楊青,徐凱宇,2,馮江濤,2

(1.上海大學(xué)上海市應(yīng)用數(shù)學(xué)和力學(xué)研究所,上海　200072；2.上海大學(xué)理學(xué)院,上?！?00444)

兩種立方體構(gòu)型的微泡超聲造影劑的溫度場(chǎng)

楊青1,徐凱宇1,2,馮江濤1,2

(1.上海大學(xué)上海市應(yīng)用數(shù)學(xué)和力學(xué)研究所,上海200072；2.上海大學(xué)理學(xué)院,上海200444)

通過(guò)計(jì)算黏性耗散產(chǎn)生的能量,研究了磷脂薄膜超聲造影劑在外界聲壓激勵(lì)下,單一微泡在血液環(huán)境內(nèi)的溫度場(chǎng).結(jié)合實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè),構(gòu)造了以一個(gè)紅細(xì)胞為中心,8個(gè)微泡為頂點(diǎn)的正立方體模型,計(jì)算了微泡引起的中心溫度的增量.對(duì)于微泡濃度較高或出現(xiàn)微泡團(tuán)黏滯在組織機(jī)體表面上的情況,提出了密排面心立方體模型,計(jì)算了微泡團(tuán)對(duì)矩形區(qū)域產(chǎn)生的溫度場(chǎng),得到了在此范圍內(nèi)的最高溫度.最后對(duì)所提出模型的安全性進(jìn)行分析,證明了其可行性和有效性.

超聲造影劑；耗散能；溫度場(chǎng)；正立方體模型；密排面心立方體模型

近年來(lái),超聲技術(shù)發(fā)展十分迅速,并在醫(yī)學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用.例如,高強(qiáng)度聚焦超聲利用高溫性質(zhì)捕助治療各種癌癥[1].超聲療法雖然能較好地抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[2],但同時(shí)也會(huì)對(duì)人體組織造成某些傷害[3].在理論研究方面,有關(guān)微泡在液體中的振動(dòng)已經(jīng)有了較多的討論.Rayleigh[4]首先提出了球形微氣泡處于無(wú)限大不可壓縮液體中的動(dòng)力學(xué)方程.Plesset[5]在Rayleigh模型的基礎(chǔ)上考慮了流體的黏滯性和表面張力,導(dǎo)出了微氣泡動(dòng)力學(xué)經(jīng)典的Rayleigh-Plesset(R-P)方程.此后R-P方程根據(jù)不同的環(huán)境以及振動(dòng)模式又得到了多次修正[4].Church[6]結(jié)合經(jīng)典理論導(dǎo)出了有膜殼微泡在流體介質(zhì)中的R-P方程,證明了增加有膜殼微泡的表面張力更容易保持微泡的穩(wěn)定性,并通過(guò)研究二階以下的諧頻響應(yīng),得到單個(gè)有膜殼微泡由于膜殼彈性模量的影響而比無(wú)膜殼微泡的諧振頻率高、散射截面大等結(jié)論. Allen等[7]研究了不同膜厚的微泡動(dòng)力學(xué)特性,計(jì)算出微泡半徑不同對(duì)其最大膨脹比的影響,并通過(guò)實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)到由于微泡內(nèi)外壁速度差造成的微泡瞬間破裂現(xiàn)象[8].

超聲波除了能使微泡在空化反應(yīng)下產(chǎn)生熱量以外,還作為一種機(jī)械波在振動(dòng)過(guò)程中傳遞能量[9].判斷超聲波的標(biāo)準(zhǔn)有2個(gè)指數(shù)：熱指數(shù)和機(jī)械指數(shù),其中熱指數(shù)是衡量人體組織器官對(duì)超聲能量吸收導(dǎo)致溫度升高的能力,機(jī)械指數(shù)是衡量超聲經(jīng)過(guò)人體內(nèi)部產(chǎn)生機(jī)械效應(yīng)的能力[10].醫(yī)學(xué)臨床診斷中針對(duì)這2個(gè)指數(shù)明確規(guī)定了超聲醫(yī)療設(shè)備的適用范圍[11].在合理的范圍內(nèi)利用微泡空化反應(yīng)達(dá)到靶向基因治療已成為當(dāng)前研究的重點(diǎn)[12].

本工作利用有膜殼微泡的動(dòng)力學(xué)R-P方程,計(jì)算了血液環(huán)境下磷脂薄膜微泡通過(guò)黏性耗散能產(chǎn)生的溫度場(chǎng),并根據(jù)實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)到的微泡形態(tài)構(gòu)建模型,得到了正立方體和密排面心立方體2種構(gòu)形下多個(gè)微泡產(chǎn)生的溫度場(chǎng),最后根據(jù)溫升對(duì)微泡安全性進(jìn)行了說(shuō)明.

1　實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)和模型

1.1正立方體結(jié)構(gòu)模型

微泡超聲造影劑在受到外部超聲激勵(lì)后會(huì)釋放熱量,并將熱量傳遞給周?chē)h(huán)境.熱量的產(chǎn)生方式主要有3種：①在外部聲壓的激勵(lì)下,微泡由于壓力的作用收縮使得內(nèi)部的氣體產(chǎn)生熱量；②微泡吸收外界輻射的聲能產(chǎn)生熱量；③微泡振動(dòng)的過(guò)程中由于黏性耗散產(chǎn)生熱量.已有研究表明,在超聲診斷所控制的超聲范圍內(nèi)黏性耗散產(chǎn)生的熱量占主導(dǎo)地位[13],因此可通過(guò)耗散能量的計(jì)算得到一個(gè)超聲脈沖周期內(nèi)微泡向周?chē)尫诺臒崃?

在室溫條件下,用5 mL、質(zhì)量濃度為0.9%的氯化鈉溶液稀釋六氟化硫微泡(SonoVue),然后通過(guò)生物顯微鏡(Mshot ML32)觀(guān)察,結(jié)果如圖1所示.可以發(fā)現(xiàn),多個(gè)微泡之間距離很接近,甚至有部分微泡黏連在一起.實(shí)際上,微泡在血液流動(dòng)的過(guò)程中并不是全部黏連在一起的,并且當(dāng)微泡稀疏時(shí),其在血液環(huán)境中的升溫可能會(huì)引起紅細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞.因此,僅對(duì)單個(gè)微泡的溫度場(chǎng)進(jìn)行研究是不完善的.由于微泡的分布復(fù)雜無(wú)序,需對(duì)其排布進(jìn)行理想化處理.假設(shè)微泡的分布如同一個(gè)正立方體,如圖2所示.

圖1　生物顯微鏡下觀(guān)測(cè)到的微泡超聲造影劑SonoVueFig.1　Microbubble ultrasonic contrast agent SonoVue under biological microscope

圖2　微泡分布的正立方體結(jié)構(gòu)模型Fig.2　Cube structure model of microbubble distribution

正立方體結(jié)構(gòu)模型描述的是在中心處的一個(gè)紅細(xì)胞(平均半徑為3.6μm)受邊角位置微泡溫度的影響.因?yàn)槲⑴葆尫艧崃康倪^(guò)程較短,且熱量向周?chē)鷤鬟f的距離也較近,所以較遠(yuǎn)處的微泡對(duì)中心處的溫度影響可以忽略.因此,本工作中的計(jì)算只考慮正立方體8個(gè)邊角對(duì)中心位置的溫度影響.

1.2密排面心立方體結(jié)構(gòu)模型

在醫(yī)學(xué)實(shí)踐中,靶向基因治療(或高聚集超聲熱療法等)往往在人體局部組織形成大量微泡的堆積,因此需要考慮多個(gè)微泡對(duì)同一區(qū)域的溫度影響.當(dāng)微泡濃度較高時(shí),微泡分布密集,微泡之間的距離較近,可能發(fā)生黏連.

圖3為六氟化硫微泡經(jīng)過(guò)超聲換能器(掃頻式超聲波換能器HNE-FP-SS1)照射30 s后微泡分布的形態(tài),可以看出,部分微泡黏附在一起.由于微泡黏附在一起時(shí)的形狀不確定,為了減少計(jì)算的復(fù)雜性,以密排面心立方體的結(jié)構(gòu)建模(見(jiàn)圖4).另外,假設(shè)這種構(gòu)型的一個(gè)微泡團(tuán)附著在機(jī)體組織的表面上,進(jìn)而考察黏附表面的溫度.

圖3　超聲換能器照射后黏連的微泡團(tuán)Fig.3　Microbubbles attached to each other after ultrasonic transducer irradiation

2　計(jì)算過(guò)程和結(jié)果

對(duì)于單個(gè)微泡在超聲激勵(lì)下的能量計(jì)算,本工作選用Church[6]提出的有膜殼R-P方程建立模型,該模型描述了微泡在液體中振動(dòng)時(shí)自身半徑與外部聲壓隨時(shí)間變化的關(guān)系.

圖4　微泡分布的密排面心立方體結(jié)構(gòu)模型Fig.4　Closely-packed cube structure model of microbubble distribution

式中,R01,R02為微泡初始內(nèi)外半徑的值；R1,R2為振動(dòng)開(kāi)始后微泡的內(nèi)外半徑的值；其他相關(guān)參數(shù)及取值參見(jiàn)表1[13].

在一個(gè)超聲脈沖周期內(nèi),微泡總能量的耗散為

若將微泡視為一個(gè)球殼熱源,在無(wú)限大介質(zhì)中微泡瞬時(shí)放熱后,任意時(shí)刻溫度場(chǎng)的升溫[14]為

式中,τ為球殼熱源瞬時(shí)放熱后的時(shí)間,R為坐標(biāo)原點(diǎn)到空間任意一點(diǎn)的距離,R0為球殼初始半徑,其他參數(shù)均為介質(zhì)參數(shù)(見(jiàn)表1).將由式(1)和(2)計(jì)算出的耗散能量值Esum作為初始能量,R0=3μm(即微泡半徑距離)作為初始距離一并代入式(3),就可以得到經(jīng)過(guò)一個(gè)超聲脈沖周期后微泡釋放能量的溫度場(chǎng).

表1　R-P模型中參數(shù)的符號(hào)及取值Table 1　Notations and values of parameters for R-P model

下面計(jì)算血液環(huán)境下正立方體結(jié)構(gòu)模型中微泡對(duì)中心紅細(xì)胞的溫度影響.圖5為血液環(huán)境下微泡經(jīng)歷一個(gè)超聲脈沖周期的溫度場(chǎng).可以看出,在靠近微泡表面的位置,溫度最高上升至1.8°C,而隨著傳播距離的增加,溫度呈現(xiàn)明顯下降的趨勢(shì).因此,在構(gòu)建模型時(shí)頂點(diǎn)微泡與中心紅細(xì)胞之間的距離是影響溫度變化的主要因素.假設(shè)正立方體模型8個(gè)頂點(diǎn)處的微泡形狀完全相同,振動(dòng)過(guò)程中釋放的能量與溫度也相同.由于多個(gè)微泡的溫度場(chǎng)相互獨(dú)立,溫度場(chǎng)可以疊加,可以計(jì)算得到頂點(diǎn)微泡隨距離增加而引起的中心紅細(xì)胞溫度的增量.

圖5　血液環(huán)境下微泡經(jīng)歷一個(gè)超聲脈沖周期的溫度場(chǎng)Fig.5　Temperature field of microbubbles in the blood during an ultrasonic pulse period

圖6為微泡和紅細(xì)胞之間的距離與中心溫度增量的關(guān)系.可以看出,當(dāng)頂點(diǎn)微泡與中心點(diǎn)相距R=6μm(一個(gè)微泡直徑)時(shí),中心溫度提高0.74°C,而當(dāng)R≈9μm時(shí),溫度增量幾乎為0,因此可以認(rèn)為在距離超出9μm之后,頂點(diǎn)微泡產(chǎn)生的熱量將不再影響中心溫度.

圖6　微泡和紅細(xì)胞的距離與中心溫度增量的關(guān)系Fig.6　Relation between distance of microbubble to red blood cell and temperature rise in the center

接下來(lái)計(jì)算以密排面心立方體結(jié)構(gòu)模型中微泡團(tuán)對(duì)組織表面產(chǎn)生影響的溫度場(chǎng).圖7為密排面心立方體投影下的矩形區(qū)域.

圖7　密排面心立方體投影區(qū)域Fig.7　Projection region of the closely-packed cube

對(duì)于以密排面心立方體為結(jié)構(gòu)的微泡團(tuán)，與其黏連的矩形面積受到溫度改變的影響最大.因此,以矩形中心點(diǎn)為坐標(biāo)原點(diǎn)建立坐標(biāo)系,對(duì)式(3)進(jìn)行直角坐標(biāo)變換,可得

然后將14個(gè)微泡空間坐標(biāo)依次代入式(4),這樣就可以計(jì)算出一個(gè)超聲脈沖周期內(nèi)微泡團(tuán)產(chǎn)生的溫度場(chǎng),結(jié)果如圖8所示.

圖8　密排面心立方體結(jié)構(gòu)中組織表面矩形區(qū)域內(nèi)的溫度場(chǎng)Fig.8　Temperature field of organization surface in a rectangular region for closely-packed cube structure

由圖8可以看出：矩形區(qū)域內(nèi)的組織表面由于受到密排面心立方體微泡團(tuán)所產(chǎn)生的溫度影響,中心點(diǎn)處溫度升高了3.72°C；由于結(jié)構(gòu)的對(duì)稱(chēng)性,矩形曲面4個(gè)角處溫度最低,均為2.36°C,且等高線(xiàn)上每一點(diǎn)的溫度相同.根據(jù)醫(yī)學(xué)有關(guān)規(guī)定,人體體溫如果持續(xù)比正常體溫高4°C,將會(huì)對(duì)組織器官產(chǎn)生傷害.由上述模型計(jì)算出的溫度屬于安全范疇之內(nèi),且真實(shí)情況下的微泡排布不會(huì)這么密集,同時(shí)人體血液流動(dòng)等客觀(guān)因素使溫度不會(huì)恒定保持在這個(gè)數(shù)值上,所以上述計(jì)算結(jié)果符合安全標(biāo)準(zhǔn).

3　結(jié)束語(yǔ)

本工作通過(guò)黏性耗散產(chǎn)生的能量,計(jì)算得到了磷脂薄膜超聲造影劑在外界聲壓激勵(lì)下,單個(gè)微泡在血液環(huán)境中的溫度場(chǎng).結(jié)合實(shí)驗(yàn)觀(guān)測(cè)結(jié)果,發(fā)現(xiàn)微泡在液體環(huán)境下并不是以個(gè)體形式出現(xiàn),因此提出了以一個(gè)紅細(xì)胞為中心,8個(gè)微泡為頂點(diǎn)的正立方體模型.在此基礎(chǔ)上通過(guò)計(jì)算微泡產(chǎn)生的熱量對(duì)中心點(diǎn)處溫度的影響,得出微泡與中心點(diǎn)處距離超過(guò)9μm后頂點(diǎn)微泡的溫度將不再影響中心點(diǎn)溫度的結(jié)論.另外,對(duì)于微泡濃度較高或出現(xiàn)微泡團(tuán)黏滯在組織機(jī)體表面上的情況提出了密排面心立方體模型,通過(guò)計(jì)算該模型中微泡團(tuán)對(duì)矩形區(qū)域產(chǎn)生的溫度場(chǎng),對(duì)其安全性進(jìn)行了分析.

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Temperature field of microbubble ultrasonic contrast agent in cube and closely-packed cube configurations

YANG Qing1,XU Kaiyu1,2,FENG Jiangtao1,2
(1.Shanghai Institute of Applied Mathematics and Mechanics,Shanghai University, Shanghai 200072,China；
2.College of Sciences,Shanghai University,Shanghai 200444,China)

This paper studies the temperature field in blood by calculating viscous energy dissipation of phospholipid membrane based ultrasonic contrast agent under the sound pressure excitation.According to the experimental observation,a cube model with a red blood cell as center and eight microbubbles as vertices is proposed.Temperature rise of the center is also calculated.Furthermore,considering the condition of high microbubble concentration and its adhesion to the surface of organizations,a cube model of closelypacked structure is also built.Temperature field in a rectangular region and the peak temperature is obtained though this model.Safety is analyzed in detail to demonstrate feasibility and effectiveness of the proposed model.

ultrasonic contrast agent；dissipated energy；temperature field；cube model；closely-packed cube model

O 424

A

1007-2861(2016)05-0616-08

10.3969/j.issn.1007-2861.2015.02.014

2015-04-12

國(guó)家杰出青年科學(xué)基金資助項(xiàng)目(11102105)；上海市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(15ZR1416100)

徐凱宇(1956—),男,教授,博士生導(dǎo)師,博士,研究方向?yàn)槲⒓{米力學(xué)、生物材料力學(xué). E-mail:kyxu@shu.edu.cn