徐鉛輝， 朱丹華， 楊苗娟， 付學(xué)軍， 張 瑩， 盧 藝， 褚曉凡

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HAVE評(píng)分對(duì)非溶栓性腦梗死出血性轉(zhuǎn)換的預(yù)測(cè)研究

徐鉛輝1， 朱丹華2， 楊苗娟1， 付學(xué)軍1， 張 瑩1， 盧 藝1， 褚曉凡1

目的 制定簡(jiǎn)便易行的HAVE評(píng)分對(duì)非溶栓性腦梗死出血性轉(zhuǎn)化(HT)預(yù)測(cè)研究。方法 回顧性分析深圳市人民醫(yī)院2008年～2010年間發(fā)病48 h內(nèi)NIHSS評(píng)分≥5分的95例急性腦梗死患者，通過(guò)頭部CT或MRI監(jiān)測(cè)2 w內(nèi)非溶栓治療HT的發(fā)生，對(duì)HT危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析，并對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行量化評(píng)分。結(jié)果 模型(HAVE)中共納入4個(gè)危險(xiǎn)因素：3級(jí)高血壓(Hypertension)、心房顫動(dòng)(Atrial fibrillation)、梗死體積(Volume)及高齡(Elderly)，總分共8分，其中評(píng)分大于等于4分即為出血性轉(zhuǎn)化極高危人群，該評(píng)分對(duì)發(fā)生腦梗死出血性轉(zhuǎn)化預(yù)測(cè)的靈敏度為0.73，特異度為0.84。結(jié)論 HAVE評(píng)分能夠快速識(shí)別腦梗死出血性轉(zhuǎn)化高危人群，具有良好的敏感性及特異性。

腦梗死出血性轉(zhuǎn)化； 高血壓； 心房顫動(dòng)

腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhage transformation，HT)是指在腦梗死后，由于缺血區(qū)血管重新恢復(fù)血流灌注，導(dǎo)致的梗死區(qū)內(nèi)繼發(fā)性出血。文獻(xiàn)中自發(fā)出血性轉(zhuǎn)化的發(fā)生率為10%～43%[1，2]，大面積腦梗死出血性轉(zhuǎn)化率更高[3]，梗死體積的大小[2]及房顫被認(rèn)為是HT的重要危險(xiǎn)因素[2]，卒中嚴(yán)重程度、老齡、梗死體積、再灌注時(shí)間、溶栓治療、抗血小板藥物及抗凝藥物的使用都可能與HT有關(guān)[4～6]。大部分的出血性腦梗死發(fā)生在腦梗死后2 w內(nèi)，目前，對(duì)于早期非溶栓腦梗死出血性轉(zhuǎn)化沒(méi)有簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)模型，因此，我們回顧性分析病例對(duì)照研究數(shù)據(jù)推導(dǎo)出一個(gè)預(yù)測(cè)2 w內(nèi)腦梗死后出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)評(píng)分，用于快速識(shí)別出血性轉(zhuǎn)化的高危人群。

1 資料與方法

1.1 研究人群 所有病例來(lái)源于暨南大學(xué)附屬深圳市人民醫(yī)院2008年11月～2010年3月間發(fā)病48 h內(nèi) NIHSS評(píng)分≥5分的95例(平均年齡63.8±14歲)未溶栓治療的急性腦梗死患者，具體納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)前期文獻(xiàn)[7]，其中男性48人(50.5%)，總共觀察2 w時(shí)間，有44例患者出現(xiàn)HT(46.3%)。

1.2 危險(xiǎn)因素的測(cè)量 每個(gè)病例我們記錄年齡、性別、既往病史、血壓、梗死體積、既往病史等信息。其中高齡定義為(≥70歲)，3級(jí)高血壓定義為(收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg)，包括既往診斷為3級(jí)高血壓或住院后根據(jù)血壓診斷。梗死體積的計(jì)算公式：V=π/6×a×b×c(cm3)，(a及b為最大層面的長(zhǎng)及寬，c為層面數(shù))，適用于層面厚度為1 cm，薄層掃描給予換算。梗死體積被分為4級(jí)(0～29 ml，30～59 ml，60～99 ml，≥100 ml)。研究顯示美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分與梗死體積正相關(guān)，NIHSS<5分為輕微的損傷[8，9]，輕微的損傷很少有出血性轉(zhuǎn)化，因此本實(shí)驗(yàn)選取入組患者NIHSS≥5分。

2 結(jié) 果

在95例納入研究的未溶栓腦梗死患者中，男性48例(50.5%)，有44例患者繼發(fā)HT(46.3%)，其中18例為HI-1型(18.9%)，13例為HI-2型(13.7%)，9例為PH-1型(9.5%)，4例為PH-2型(4.2%)。表1列出了出血性轉(zhuǎn)化組與未出血性轉(zhuǎn)化組的主要特征。

表1 出血性轉(zhuǎn)化組與未出血性轉(zhuǎn)化組基線因素比較(%)

單因素分析顯示高齡、梗死體積、3級(jí)高血壓、房顫病史有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，將這4項(xiàng)因素采用全變量分析納入非條件Logistic回歸方程，結(jié)果顯示如表2，原始分=IN(OR)，出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)總分為H+A+V+E之和，計(jì)算過(guò)程在表2中記錄。雖然通過(guò)電子計(jì)算器計(jì)算帶有小數(shù)點(diǎn)的原始評(píng)分比較簡(jiǎn)單，但是對(duì)于臨床床邊快速的計(jì)算還是不便的，我們進(jìn)一步簡(jiǎn)化模型把評(píng)分轉(zhuǎn)化為一些小的整數(shù)，整數(shù)評(píng)分的轉(zhuǎn)化為原始評(píng)分乘以常數(shù)1.279，然后四舍五入后取整數(shù)，常數(shù)必須滿足以下兩個(gè)條件：(1)每一個(gè)整數(shù)評(píng)分必須在0～10分之內(nèi)，以便每個(gè)人都能心算模型總分；(2)原始評(píng)分與整數(shù)評(píng)分的等級(jí)相關(guān)系數(shù)接近1。當(dāng)我們使用常數(shù)1.279時(shí)，原始總分與整數(shù)總分等級(jí)相關(guān)系數(shù)為0.991(P=0.00)。表2整數(shù)評(píng)分列為最終的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。

根據(jù)出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的高低，把總分分為三個(gè)等級(jí)(見(jiàn)表3)：低風(fēng)險(xiǎn)、中危風(fēng)險(xiǎn)、高危風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行受試者工作曲線分析，測(cè)得曲線下面積為0.848，取靈敏度+特異度之和最大時(shí)，總分為4分，此時(shí)，該評(píng)分對(duì)發(fā)生HT預(yù)測(cè)的靈敏度為0.73，特異度為0.84。

表2 多因素分析后腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的危險(xiǎn)因素 及預(yù)測(cè)模型評(píng)分

危險(xiǎn)因素多因素估計(jì)出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)OR(95%的可信區(qū)間)B(原始評(píng)分)整數(shù)評(píng)分年齡高血壓心房顫動(dòng)梗死體積≥70歲﹤70歲3級(jí)>3級(jí)的血壓是否﹤30ml30～59ml60～99ml≥100ml2．60(0．87～7．82)12．19(0．65～7．32)13．89(1．25～12．08)114．48(1．05～19．00)10．19(2．34～44．36)29．83(6．24～142．62)0．9600．7801．36001．52．323．41010200234

表3 Have評(píng)分危險(xiǎn)分級(jí)

圖1 受試者工作曲線分析

3 討 論

腦梗死出血性轉(zhuǎn)化是臨床常見(jiàn)的一種現(xiàn)象，根據(jù)腦CT表現(xiàn)將HT分為出血性梗死(hemorrhagic infarction，HI)和腦血腫(parenchymal hemorrhage，PH)。HI又分為小點(diǎn)狀出血的HI-1型和多個(gè)融合點(diǎn)狀出血的HI-2型。PH又分為有血腫形成、占位效應(yīng)輕、小于或等于梗死面積30%的PH-1型及血腫超過(guò)梗死面積30%且有明顯占位效應(yīng)或遠(yuǎn)離梗死區(qū)出血的PH-2[10]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死出血性轉(zhuǎn)化危險(xiǎn)因素復(fù)雜，梗死體積的大小、房顫、老齡[11]、高血壓、再灌注時(shí)間、溶栓治療、抗血小板藥物及抗凝藥物的使用都可能與HT有關(guān)。

研究顯示，大面積腦梗死是HT 最危險(xiǎn)的因素之一[12]，多為頸內(nèi)動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈閉塞所引起的大面積腦梗死，以大腦中動(dòng)脈閉塞最常見(jiàn)。我們采用多田公式對(duì)梗死體積進(jìn)行量化，結(jié)果仍顯示梗死體積為出血性轉(zhuǎn)化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血壓升高也是出血性轉(zhuǎn)化的重要危險(xiǎn)因素[10，11]，對(duì)既往高血壓病史兩組比較未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是對(duì)于3級(jí)高血壓，出血性轉(zhuǎn)化組與非出血性轉(zhuǎn)化組有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。房顫是出血性轉(zhuǎn)化的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[2，13]，我們的研究多因素分析同樣證明房顫與出血性轉(zhuǎn)化相關(guān)。目前，有研究顯示高齡與PH型出血密切相關(guān)，而與HT無(wú)關(guān)[11]，而我們經(jīng)單因素分析顯示高齡患者HT的風(fēng)險(xiǎn)也明顯增高。對(duì)于單因素分析有統(tǒng)計(jì)差異的因素，結(jié)合既往文獻(xiàn)結(jié)果，我們采用全變量納入回歸模型，推導(dǎo)出一個(gè)簡(jiǎn)便的預(yù)測(cè)非溶栓性腦梗死出血性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)的模型，模型共4個(gè)參數(shù)，3級(jí)高血壓(H1)、心房顫動(dòng)(A2)、梗死體積(V4)及高齡(E1)，取參數(shù)首字母，簡(jiǎn)稱為HAVE評(píng)分模型，總分共8分。根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的高低，分為低風(fēng)險(xiǎn)(0～1分)、中危風(fēng)險(xiǎn)(2～3分)，高危風(fēng)險(xiǎn)(4～8分)，如表3所示，對(duì)于高危人群，HT發(fā)生率高達(dá)80%。對(duì)于高危風(fēng)險(xiǎn)的患者，我們需要密切觀察患者的臨床體征的變化，及時(shí)調(diào)整抗栓治療策略。

這個(gè)模型對(duì)于出血性轉(zhuǎn)化有預(yù)測(cè)作用，但有一些條件。首先我們的研究對(duì)象為NIHSS評(píng)分≥5分的非溶栓腦梗死人群，觀察期限為2 w時(shí)間，對(duì)于溶栓患者、NIHSS評(píng)分較低的輕微腦梗死患者以及2 w后出血性轉(zhuǎn)化的患者，需要更多的研究；其次，抗血栓藥物與出血性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，但分析中未納入抗血栓形成藥物因素，因?yàn)槲覀兊难芯咳巳憾际褂每寡ㄐ纬伤幬?。最后，?duì)于出血性轉(zhuǎn)化的識(shí)別，我們采用CT和頭顱MRI雙重標(biāo)準(zhǔn)，因CT和MRI對(duì)小出血的識(shí)別有差異性，因此，我們可能錯(cuò)過(guò)一些HI-1型出血的識(shí)別[14]。

總之，HAVE評(píng)分模型對(duì)于2 w內(nèi)腦梗死出血性轉(zhuǎn)化有高度的預(yù)測(cè)作用，當(dāng)然，我們這個(gè)研究的納入病例數(shù)較少，需要更大的研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證，并需進(jìn)一步對(duì)各種亞型的出血性轉(zhuǎn)化進(jìn)行預(yù)測(cè)。在臨床中，對(duì)于評(píng)分為高危的出血性轉(zhuǎn)化患者，需要密切觀察病情變化，及時(shí)復(fù)查頭顱頭顱CT或MRI，調(diào)整抗凝及抗血小板方案，對(duì)指導(dǎo)臨床決策有積極作用。

[1]Montaner J，Alvarez-Sabin J，Molina CA，et al. Matrix metalloproteinase expression is related to hemorrhagic transformation after cardioembolic stroke[J]. Stroke，2001，32(12)：2762-2767.

[2]Terruso V，D’Amelio M，Di Benedetto N，et al. Frequency and determinants for hemorrhagic transformation of cerebral infarction[J]. Neuroepidemiology，2009，33(3)：261-265.

[3]褚曉凡，曲松濱，戴艷萍，等. 大塊腦梗塞中出血性梗塞的病理特點(diǎn)[J]. 中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，1996，13(5)：275-276.

[4]Kerenyi L，Kardos L，Szasz J，et al. Factors influencing hemorrhagic transformation in ischemic stroke：a clinicopathological comparison[J]. Eur J Neurol，2006，13(11)：1251-1255.

[5]Lindley RI，Wardlaw JM，Sandercock PA，et al. Frequency and risk factors for spontaneous hemorrhagic transformation of cerebral infarction[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis，2004，13(6)：235-246.

[6]Aviv RI，D’Esterre CD，Murphy BD，et al. Hemorrhagic transformation of ischemic stroke：prediction with CT perfusion[J]. Radiology，2009，250(3)：867-877.

[7]徐鉛輝. 血漿c-FN、MMP-9、NSE對(duì)非溶栓腦梗死出血性轉(zhuǎn)化的預(yù)測(cè)研究[D]. 暨南大學(xué)，2010.

[8]Hacke W，Kaste M，Bluhmki E，et al. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke[J]. N Engl J Med，2008，359(13)：1317-1329.

[9]Brott T，Adams HJ，Olinger CP，et al. Measurements of acute cerebral infarction：a clinical examination scale[J]. Stroke，1989，20(7)：864-870.

[10]Fiorelli M，Bastianello S，von Kummer R，et al. Hemorrhagic transformation within 36 hours of a cerebral infarct：relationships with early clinical deterioration and 3-month outcome in the European Cooperative Acute Stroke Study Ⅰ (ECASS Ⅰ) cohort[J]. Stroke，1999，30(11)：2280-2284.

[11]Larrue V，von Kummer RR，Muller A，et al. Risk factors for severe hemorrhagic transformation in ischemic stroke patients treated with recombinant tissue plasminogen activator：a secondary analysis of the European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS Ⅱ)[J]. Stroke，2001，32(2)：438-441.

[12]田成林，蒲傳強(qiáng)，李雪梅，等. 出血性腦梗死的危險(xiǎn)因素及預(yù)后[J]. 中華老年心腦血管病雜志，2003，5(4)：249-251.

[13]付愛(ài)真，牛爭(zhēng)平. 腦梗死出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素分析[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2010，(6)：679-680.

[14]Kidwell CS，Saver JL，Villablanca JP，et al. Magnetic resonance imaging detection of microbleeds before thrombolysis：an emerging application[J]. Stroke，2002，33(1)：95-98.

Study on HAVE Model Prediction Effectiveness for Non-thrombolytic Hemorrhage Transformation

XU Qianhui，ZHU Danhua，YANG miaojuan，et al.

(Department of Neurology，People’s Hospital of Shenzhen，The 2nd Clinical College of Jinan University，Shenzhen 518000，China)

Objective To formulate a simple and practical HAVE Model for Prediction on None-thrombolytic Hemorrhage Transformation. Methods Retrospective analysis on 95 patients within 48 hours after attack of acute cerebral infarction whose NIHSS scores were equal or greater than 5 between year of 2008 to 2010 in Shenzhen people’s hospital. Mornitoring the hemorrhage transformation with non thrombolytic treatment in 2 weeks through brain CT or MRI. Comprehensive analysis on hemorrhage transformation risk factors，and quantitative rating on them. Results HAVE Model included 4 risk factors，which were Hypertension of level three，Atrial fibrillation，Volume of infraction and Elderly. The total score was 8.The patients with score equal or greater than 4 were predicted to be extreme high risk of hemorrhage transformation. The sensitivity of this prediction model was 0.73，while the specificity was 0.84.Conclusion HAVE score can rapid identify the high risk patients of hemorrhage transformation with favorable sensitivity and specificity.

Hemorrhage transformation； Hypertension； Atrial fibrillation

1003-2754(2016)11-1006-03

2016-07-12；

2016-10-15

2014年深圳市科技研發(fā)基金項(xiàng)目(No. JCYJ20140416 122812034)

(1.深圳市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，暨南大學(xué)附屬第二醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518020；2.深圳市羅湖區(qū)人民醫(yī)院廣東 深圳 518020)

褚曉凡，E-mail：cxf0987@126.com

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