓組（n=66）及非血栓組（n=262）。冠狀動(dòng)脈血栓病變定義為：冠狀動(dòng)脈造影可見(jiàn)明確邊界的局限性腔內(nèi)充盈缺損（低密度影像），與相鄰血管壁分開(kāi)，伴或不伴有造影劑滯留。

血栓彈力圖測(cè)定：采用TEG5000型血栓彈力圖凝血分析儀及試劑盒（美國(guó)Haemonetics公司）測(cè)定。具體方法：符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者于PCI術(shù)后12 h內(nèi)抽取靜脈血2 ml，加入含8%的高嶺土試劑，翻轉(zhuǎn)5次，將混合好的溶液加入含20 μl 氯化鈣的血栓彈力圖檢測(cè)杯中進(jìn)行檢測(cè)，由計(jì)算機(jī)分析檢測(cè)結(jié)果，包括：R值：凝血反應(yīng)時(shí)間，正常值在4～8 min；K值：凝血形成時(shí)間，正常值在1～4 min；MA值：反應(yīng)正在形成的血凝塊的最大強(qiáng)度或硬度以及血凝塊形成的穩(wěn)定性，正常值為50～60 mm；G值：反應(yīng)血凝塊強(qiáng)度或血栓硬度，正常值為6.0～13.2。G由計(jì)算機(jī)根據(jù)MA值計(jì)算公式G=（5000×MA）/（100-MA）[dyn/cm2]所得。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用例數(shù)及百分比表示。計(jì)量資料的組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用二元Logistic回歸分析法篩選血栓病變的危險(xiǎn)因素。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況比較（表1）

符合納入標(biāo)準(zhǔn)的ACS患者共328例，血栓組66例，其中男性58例（87.9%），女性8例（12.1%）；非血栓組262例，其中男性212例（80.9%），女性50例（19.1%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.210）。根據(jù)年齡分段比較，血栓病變更易出現(xiàn)在45～59歲以及60～74歲之間，但各年齡段之間差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.685）。既往病史資料中顯示：血栓組患者既往合并冠心病的為21例（31.8%），而非血栓組既往合并冠心病的患者共133例（50.8%），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.006）。

2.2 血栓病變與實(shí)驗(yàn)室檢查（表2）

表2列出了血栓組與非血栓組實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)結(jié)果。結(jié)果顯示：中性粒細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、總膽紅素、肌酐、尿素氮、尿酸、TC、 LDL-C以及糖化血紅蛋白值在兩組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。血栓組患者通常存在較高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)（P=0.02）、TG（P=0.003）及空腹血糖（P=0.024），而非血栓組患者HDL-C水平較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.009）。

表1 兩組患者基本情況比較[例（%）]

表2 兩組血栓病變與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)對(duì)比分析

表2 兩組血栓病變與實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)對(duì)比分析

項(xiàng)目　　血栓組 (n=66)　非血栓組 (n=262)　t值　P值白細(xì)胞　9.22±3.00　8.23±3.86　2.337　0.020中性粒細(xì)胞絕對(duì)值　6.90±3.02　6.23±3.61　1.380　0.169紅細(xì)胞　5.25±7.30　4.40±0.64　1.883　0.061血小板　191.70±42.48　201.96±71.08　-1.123　0.262總膽紅素　17.32±7.91　16.10±7.27　1.197　0.232肌酐　78.78±37.06　74.40±23.93　1.176　0.240尿素氮　5.27±2.14　5.26±2.06　0.048　0.962尿酸　339.41±111.31　317.67±104.48　1.491　0.137甘油三酯　2.85±2.84　2.04±1.70　2.986　0.003總膽固醇　4.65±1.17　4.49±0.97　1.148　0.252高密度脂蛋白膽固醇　0.88±0.20　0.97±0.24　2.612　0.009低密度脂蛋白膽固醇　2.79±0.84　2.77±0.89　0.117　0.907空腹血糖　7.20±2.19　6.41±2.60　2.264　0.024糖化血紅蛋白　8.59±9.43　7.12±5.64　1.585　0.114

2.3 血栓病變的Logistic回歸分析（表3）

應(yīng)用單因素Logistic回歸分析逐一篩選對(duì)血栓病變可能存在影響的因素，結(jié)果顯示：既往冠心病史、MA值、G值、血漿纖維蛋白原、白細(xì)胞、TG以及空腹血糖均是血栓病變的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。而活化部分凝血活酶時(shí)間及HDL-C是保護(hù)因素。對(duì)上述因素以backward進(jìn)入方式進(jìn)行多因素Logistic回歸分析顯示：既往冠心病病史（P=0.018， 比值比=2.197，95%可信區(qū)間：1.146～4.212）以及MA值（P=0.006，比值比=1.138，95%可信區(qū)間：1.038～1.248）是ACS發(fā)生血栓病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。

表3 單因素/多因素Logistic回歸分析冠狀動(dòng)脈血栓病變危險(xiǎn)因素

3 討論

冠狀動(dòng)脈血栓病變是ACS患者早期冠狀動(dòng)脈造影及PCI術(shù)中常見(jiàn)病變，既往文獻(xiàn)報(bào)道在STEMI患者中有約55.6%的患者冠狀動(dòng)脈內(nèi)可見(jiàn)明顯血栓影[10]，7%～23%的NSTEMI及不穩(wěn)定性心絞痛患者早期冠狀動(dòng)脈造影中亦可見(jiàn)明顯冠狀動(dòng)脈血栓影[11]；而冠狀動(dòng)脈血栓往往和PCI術(shù)后低TIMI血流分級(jí)、心肌灌注不良、ST段回落不良、大面積心肌損傷以及PCI術(shù)后心力衰竭有關(guān)，且增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[1，2]。盡管血栓抽吸裝置的使用使得一部分患者獲益，但大規(guī)模試驗(yàn)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)抽吸導(dǎo)管的使用能夠明顯改善ACS患者預(yù)后[4]。冠狀動(dòng)脈血栓病變往往預(yù)示著患者存在高血栓負(fù)荷，臨床中增加冠狀動(dòng)脈血栓風(fēng)險(xiǎn)的因素很多，諸如：男性、吸煙、高膽固醇血癥以及血管的大小、前血栓狀態(tài)等等[12]，本研究結(jié)果中顯示：328例ACS患者中近20%的冠狀動(dòng)脈造影顯示明顯血栓影，合并血栓病變的ACS患者TG及空腹血糖水平較高，而既往的研究也顯示：TG及高血糖均會(huì)增加血栓風(fēng)險(xiǎn)[13，14]。HDL-C一直被認(rèn)為是冠狀動(dòng)脈的保護(hù)因子[15]，而本研究結(jié)果顯示非血栓組的患者LDL-C水平較血栓組高，也與既往的研究結(jié)果一致。

在外科領(lǐng)域中，血栓彈力圖MA值常常被用來(lái)評(píng)估患者的高凝或低凝狀態(tài)，既往多項(xiàng)研究顯示：當(dāng)MA值＞68 mm時(shí)，患者出現(xiàn)術(shù)后血栓事件的比例大大增加，因此MA值≥69 mm被定義為血栓彈力圖高凝[16-18]。在心血管研究領(lǐng)域中，既往研究表明：MA值的升高與冠心病合并糖尿病、冠狀動(dòng)脈PCI術(shù)后冠狀動(dòng)脈缺血事件的發(fā)生有關(guān)[8,9,19-21]。本研究66例血栓組患者中，在常規(guī)PCI術(shù)前均給予負(fù)荷劑量的雙聯(lián)抗血小板治療以及術(shù)中常規(guī)肝素抗凝，并且于支架置入前進(jìn)行血栓抽吸，術(shù)后12 h內(nèi)的血栓彈力圖的檢測(cè)中MA值與非血栓組相比仍明顯升高，提示血栓組患者存在較高的血栓負(fù)荷，而MA值是冠狀動(dòng)脈血栓病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。結(jié)合既往的研究結(jié)果，可以推斷升高的MA值預(yù)示ACS患者的高凝狀態(tài)，是冠狀動(dòng)脈不良事件的預(yù)測(cè)因子，除外PCI術(shù)中應(yīng)用抽吸導(dǎo)管減輕冠狀動(dòng)脈血栓負(fù)荷外，可能還需進(jìn)行整體血栓負(fù)荷的評(píng)估以及進(jìn)一步的、個(gè)體化的抗栓及抗凝治療。

在對(duì)血栓組與非血栓組患者合并冠心病發(fā)病率的統(tǒng)計(jì)中提示：在非血栓組中合并冠心病的人群更多，這與回歸分析中提示冠心病是血栓病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素有所沖突。由于既往是否合并冠心病主要依靠患者對(duì)既往病史的回顧、既往冠狀動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)、冠狀動(dòng)脈血管造影檢查為主要參考依據(jù)，因此可能導(dǎo)致冠心病發(fā)病率的臨床統(tǒng)計(jì)誤差。進(jìn)一步的研究也將關(guān)注對(duì)存在多項(xiàng)冠心病高危因素，尤其是合并缺血性胸痛患者盡早進(jìn)行冠狀動(dòng)脈評(píng)估、對(duì)已明確診斷冠心病的患者缺血事件發(fā)生率、血栓負(fù)荷以及規(guī)范抗血小板治療與血栓彈力圖參數(shù)之間的關(guān)系，篩選高危因素并進(jìn)行早期干預(yù)。

本研究中的ACS患者中約20%冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)明顯血栓形成，高血栓負(fù)荷通常與不良的PCI術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)，在對(duì)血栓病變的危險(xiǎn)因素的分析中發(fā)現(xiàn)既往合并有冠心病的患者往往再發(fā)梗塞時(shí)血栓負(fù)荷較重，血栓彈力圖中的MA值能夠預(yù)測(cè)ACS患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)，在PCI血運(yùn)重建的同時(shí)還應(yīng)對(duì)上述患者進(jìn)行個(gè)體化的抗栓及抗凝治療，以減輕血栓及再發(fā)缺血事件。同時(shí)對(duì)存在多項(xiàng)冠心病高危因素且合并缺血性胸痛患者盡早進(jìn)行冠心病篩查、對(duì)已診斷冠心病的患者進(jìn)行規(guī)范的抗血小板治療以及評(píng)估血栓風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)成為預(yù)防冠狀動(dòng)脈閉塞的主要干預(yù)措施。

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（編輯：漆利萍）

Relationship Between Maximal Amplitude of Thrombelastography and Intracoronary Thrombus in Patients With Acute Coronary Syndrome

WANG Yuan-yuan, LI Yue-hong, WU Ying-feng, MA Hong-jun, WANG Qing-sheng, LI Yong-hao, WANG Yu-ping, ZHANG Jie, LIU Ge-ming.
Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin (300193), China
Corresponding Author: LI Yue-hong, Email: liyuehong512@sina.com

Acute coronary syndrome; Intracoronary thrombus; Thrombelastography

天津?yàn)I海新區(qū)重點(diǎn)項(xiàng)目（2013Bwkz009）

300193 天津市，天津中醫(yī)藥大學(xué)（王媛媛）；天津南開(kāi)醫(yī)院 腎臟內(nèi)科（李月紅）；天津海濱人民醫(yī)院 心血管內(nèi)科（吳英鳳、 馬洪俊、王玉平、 張杰、劉革明），經(jīng)營(yíng)管理科（李栐昊）； 天津腫瘤醫(yī)院（王慶生）

王媛媛 主治醫(yī)師 博士研究生 研究方向：心血管危重癥管理及抗血小板治療、心腎聯(lián)合疾病 Email：fangjie2002@sina.com通訊作者：李月紅 Email：liyuehong512@sina.com

R541

A

1000-3614（2016）11-1069-05

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.11.007

2016-06-02)