呂漢葉

(佛山市中醫(yī)院 禪城高新區(qū)醫(yī)院，廣東 佛山 528000)

?

·論 著·

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清sol-CXCL16的表達(dá)規(guī)律

呂漢葉

(佛山市中醫(yī)院 禪城高新區(qū)醫(yī)院，廣東 佛山 528000)

目的:探究急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者中sol-CXCL16的表達(dá)規(guī)律及臨床意義。方法:收集50例穩(wěn)定型心絞痛患者(SAP組)、45例不穩(wěn)定型心絞痛患者(UAP組)和55例急性心肌梗死患者(AMI組)，另外選取同期50例住院治療的非心血管疾病患者(對(duì)照組)。分別測(cè)定各組血清sol-CXCL16、IL-8、TNF-α水平。對(duì)所有患者行選擇性冠狀動(dòng)脈造影，應(yīng)用積分系統(tǒng)評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈病變程度。結(jié)果:UAP組與AMI組的sol-CXCL16水平和冠狀動(dòng)脈病變程度的積分均高于SAP組和對(duì)照組(均P<0.05)；IL-8、TNF-α水平在對(duì)照組、SAP組、UAP組和AMI組間呈遞增趨勢(shì)(P<0.05)；血清sol-CXCL16與IL-8、TNF-α和積分得分均呈正相關(guān)(r值分別為0.513、0.446和0.654，均P<0.05)；多元Logistic回歸中，矯正其他因素后，ACS的危險(xiǎn)因素為高水平的sol-CXCL16(fOR=1.517)、高水平TNF-α(fOR=1.927)、高得分(fOR=1.717)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論:sol-CXCL16可能在ACS的發(fā)生發(fā)展上有一定作用，并與IL-8、TNF-α有協(xié)同作用。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征；sol-CXCL16；表達(dá)規(guī)律

急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂或侵襲，繼發(fā)完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎(chǔ)的一組臨床綜合征，主要包括急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)，其發(fā)病率和病死率逐年上升，危害日益嚴(yán)重，已成為人類生命和健康的主要威脅[1]。炎癥作為急性冠狀動(dòng)脈綜合征單獨(dú)發(fā)展的危險(xiǎn)因素，越來越受到各界的重視[2]，因此趨化因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)便受到醫(yī)學(xué)研究者的廣泛關(guān)注。趨化因子是一種小分泌蛋白，在炎癥反應(yīng)中有重要作用，介導(dǎo)T細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)至血管損傷、炎癥和硬化的部位。新發(fā)現(xiàn)的可溶性CXCL16趨化因子(soluble CXCL16，sol-CXCL16)來自于CXC趨化因子家族，具有跨膜受體功能和趨化功能。IL-8和TNF-α在ACS的發(fā)生和發(fā)展中至關(guān)重要，sol-CXCL16可促進(jìn)表達(dá)IL-8和TNF-α，但是目前較少研究sol-CXCL16在ACS發(fā)生發(fā)展中的作用，且更少研究在ACS發(fā)生發(fā)展中sol-CXCL16與IL-8及TNF-α的關(guān)系。目前尚不完全明確ACS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，對(duì)其診斷主要根據(jù)臨床體征和心電圖的變化等，但以上方法無法預(yù)測(cè)其發(fā)展，不利于治療，因此探索一種能預(yù)測(cè)ACS不穩(wěn)定的因子有著重要的臨床意義[3]。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年6月至2015年6月在本院心內(nèi)科住院并確診為ACS患者100例[其中不穩(wěn)定型心絞痛45例(UAP組)，急性心肌梗死55例(AMI組)]，穩(wěn)定型心絞痛50例(SAP組)，同期住院治療的非心血管疾病患者50例(對(duì)照組)。記錄各組的基本資料，如性別、年齡、吸煙和飲酒史、家族史、生命體征、入院治療時(shí)間、服用藥物情況、常規(guī)檢查、心絞痛的性質(zhì)和程度、并發(fā)癥情況、心電圖情況等。ACS的診斷符合美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)與美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)(ACC)的標(biāo)準(zhǔn)[4]。剔除心肌病、心肌炎、風(fēng)濕性心臟病、各種急慢性感染性疾病、冠脈以外的血栓性疾病、自身免疫性疾病、惡性腫瘤、近期重大外傷或手術(shù)史、嚴(yán)重的肝及腎損傷、病情危重(心源性休克及心功能Ⅳ級(jí))以及使用主動(dòng)脈球囊反搏、不同意參與研究的患者。

1.2 檢測(cè)方法

分別于入組后次日早晨空腹抽取肘靜脈血清測(cè)定sol-CXCL16、IL-8和TNF-α水平。血清sol-CXCL16水平測(cè)定：由人CXCL16 ELISA法測(cè)定，使用檢測(cè)試劑盒(R&D Systems，Minneapolis，MN)。血清IL-8水平測(cè)定：ELISA法測(cè)定，使用人IL-8 ELISA試劑盒，最小檢測(cè)質(zhì)量濃度18ng·ml-1，上海西唐公司。血清TNF-α水平測(cè)定：ELISA法測(cè)定，使用人TNF-α ELISA試劑盒(最小檢測(cè)質(zhì)量濃度18ng·ml-1，上海西唐公司)。

1.3 選擇性冠狀動(dòng)脈造影

采用Judkins法對(duì)所有研究對(duì)象行冠狀動(dòng)脈造影，造影前從右撓動(dòng)脈(右股動(dòng)脈)注射肝素3000U及硝酸甘油200μg后，經(jīng)導(dǎo)絲指引在透視下送入造影導(dǎo)管(5Fcordis JIA、JR4或TIG)至左、右冠狀動(dòng)脈開口處，然后注射造影劑造影。結(jié)合實(shí)際，原則上以冠狀動(dòng)脈主干及其分支清晰顯影為主，根據(jù)需要適當(dāng)增加造影部位。記錄造影結(jié)果。

冠脈狹窄病變程度量化積分法：由冠狀動(dòng)脈造影的結(jié)果，根據(jù)此積分系統(tǒng)衡量冠狀動(dòng)脈病變程度。0分，無狹窄；1分，<25%狹窄；2分，25%～50%狹窄；4分，>50%～75%狹窄；8分，>75%～90%；16分，>90%～99%；32分，>99%狹窄。每例研究對(duì)象終積分為各分支積分總和。由兩名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生分別評(píng)分，然后取兩者得分的平均值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 4組基線資料比較

AMI組的白細(xì)胞計(jì)數(shù)均高于對(duì)照組和SAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，4組間其他基線資料的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.1)，見表1。

表1 4組基線資料情況

Tab 1 Baseline data of four groups

項(xiàng) 目對(duì)照組(n=50)SAP組(n=50)UAP組(n=45)AMI組(n=55)P值性別(男)/例40(66.7%)30(60.0%)27(60.0%)36(65.7%)0.864a年齡/歲60.5±14.562.0±10.559.0±11.558.4±12.40.932b疾病史/例 冠狀動(dòng)脈疾病家族史7(14.0%)14(28.0%)13(28.9%)15(28.3%)0.543a 高血壓病史17(34.0%)20(40.0%)16(35.6%)22(40.0%)0.943a 糖尿病病史2(4.0%)7(14.0%)5(11.1%)6(10.9%)0.543a 高脂血癥史10(20.0%)17(34.0%)16(35.6%)22(40.0%)0.333a臨床用藥史/例 他汀類7(14.0%)17(34.0%)18(40.0%)24(43.6%)0.087a 阿司匹林17(34.0%)15(30.0%)20(44.4%)24(43.6%)0.622a β阻斷劑8(16.0%)10(20.0%)18(40.0%)18(32.7%)0.166a ACEI或ARB10(20.0%)15(30.0%)16(35.6%)22(40.0%)0.343a常規(guī)檢查 白細(xì)胞/(×106ml-1)6.0±1.16.2±1.47.0±1.78.5±1.50.043c c(肌酐)/(mmol·L-1)62.8±9.167.4±13.571.9±11.269.6±10.50.965c c(甘油三酯)/(mmol·L-1)1.8±0.51.6±0.82.0±0.61.9±0.50.671c c(總膽固醇)/(mmol·L-1)4.2±1.44.8±1.54.5±1.64.6±1.40.801c c(高密度脂蛋白)/(mmol·L-1)1.2±0.31.1±0.41.1±0.41.0±0.60.986c c(低密度脂蛋白)/(mmol·L-1)2.5±0.82.3±0.42.7±0.82.6±0.80.804c

注：a卡方檢驗(yàn)，b秩和檢驗(yàn)，c方差分析

2.2 4組sol-CXCL16、IL-8和TNF-α水平以及冠脈狹窄病變程度積分法的得分情況

對(duì)照組、SAP組、UAP組和AMI組間的TNF-α、IL-8水平均有顯著性差異，且逐漸遞增(P<0.05)；UAP組、AMI組的sol-CXCL16水平均高于對(duì)照組和SAP組(均P<0.05)；UAP組、AMI組的冠脈狹窄病變程度積分均高于對(duì)照組和SAP組(均P<0.05)。見表2。

組 別ρ(sol-CXCL16)/(ng·ml-1)ρ(IL-8)/(ng·ml-1)ρ(TNF-α)/(ng·ml-1)得分對(duì)照組2044.5±555.640.3±9.560.4±10.20.0±0.0SAP組2200.5±650.474.4±10.575.4±12.239.5±10.5UAP組2900.5±800.594.5±15.589.8±15.180.3±20.4AMI組3000.5±802.3106.3±20.295.3±16.385.0±15.0P值0.012a0.003a0.015a0.000b

注：a方差分析，b秩和檢驗(yàn)

2.3 血清sol-CXCL16與TNF-α、IL-8和積分的相關(guān)性分析

血清sol-CXCL16與IL-8、TNF-α和積分呈正相關(guān)(r值分別為0.513、0.446和0.654，均P<0.05)。見表3。

表3 sol-CXCL16與IL-8、TNF-α和積分得分的相關(guān)性分析

Tab 3 sol-CXCL16 and IL-8，TNF-α and integral score correlation analysis

指 標(biāo)r值sol-CXCL16IL-8TNF-α得分sol-CXCL160.513a0.446a0.654bIL-80.513a0.612a0.412bTNF-α0.446a0.612a0.254b得分0.654b0.412b0.254b

注：a Pearson相關(guān)，b Spearman相關(guān)

2.4 ACS的多因素Logistic回歸分析

對(duì)于多因素Logistic回歸模型，自變量為性別、年齡、疾病史、臨床用藥史、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高密度脂蛋白水平、sol-CXCL16水平、IL-8水平、TNF-α水平、得分、病程；因變量為ACS。應(yīng)用單因素Logistic回歸得出粗Odds ratio(cOR)，即未矯正混雜因素的OR值；應(yīng)用進(jìn)入法的多因素Logistic回歸得出矯正Odds ratio(aOR)，即矯正了混雜因素的OR值；應(yīng)用后退法多因素Logistic回歸得出最終矯正的Odds ratio(fOR)。矯正其他因素后，ACS的危險(xiǎn)因素為高水平的sol-CXCL16(fOR=1.517)、高水平TNF-α(fOR=1.927)和高得分(fOR=1.717)。見表4。

3 討 論

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、斑塊的破裂、出血及血栓形成是急性冠脈綜合征的重要病理基礎(chǔ)，炎癥反應(yīng)可能有促進(jìn)斑塊破裂的作用[1，5-6]。許多大規(guī)模的前瞻性研究[7-10]已經(jīng)證實(shí)，TNF-α、IL-8作為淋巴細(xì)胞分泌的非特異性炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子，在促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成及AS斑塊不穩(wěn)定方面起重要的作用。sol-CXCL16趨化因子是近期發(fā)現(xiàn)的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，尤其為ACS的炎癥標(biāo)志物，其包含清道夫受體SR-PSOX，介導(dǎo)低密度脂蛋白的攝取和炎癥趨化因子特性，已經(jīng)開始受到研究者的廣泛關(guān)注和應(yīng)用[11]。

表4 ACS方程中自變量的OR值及其95%CI

Tab 4 ACS equation OR value of the argument and the 95%CI

因 素cOR(95%CI)aOR(95%CI)fOR(95%CI)年齡1.049(0.786,1.399)1.169(0.729,1.874)性別0.681(0.501,1.228)0.748(0.527,1.061)疾病史0.901(0.698,1.164)1.063(0.644,1.155)臨床用藥史1.050(0.510,2.162)1.335(0.314,1.717)白細(xì)胞1.246(1.093,1.580)a1.047(0.647,1.694)高密度脂蛋白1.035(0.401,1.080)1.082(0.209,1.157)sol-CXCL161.828(1.080,5.452)a2.338(1.034,3.356)a1.517(1.121,2.032)cIL-81.346(1.093,2.580)b1.447(0.647,1.994)TNF-α1.828(1.414,1.658)b1.637(1.200,2.034)a1.927(1.181,3.143)a得分1.387(1.266,4.440)a1.887(1.121,3.468)b1.717(1.013,3.001)b病程1.350(1.010,2.162)a1.055(0.214,1.517)

注：aP<0.05，bP<0.01，cP<0.001

本研究結(jié)果顯示，UAP、AMI組血清sol-CXCL16水平均較正常對(duì)照組和SAP組高，由此可知，血清sol-CXCL16在ACS炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)中起較重要作用，可能的原因?yàn)閟ol-CXCL16趨化因子作用于T細(xì)胞，T細(xì)胞又反作用于趨化因子，最終導(dǎo)致sol-CXCL16的持續(xù)高表達(dá)。有研究表明sol-CXCL16趨化因子可激活T淋巴細(xì)胞分泌炎癥因子γ(IFN-γ)、TNF-α、IL-8[11-12]。IFN-γ作為sol-CXCL16的有效誘導(dǎo)物，促進(jìn)CXCL16 mRNA表達(dá)，最終導(dǎo)致sol-CXCL16持續(xù)高分泌。此外，在本研究結(jié)果中，sol-CXCL16水平與IL-8水平、TNF-α水平和積分均有相關(guān)性，提示了TNF-α和IL-8可能與sol-CXCL16有協(xié)同作用。有研究[13-14]證明，TNF-α和IL-8能協(xié)同增強(qiáng)CXCL16 mRNA的表達(dá)。本研究UAP組和AMI組冠狀動(dòng)脈病變程度的積分高于對(duì)照組和SAP組，進(jìn)一步說明了UAP及AMI共同的病理基礎(chǔ)為冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂[12，15]，并且多因素Logistic回歸分析顯示，矯正其他因素后sol-CXCL16水平越高，ACS的患病率越高(fOR=1.517)，高水平TNF-α(fOR=1.927)、冠狀動(dòng)脈病變程度高(fOR=1.717)也是ACS的危險(xiǎn)因素。因此，血清CXCL16可能參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂這一病理過程，導(dǎo)致ACS發(fā)生，并且促進(jìn)其發(fā)展[1，11]。

綜上可知，冠心病患者sol-CXCL16可能在ACS的發(fā)生發(fā)展上起一定作用，并與IL-8、TNF-α有協(xié)同作用，檢測(cè)血清sol-CXCL16水平可能對(duì)ACS患者的冠脈炎癥程度變化的診斷有一定的臨床意義。

[1] 陳康玉.冠心病患者CXCL16水平的變化及其臨床意義[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2009．

[2] 陳秀麗，鄧兵.血清CXC趨化因子配體16水平與冠心病的相關(guān)性研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，9(36):87-89．

[3] 陳陽.不同冠心病血清soL-CXCL16,soL-ICAMI及hsCRP水平研究[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2011,15(5):30-32．

[4] 黃桂鋒，李冰，鄭健義，等.急性冠脈綜合征患者血清sol-CXCL16水平及其與hs-CRP、TIMI積分的相關(guān)性[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，32(6):781-783．

[5] 張娜娜，楊志明，梁斌.急性冠脈綜合征患者血清可溶性E-選擇素和單核細(xì)胞趨化因子-1水平變化[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2008，39(6):556-558．

[6] 趙學(xué)強(qiáng).腫瘤壞死因子α轉(zhuǎn)化酶對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響及其分子機(jī)制的研究[D].濟(jì)南：山東大學(xué)，2012．

[7] 黃桂鋒，吳澤彬，李吉林.急性冠脈綜合征患者冠狀動(dòng)脈介入治療圍術(shù)期可溶性CXC趨化因子配體16的表達(dá)規(guī)律[J].嶺南心血管病雜志，2014，20(5):581-583．

[8] 黃明方.CXCL16基因多態(tài)性與冠心病遺傳易感性的研究[D].西安：第四軍醫(yī)大學(xué)，2010．

[9] 姜正明.CXCL16趨化因子在冠心病患者血清中的變化[D].鄭州：鄭州大學(xué)，2009．

[10] 李定良.冠心病患者CXCL16的水平測(cè)定及臨床意義[D].南寧：廣西醫(yī)科大學(xué)，2011．

[11] 林愛珍，潘景良，陳朝軒.sol-CXCL16在急性冠脈綜合征患者中的表達(dá)規(guī)律[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2009，11(7):1104-1106．

[12] 全智華.人SR-PSOX/CXCL16基因轉(zhuǎn)染和沉默及其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)功能的影響[D].衡陽：南華大學(xué)，2007．

[13] 任芳，呂樹錚.CXCL16/SR-PSOX與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展[J].中國(guó)心血管病研究，2008，10:780-783．

[14] 魏武杰.外周血單個(gè)核細(xì)胞CXCL16的表達(dá)與急性冠脈綜合征關(guān)系的研究[D].衡陽：南華大學(xué)，2007．

[15] 易桂文.CXCL16在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用及其機(jī)制研究[D].武漢：華中科技大學(xué)，2011．

Expression patterns of soluble CXCL16 in patients with acute coronary syndrome

Lü Han-ye

(ChanchengNationalHi-techIndustrialDevelopmentZoneHospital，F(xiàn)oshanHospitalofTraditionalChineseMedicine，F(xiàn)oshan528000，China)

Objective： To investigate the expression patterns of soluble CXCL16(sol-CXCL16) in patients with acute coronary syndrome(ACS) and to survey its clinical significance.Methods: Fifty patients with stable angina pectoris，45 with unstable angina and 55 cases with acute myocardial infarction were selected as group of SAP，group of UAP and group of AMI，respectively.Additionally，50 cases without heart disease were selected as normal control group.Serum sol-CXCL16，IL-8 and TNF-α concentrations were measured respectively.All patients underwent selective coronary angiography，and the degree of coronary lesions was evaluated using the integral system.Results: The levels of sol-CXCL16 and the scores of the coronary lesions in UAP group and AMI group were higher than those in SAP group and control group(P<0.05);the levels of IL-8 and TNF-α in the control group，SAP group，UAP group and AMI group showed an increasing trend(P<0.05);sol-CXCL16 was correlated with IL-8，TNF-α and the score(r=0.513，0.446 and 0.654，P<0.05);In multivariate logistic regression，adjusted for other factors，risk factors for ACS were high-level Sol-CXCL16(fOR=1.517)，the high-level of TNF-α(fOR=1.927)，high score(fOR=1.717)，with statistical significance(P<0.05).Conclusion: The study suggests that sol-CXCL16 may have some effect on the development of ACS，and it has a synergistic effect with IL-8 and TNF-α．

acute coronary angiography; soluble CXCL16; expression patterns

2016-03-28

2016-04-26

廣東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2014113A026)

呂漢葉(1957-)，男，廣東佛山人，主管技師。E-mail：luleismile@sina.com

呂漢葉.急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血清sol-CXCL16的表達(dá)規(guī)律[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，35(5)：709-713.

R543.3

A

1671-6264(2016)05-0709-05

10.3969/j.issn.1671-6264.2016.05．013