王光勝， 顧漢沛， 常春紅， 楊同慧， 胡媛媛， 田媛媛， 楊金建， 黃 利

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抗凝血酶-Ⅲ對短暫性腦缺血發(fā)作卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測作用

王光勝， 顧漢沛， 常春紅， 楊同慧， 胡媛媛， 田媛媛， 楊金建， 黃 利

目的 通過檢測短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者的血漿抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平的變化，探討AT-Ⅲ對TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的的預(yù)測作用。方法 選擇TIA住院患者127例，觀察1 w內(nèi)卒中復(fù)發(fā)情況，結(jié)合MRI檢查，分為良好轉(zhuǎn)歸101例、影像陽性組16例和臨床梗死組10例。所有患者入院24 h內(nèi)抽取靜脈血3 ml進行凝血功能檢測，比較3組患者AT-Ⅲ、凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB-C)纖維蛋白原降解物(FDP)水平的差異。結(jié)果 血漿FDP、FIB-C、APTT、PT水平，3組患者比較無統(tǒng)計學(xué)差異；3組患者血漿AT-Ⅲ水平比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(F=3.158，P=0.040)。其中，臨床梗死組患者AT-Ⅲ平均水平顯著低于良好轉(zhuǎn)歸組(91.27±13.88 vs 102.32±15.94，P=0.037)；臨床梗死組患者AT-Ⅲ平均水平稍低于影像陽性組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(91.27±13.88 vs 95.79±13.08，P=0.417)。結(jié)論 AT-Ⅲ對短暫性腦缺血發(fā)作早期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險有預(yù)測作用。

腦缺血； 短暫性； 抗凝血酶-Ⅲ； 卒中； 復(fù)發(fā)

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是一種常見的缺血性腦血管病的類型，又稱小卒中。目前對短暫腦缺血發(fā)作的定義有兩種，第一是基于癥狀學(xué)的定義，即突然出現(xiàn)的局灶性或全腦、脊髓神經(jīng)功能障礙，持續(xù)時間不超過24 h，不遺留任何癥狀和體征，且排除非血管源性原因。第二種是組織學(xué)定義，指腦、脊髓或視網(wǎng)膜局灶性或區(qū)域性缺血導(dǎo)致的一過性神經(jīng)功能障礙，并且沒有急性腦梗死的病灶。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為TIA是“良性、可逆性腦缺血綜合征”，復(fù)發(fā)風(fēng)險低于完全性、致殘性卒中，但TIA患者早期發(fā)生卒中的風(fēng)險很高，既往對TIA后卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估方法多采取臨床評分的方法。血漿凝血功能檢測能夠反映凝血及纖溶活性的變化，可以作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和血栓形成的間接指標(biāo)之一，臨床上可用于血栓性疾病的評估[1]。目前尚未發(fā)現(xiàn)實驗室檢測方法用于TIA 患者的預(yù)后評估，本研究通過對TIA患者的凝血功能檢測，探討對本病預(yù)后的預(yù)測作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2014年1月～2016年4月在沭陽縣人民醫(yī)院住院的TIA患者127例，年齡30～89歲，平均(62.84±12.57)歲，男性80例，女性47例。合并高血壓87例、糖尿病12例、冠心病或心功能不全6例、心房纖顫6例，吸煙35例、酗酒13例、既往卒中史17例。診斷符合2007年短暫性腦缺血發(fā)作中國專家共識診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部CT及MRI檢查排除其它疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往腦出血史或缺血性卒中遺留癥狀者；(2)嚴(yán)重的肝腎疾病、惡性腫瘤及惡病質(zhì)；(3)血液系統(tǒng)疾??；(4)結(jié)核、感染性疾病及自身免疫性疾??；(5)煙霧病、動脈夾層及急性心肌梗死、呼吸衰竭、低血壓等。發(fā)作時間<10 min 42例，發(fā)作時間10～60 min 55例，>60 min 30例。

1.2 研究方法 所有TIA患者入院時完成卒中信息登記，記錄人口學(xué)資料(姓名、性別、年齡)、危險因素(高血壓、糖尿病、冠心病或心功能不全、心房纖顫、吸煙、酗酒、既往卒中史)，24 h內(nèi)完成血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、肌酶譜、凝血七項等實驗室檢查，同時完善各種影像學(xué)檢查，包括心臟彩超、頸部血管彩色超聲、頭部CT及MRI檢查。

1.3 影像學(xué)檢查及分組 采用美國GE1.5 T磁共振掃描儀，進行自旋回波T1加權(quán)成像、快速自旋回波T2回權(quán)成像、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)、彌散加權(quán)成像(DWI)檢查判斷有無新缺血灶。觀察TIA患者1 w內(nèi)轉(zhuǎn)歸情況分為良好轉(zhuǎn)歸和不良轉(zhuǎn)歸，結(jié)合影像檢查結(jié)果，分為3組，如癥狀完全恢復(fù)，MRI檢查無新發(fā)的缺血灶，為良好轉(zhuǎn)歸組；雖然癥狀24 h內(nèi)完全恢復(fù)，但MRI檢查出現(xiàn)新發(fā)缺血灶，為影像陽性組；如7 d內(nèi)再次出現(xiàn)卒中癥狀持續(xù)24 h未緩解，則為臨床梗死組。

1.4 凝血功能檢測方法 所有患者24 h內(nèi)抽取靜脈血3 ml，以1∶9枸櫞酸鈉抗凝，離心10 min，應(yīng)用ACL TOP-700型全自動血凝儀上進行凝血功能檢測。采用凝固法進行凝血酶時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB-C)活性檢測，采用免疫比濁法進行纖維蛋白原降解物(FDP)檢測，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)測定采用發(fā)色底物法，具體操作按試劑盒說明書進行。

2 結(jié) 果

2.1 3組一般臨床資料情況比較 127例TIA患者，良好轉(zhuǎn)歸101例，占79.5%，其中男性63例，女性38例，平均年齡(61.94±12.98)歲；影像陽性16例，占12.5%，男性11例，女性5例，平均年齡(66.56±6.67)歲；1 w內(nèi)發(fā)生癥狀性腦梗死的患者10例，占7.8%，男性6例，女性4例，平均年齡(67.6±14.83)歲。3組間在年齡、性別、高血壓、糖尿病、冠心病或心功能不全、心房纖顫、吸煙、酗酒、既往卒中史方面比較，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05，見表1)。

表1 3組間基線資料比較

表2 TIA不良轉(zhuǎn)歸患者磁共振檢查情況

表3 3組患者凝血功能水平比較

2.2 TIA不良轉(zhuǎn)歸患者的磁共振檢查情況 TIA后出現(xiàn)不良轉(zhuǎn)歸的26例患者中，MRI檢查表現(xiàn)點狀或規(guī)則局灶性缺血灶17例，占65.3%，片狀缺血灶(病灶>15 mm且邊緣欠清晰不規(guī)則)5例，占19.2%，有3例患者為多灶性梗死，占11.5%。影像陽性和臨床梗死患者MRI檢查病灶分布特點如下(見表2)。

2.3 3組凝血功能檢測結(jié)果比較 在血漿FDP、FIB-C、APTT、PT活性水平測定，3組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異。但抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)的水平檢測，3組間比較有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(F= 3.158，P=0.040)。其中，良好轉(zhuǎn)歸組患者的AT-Ⅲ水平和臨床梗死組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.113，P=0.037)；良好轉(zhuǎn)歸組患者的AT-Ⅲ水平和影像陽性組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.51，P=0.134)；影像陽性組的患者的AT-Ⅲ水平與臨床梗死組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.827，P=0.417)(見表3)。

3 討 論

TIA的轉(zhuǎn)歸有3種，一是癥狀消失，終止發(fā)作；二是仍反復(fù)發(fā)作；三是多次發(fā)作后癥狀未再恢復(fù)進一步轉(zhuǎn)化為腦梗死。影響TIA預(yù)后的最大風(fēng)險是急性腦梗死的轉(zhuǎn)化，特別是早期復(fù)發(fā)腦梗死的風(fēng)險更高。本研究把TIA的不良轉(zhuǎn)歸分為兩個方面，一是TIA患者雖然臨床癥狀消失，但影像學(xué)檢查已經(jīng)發(fā)現(xiàn)新的缺血灶，主要表現(xiàn)為彌散加權(quán)成像出現(xiàn)斑點或局灶狀高信號。二是再次出現(xiàn)臨床癥狀或臨床癥狀未完全緩解，即真正的癥狀性腦梗死。判斷TIA患者轉(zhuǎn)歸的影像檢查方法主要根據(jù)核磁共振檢查結(jié)果，應(yīng)用DWI序列簡單易行，能發(fā)現(xiàn)較多既往認(rèn)為預(yù)后良好的患者在DWI呈現(xiàn)陽性結(jié)果。影像學(xué)表現(xiàn)斑點狀或局灶狀病灶較多見，其次為片狀缺血灶，而癥狀性梗死患者MRI表現(xiàn)為局灶性或片狀梗死灶。不良轉(zhuǎn)歸TIA患者影像陽性的發(fā)生率多于癥狀性梗死，本組127例TIA患者中，不良轉(zhuǎn)歸有26例，表現(xiàn)為單純影像陽性16例，發(fā)生率12.5%，臨床梗死10例，發(fā)生率7.8%。影像陽性患者大多僅DWI表現(xiàn)為高信號，其它序列檢查陰性，TIA出現(xiàn)癥狀性梗死患者則所有序列檢查均出現(xiàn)梗死灶。單純DWI缺血灶并不一定是梗死，DWI高信號主要與缺血程度及發(fā)病時間相關(guān)，檢查距發(fā)病時間越早，DWI的陽性率越高[2]。TIA患者的DWI陽性率占25%～67%，DWI高信號主要反映細(xì)胞內(nèi)外水分子的分布異常，對局部腦缺血水腫非常敏感，但并不確定發(fā)展為腦梗死，當(dāng)腦缺血時間短未導(dǎo)致血管源性的腦水腫或腦細(xì)胞的壞死，其DWI高信號病灶是能恢復(fù)正常的，DWI病灶具有可逆性[3]。

如何預(yù)測TIA早期缺血性卒中復(fù)發(fā)的方法有重要的臨床意義，目前采用最多的是臨床風(fēng)險評估，如ABCD2 評分應(yīng)用在臨床得到廣泛應(yīng)用，主要根據(jù)發(fā)作時的臨床特點來確定，即年齡、血壓、癥狀、持續(xù)時間、糖尿病，分為低危、中危及高?；颊撸u分越高，發(fā)生卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險越大。近年隨著影像發(fā)展，最近許多研究通過臨床癥狀和影像評估結(jié)合，對TIA患者進行病因診斷、病情評估及預(yù)后預(yù)測。如ABCD3-I評分，ABCD2 評分基礎(chǔ)上，考慮是否雙重TIA，加影像學(xué)檢查DWI陽性高信號及頸動脈狹窄，綜合評分后進行危險度評估，可以更客觀評價腦缺血程度和再發(fā)卒中風(fēng)險。目前，國內(nèi)外尚缺乏TIA預(yù)后評估的實驗室檢測方法研究，本研究對所有TIA患者入院 后進行凝血功能檢測，包括APTT、PT、FDP、FIB-C、AT-Ⅲ水平，發(fā)現(xiàn)AT-Ⅲ在良好轉(zhuǎn)歸和不良轉(zhuǎn)歸TIA患者有明顯差異，但APTT、PT、FDP、FIB-C在3組患者之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。本研究結(jié)果顯示，不良轉(zhuǎn)歸的TIA患者的血漿AT-Ⅲ水平降低，影像陽性和癥狀梗死2組患者血漿AT-Ⅲ水平均低于良好轉(zhuǎn)歸患者，其中臨床梗死組AT-Ⅲ水平較良好轉(zhuǎn)歸患者顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；臨床梗死組的AT-Ⅲ水平低于影像陽性組，但統(tǒng)計學(xué)分析無意義。另外，101例良好轉(zhuǎn)歸TIA患者與26例不良轉(zhuǎn)歸患者(影像陽性+臨床梗死)比較，血漿AT-Ⅲ水平明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.414，P=0.017)。表明AT-Ⅲ對TIA患者的轉(zhuǎn)歸有預(yù)測作用，但APTT、PT、FDP、FIB-C對TIA患者的轉(zhuǎn)歸沒有預(yù)測作用。

人體血液系統(tǒng)凝血系統(tǒng)和抗凝系統(tǒng)的平衡，是血液正常循環(huán)的基礎(chǔ)，是促凝物質(zhì)和抗凝物質(zhì)的動態(tài)平衡。前者主要是活化的凝血酶原，是凝血系統(tǒng)的核心，后者主要是抗凝血酶(AT)，其中AT-Ⅲ是人體血漿中最重要的凝血酶抑制物。AT-Ⅲ是由肝細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨核細(xì)胞分泌的單鏈糖蛋白，同時具有肝素及凝血酶結(jié)合位點，它可直接抑制凝血酶也可與凝血酶形成復(fù)合物抑制多種凝血因子活性，占整個抗凝作用的 70%～80%。AT-Ⅲ在人體血液以較高濃度存在時能較好的維持凝血及抗凝平衡，防止血栓發(fā)生，AT-Ⅲ活性的改變可反映出凝血系統(tǒng)的狀態(tài)，當(dāng)其生成減少或消耗增多時，均可促進血栓形成[4，5]。大量研究表明，AT-Ⅲ水平降低與血栓性疾病相關(guān)，在血液疾病、產(chǎn)科疾病、腎病、靜脈系統(tǒng)血栓、冠心病、腦血管疾病中均有相關(guān)性研究。血漿AT-Ⅲ與冠脈病變嚴(yán)重程度有密切關(guān)系，且可以預(yù)測患者冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度[6，7]。另外，急性腦卒中患者AT-Ⅲ水平明顯降低，AT -Ⅲ活性與神經(jīng)功能損傷程度呈負(fù)相關(guān)，提示與腦梗死的病情及預(yù)后有關(guān)[8，9]。目前尚未見TIA與AT-Ⅲ之間關(guān)系的相關(guān)性報道，我們研究發(fā)現(xiàn)，AT-Ⅲ水平降低與TIA早期梗死轉(zhuǎn)化有關(guān)，推測原因可能有，第一，TIA患者發(fā)生顱內(nèi)外動脈狹窄比例較高，而重度顱內(nèi)外動脈狹窄的TIA患者近期卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著高于無血管病變患者。顱內(nèi)外動脈狹窄是TIA的危險因素，同時也是近期缺血性卒中的危險因素[10]。動脈粥樣硬化與AT-Ⅲ活性降低也有相關(guān)性，由于動脈粥樣硬化的血管內(nèi)皮細(xì)胞易受損，抗凝因子合成減少，故AT-Ⅲ消耗增加、合成減少，從而導(dǎo)致AT-Ⅲ的活性下降，易形成急性血栓事件。第二，與局部炎癥反應(yīng)有關(guān)，炎癥過程和免疫反應(yīng)是動脈粥樣硬化斑塊的核心病理過程，在動脈粥樣硬化和斑塊不穩(wěn)定相關(guān)的炎癥過程中發(fā)揮重要作用，部分TIA患者誘發(fā)炎癥因子過度產(chǎn)生，進一步激活凝血因子，引起了凝血酶增加消耗了大量的AT-Ⅲ[11]。血漿中AT-Ⅲ活性低于70%時，血液處于高凝狀態(tài)，血小板的粘附聚集效應(yīng)增強，血栓形成的危險性大大增加。本研究結(jié)果提示，所有TIA的不良轉(zhuǎn)歸者，AT-Ⅲ水平明顯下降，因此AT-Ⅲ的活性高低可作為TIA患者轉(zhuǎn)歸的一種實驗檢測標(biāo)志。癥狀性梗死患者AT-Ⅲ平均水平略低于影像陽性患者，原因尚不清楚，可能與梗死病灶大小有關(guān)，因為大多數(shù)單純DWI陽性患者的病灶多為局灶性，病變范圍小于癥狀梗死患者。既往的研究也表明，AT-Ⅲ水平與腦梗死的病情有相關(guān)性，提示AT-Ⅲ水平是否同樣與病理梗死灶大小呈正相關(guān)，有待于大樣本病例研究證實。

AT-Ⅲ的活力水平可以預(yù)測TIA早期向梗死轉(zhuǎn)化的風(fēng)險，因此在臨床工作中可以指導(dǎo)如何預(yù)防TIA卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的治療方案選擇。由于AT-Ⅲ與肝素的結(jié)合，是AT抗凝功能中的重要一環(huán)，在肝素協(xié)同作用下，AT的抗凝作用可以增加數(shù)千倍。因此臨床對TIA患者，早期可選擇肝素治療，不僅可以直接加速凝血酶的失活、大大增強AT-Ⅲ與凝血酶的親合力，同時可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放抗凝和纖溶物質(zhì)。另外，通過檢測AT-Ⅲ水平進行個體化肝素劑量治療，達(dá)到降低TIA患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險，具有較大的臨床意義。

[1]Loon JE，Maat MP，Deckers JW，et al. Prognostic markers in young patients with premature coronary heart disease[J]. Atherosclerosis，2012，224(1)：213.

[2]Al-Khaled M，Eggers J. MRI findings and stroke risk in TIA patients with different symptom durations[J]. Neurology，2013，80(21)：1920-1926.

[3]黃 平，陳陽美. 短暫性腦缺血發(fā)作的研究進展及彌散加權(quán)成像的臨床應(yīng) 用[J]. 重慶醫(yī)學(xué)，2014，43(10)：3815-3817.

[4]LaCrox DE，Anand M. A model for the formation，growth，and dissolution of clots in vitro. Effect of the intrinsic pathway on antithrombin Ⅲ deficiency and protein C deficiency[J]. Inter J Advances Engine Sci Ap Mathematic，2011，3(1/4)：93-97.

[5]Sask KN，Berry LR，Chan AKC，et al. Modification of polyurethane surface with an antithrombin-heparin complex for blood contact：Influence of molecular linker/spacer[J]. Lanmuir，2012，28(4)：2099-2016.

[6]劉員員，蔣廷波，薛 楓. 血漿抗凝血酶Ⅲ、纖維蛋白原濃度與冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的關(guān)系[J]. 浙江臨床醫(yī)學(xué)，2014，16(2)：193-195.

[7]閆 吉，王雅姝. 動態(tài)監(jiān)測抗凝血酶Ⅲ和D-二聚體在急性心肌梗死診療中的應(yīng)用[J]. 中國實驗診斷，2015，19(1)：45-47.

[8]吳芳蘭，李 倩，陳立華，等. 急性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ和P-選擇素水平檢測的臨床意義[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，29(10)：98-100.

[9]林旭紅，魏丹丹，王慧超，等. 動脈粥樣硬化性腦梗死患者血漿抗凝血酶Ⅲ的變化及其機制[J]. 中國病理生理雜志，2014，30(9)：1546-1552.

[10]王光勝，周倩茹，童道明，等. 磁共振彌散加權(quán)成像和血管造影對短暫性腦缺血發(fā)作后腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險的評估[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2015，17(9)：919-921.

[11]Sugioka K，Naruko T，Hozumi T，et al. Elevated levels of neopterin are associated with carotid plaques with complex morphology in patients with stable angina pectoris[J]. Atherosclerosis，2010，208(2)：524-530.

Predictive role of antithrombin Ⅲ effect on the risk of early stroke recurrence in patients with transient ischemic attack

WANG Guangsheng，GU Hanpei，CHANG Chunhong，et al.

(Department of Neurology，Shuyang County People’s Hospital，Shuyang 223600，China)

Objective To explore the predictive effect of antithrombin Ⅲ on the risk of transient ischemic attack recurrence. Methods Patients with TIA (n=127) were divided into good prognosis group(n=101) and adverse prognosis group(n=26) according to recurrent stroke within 1 weeks and checking of MRI. Cases of adverse prognosis patients included 16 cases of positive image and 10 cases of clinical cerebral infarction. PT、APTT and FIB-C activity were detected by coagulation method，F(xiàn)DP was detected by the method of immune turbidity，and AT- Ⅲ was determined by the method of chromogenic substrate in all patients within 24 hours. Levels of serum AT-Ⅲ、PT、APTT、FIB-C and FDP were compared in three groups. Results There was no significant difference in the levels of FDP、FIB-C、APTT and PT between three groups. Significant difference of AT-Ⅲ level was identified among three groups (F= 3.158，P=0.040). The level of AT-Ⅲ in the clinical cerebral infarction group was significantly lower than that in the good prognosis group (91.27±13.88 vs 102.32±15.94，P=0.037). Conclusion AT- Ⅲ has a predictive effect on the risk of early stroke recurrence in patients with transient ischemic attack.

Cerebral ischemia； Transient； Antithrombin； Stroke； Recurrence

1003-2754(2016)11-1009-04

2016-07-30；

2016-10-30

(江蘇省沭陽縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 沭陽 223600)

王光勝，E-mail：sqwgs@163.com

R743

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