陳升平，張 蕊

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·論著·

甲狀腺過氧化物酶抗體陽(yáng)性與妊娠事件的關(guān)系研究

陳升平，張 蕊

目的 回顧分析妊娠期甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽(yáng)性對(duì)妊娠事件的影響。方法 選取2012年12月—2013年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的初次妊娠并單胎孕婦2 048例為研究對(duì)象。妊娠6周時(shí)進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，檢測(cè)服糖后2 h血糖水平；取空腹靜脈血，檢測(cè)空腹血糖、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、TPOAb、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)和甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平。TPOAb陽(yáng)性的甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退孕婦，以及TPOAb陰性的甲狀腺功能減退孕婦給予每日空腹口服左甲狀腺素片劑治療，并根據(jù)TSH水平逐步調(diào)整用量。記錄孕婦妊娠事件的發(fā)生情況，包括流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、貧血、妊娠期糖尿病、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)及產(chǎn)后出血。結(jié)果 TPOAb陽(yáng)性孕婦189例，陽(yáng)性率為9.2%。TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦FT3、FT4、TSH、TRAb水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TPOAb陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低甲狀腺素(T4)血癥發(fā)生率高于TPOAb陰性孕婦(P<0.05)。TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦貧血、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TPOAb陽(yáng)性孕婦流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發(fā)生率高于TPOAb陰性孕婦(P<0.05)。結(jié)論 妊娠期TPOAb陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低T4血癥發(fā)生率升高，流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

妊娠并發(fā)癥；甲狀腺過氧化物酶；流產(chǎn)；高血壓，妊娠性；糖尿病，妊娠；產(chǎn)后出血

陳升平，張蕊.甲狀腺過氧化物酶抗體陽(yáng)性與妊娠事件的關(guān)系研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(32)：3946-3949.[www.chinagp.net]

CHEN S P，ZHANG R.Association between thyroid peroxidase antibody positivity and pregnancy event[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：3946-3949.

妊娠合并自身免疫性甲狀腺疾病可導(dǎo)致孕婦甲狀腺功能異常,危害孕婦及胎兒健康。甲狀腺自身抗體,尤其是甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)是反映自身免疫性甲狀腺疾病的特異性指標(biāo)。近年來(lái),有研究報(bào)道,妊娠期TPOAb陽(yáng)性與流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破等多種不良妊娠結(jié)局有關(guān)，但結(jié)論不統(tǒng)一[1-2]。本文回顧分析2 048例孕婦甲狀腺功能和妊娠事件資料，比較TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦妊娠事件發(fā)生率，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2012年12月—2013年12月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院收治的初次妊娠并單胎孕婦2 048例為研究對(duì)象，年齡19～42歲。排除自身免疫系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)、131I治療后和甲狀腺癌患者。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 孕婦妊娠6周時(shí)進(jìn)行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)，檢測(cè)服糖后2 h血糖水平；取空腹靜脈血，采用氧化酶法檢測(cè)空腹血糖，采用丙氨酸底物法檢測(cè)谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，采用酶法檢測(cè)尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。采用化學(xué)免疫發(fā)光法(CIA)檢測(cè)TPOAb(參考范圍0～50 U/ml)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3，參考范圍4～10 pmol/L)、游離甲狀腺素(FT4，參考范圍10.0～23.0 pmol/L)、促甲狀腺激素(TSH，參考范圍0.27～4.20 U/ml)和甲狀腺素受體抗體(TRAb，參考范圍0～15 U/L)，試劑盒購(gòu)自瑞士Roche公司，批間差異和批內(nèi)差異(CV)均<10%。

1.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)2012年中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》[3]，甲狀腺功能減退定義為TSH>2.50 U/ml，且FT4<10.0 pmol/L；亞臨床甲狀腺功能減退定義為TSH>2.50 U/ml(妊娠早期)或>3.00 U/ml(妊娠中、晚期),且FT4水平正常；低甲狀腺素(T4)血癥定義為TSH≤2.50 U/ml,FT4<10.0 pmol/L。

1.2.3 治療 TPOAb陽(yáng)性的甲狀腺功能減退和亞臨床甲狀腺功能減退孕婦經(jīng)知情同意后，給予每日空腹口服左甲狀腺素片劑治療，TPOAb陰性的甲狀腺功能減退孕婦經(jīng)知情同意后服用上述相同藥物，TPOAb陰性的亞臨床甲狀腺功能減退孕婦經(jīng)知情同意后可不用藥。用藥3～4周后復(fù)查甲狀腺功能，根據(jù)TSH水平逐步調(diào)整左甲狀腺素片劑的用量并維持該劑量至孕足月。低T4血癥者無(wú)論TPOAb陽(yáng)性或陰性均不治療。

1.2.4 妊娠事件 (1)流產(chǎn)：妊娠不足28周，胎兒體質(zhì)量不足1 000 g而妊娠終止。早期流產(chǎn)指妊娠12周末前終止妊娠；晚期流產(chǎn)指妊娠13周但不足28周終止。(2)妊娠期高血壓疾?。喝焉?0周后，以高血壓、蛋白尿?yàn)橹饕卣鳎砂槿矶嗥鞴俟δ軗p害或功能衰竭。(3)貧血:孕婦外周血血紅蛋白小于110 g/L及紅細(xì)胞比容小于0.33。(4)妊娠期糖尿病:妊娠后首次發(fā)現(xiàn)或發(fā)生的糖尿病。(5)胎兒生長(zhǎng)受限:由于病理原因造成的出生體質(zhì)量低于同孕齡、同性別胎兒平均體質(zhì)量的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或第10百分位數(shù)。(6)早產(chǎn):指妊娠28周至不足37周分娩。(7)產(chǎn)后出血:孕婦分娩24 h內(nèi)陰道流血量超過500 ml。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較 本研究發(fā)現(xiàn)TPOAb陽(yáng)性孕婦189例，陽(yáng)性率為9.2%。TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦收縮壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦年齡、初次孕檢孕周、終止妊娠孕周、孕次，以及空腹血糖、OGTT后2 h血糖、ALT、AST、BUN、Cr水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 甲狀腺功能比較 TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦FT3、FT4、TSH、TRAb水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TPOAb陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低T4血癥發(fā)生率高于TPOAb陰性孕婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3 妊娠事件發(fā)生率比較 TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦貧血、胎兒生長(zhǎng)受限、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TPOAb陽(yáng)性孕婦流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發(fā)生率高于TPOAb陰性孕婦，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

表1 TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦基線資料比較

表2 TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦甲狀腺功能比較

表3 TPOAb陽(yáng)性與陰性孕婦妊娠事件發(fā)生率比較〔n(%)〕

3 討論

甲狀腺過氧化物酶(TPO)是催化甲狀腺激素的重要酶,其由甲狀腺濾泡細(xì)胞合成，參與甲狀腺激素的合成與釋放。TPO誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生高親和力的IgG抗體，即TPOAb，參與甲狀腺的浸潤(rùn)與破壞[4]。

CASEY等[5]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退孕婦發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)是非甲狀腺功能減退孕婦的2倍。亞臨床甲狀腺功能減退或TPOAb陽(yáng)性可能與生育功能低下有關(guān)[6],甲狀腺功能障礙或甲狀腺功能正常但TPOAb陽(yáng)性者的再次妊娠應(yīng)仔細(xì)評(píng)估[1]。孕婦甲狀腺功能正常但血清TPOAb陽(yáng)性可導(dǎo)致先兆早產(chǎn)、流產(chǎn)等不良妊娠結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]。滕衛(wèi)平[8]對(duì)837例妊娠晚期且合并一定類型甲狀腺疾病的孕婦研究發(fā)現(xiàn)，單純TPOAb陽(yáng)性和亞臨床甲狀腺功能減退檢出率較高，孕婦合并甲狀腺功能異常較為常見，對(duì)孕婦進(jìn)行甲狀腺功能篩查具有一定的意義。也有研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期孕婦常伴有甲狀腺功能改變，且以亞臨床甲狀腺功能減退多見，TPOAb陽(yáng)性與重度子癇前期的發(fā)生密切相關(guān)[2]。ABALOVICH等[9]認(rèn)為，甲狀腺功能減退癥對(duì)胎兒的神經(jīng)發(fā)育存在潛在危害，增加了流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，TPOAb陽(yáng)性孕婦甲狀腺功能減退、亞臨床甲狀腺功能減退、低T4血癥發(fā)生率高于TPOAb陰性孕婦，雖然經(jīng)過治療，但TPOAb陽(yáng)性孕婦流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病發(fā)生率仍高于TPOAb陰性孕婦，因此妊娠不良事件的發(fā)生可能與自身免疫狀態(tài)相關(guān)。甲狀腺自身抗體陽(yáng)性導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的可能機(jī)制，目前有以下幾種假說[10]：(1)T4輕微不足。TPOAb和/或甲狀腺球蛋白抗體陽(yáng)性人群可能已存在甲狀腺輕微損害，伴有輕微的甲狀腺激素不足，尤其妊娠期間孕婦對(duì)T4需求增加。雖然T4水平可能在參考范圍內(nèi)，但T4輕微不足在較為敏感的妊娠期間可能導(dǎo)致一些不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。(2)自身免疫異常。甲狀腺自身抗體是自身免疫異常的標(biāo)志物之一，機(jī)體可能同時(shí)存在其他隱蔽抗體，如抗心磷脂抗體；自身免疫異常是不良妊娠結(jié)局的直接原因。(3)年齡因素。隨著年齡增長(zhǎng)，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率顯著增加，而年齡也是產(chǎn)科并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素之一。(4)胎盤損害。甲狀腺自身抗體影響了胎盤激素，如人絨毛膜促性腺激素及人絨毛膜促甲狀腺激素，或甲狀腺抗體直接導(dǎo)致胎盤組織的損害，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局的發(fā)生。本研究未發(fā)現(xiàn)妊娠期TPOAb陽(yáng)性可增加早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，與CASEY等[5]研究結(jié)果不同，分析原因可能與TPOAb水平差異有關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

綜上所述，妊娠期TPOAb陽(yáng)性可增加流產(chǎn)、妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。目前TPOAb水平導(dǎo)致妊娠事件的具體機(jī)制尚不明確，有待進(jìn)一步研究探索。建議有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在妊娠前和妊娠期積極篩查甲狀腺功能，發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能異常并積極治療，避免不良妊娠事件的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：陳升平進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；張蕊進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、評(píng)估、資料收集整理、質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Association between Thyroid Peroxidase Antibody Positivity and Pregnancy Event

CHENSheng-ping，ZHANGRui.BeijingElectricPowerHospital，Beijing100161,China

CHENSheng-ping，BeijingElectricPowerHospital，Beijing100161,China；E-mail：bingmchen@sina.com

Objective To retrospectively analyze the impact of anti-thyroid peroxidase antibody(TPOAb) positivity on pregnancy event.Methods A total of 2 048 women of first pregnancy with singleton in Beijing Shijitan Hospital，Capital Medical University from December 2012 to December 2013 were included.The pregnant women were conducted OGTT at the sixth week of gestation,and level of blood glucose was detected 2 hours after OGTT.And fasting venous blood sampling were assayed for fasting glucose,ALT,AST,BUN,Cr,TPOAb,FT3,FT4,TSH,and TRAb.The patients of TPOAb positive hypothyroidism and subclinical hypothyroidism,and TPOAb negative hypothyroidism were daily given oral thyroxine tablet treatment with empty stomach.Then the dosage was adjusted according to the TSH level gradually.The events of the pregnancy,including abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,anemia,gestational diabetes,fetal growth restriction,premature birth,and postpartum hemorrhage were recorded.Results 189 cases,9.2% of the subjects were TPOAb positive.There were statistically significant differences in FT3,FT4,TSH,and TRAb levels between TPOAb positive and negative pregnant women(P<0.05).The incidence of hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,and hypothyroxinemia were significantly higher in TPOAb positive pregnant women than those in TPOAb negative pregnant women(P<0.05).No statistically significant differences in incidence of anemia,fetal growth restriction,premature birth and postpartum hemorrhage between TPOAb positive and negative pregnant women(P>0.05).The incidence of abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,gestational diabetes were higher in TPOAb positive pregnant women than those in TPOAb negative pregnant women(P<0.05).Conclusion TPOAb positive pregnant women have a higher incidence of hypothyroidism,subclinical hypothyroidism,and hypothyroxinemia.TPOAb positivity in pregnancy increase the risk of abortion,hypertensive disorder complicating pregnancy,gestational diabetes.

Pregnancy complications；Thyroid peroxidase；Abortion；Hypertension,pregnancy-induced；Diabetes,gestational；Postpartum hemorrhage

100161北京市，北京電力醫(yī)院(陳升平);首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院(張蕊)

陳升平，100161北京市，北京電力醫(yī)院；E-mail：bingmchen@sina.com

R 714.25

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.010

2015-12-16；

2016-08-09)