吳 競 林雪琴

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益腎降濁沖劑對慢性腎衰竭血清內(nèi)皮素的影響*

吳 競1林雪琴2

目的觀察益腎降濁沖劑對脾腎氣虛兼濕濁型慢性腎衰(CRF)患者的臨床療效及其對CRF患者血清內(nèi)皮素(ET)的影響，進一步探討益腎降濁沖劑治療慢性腎衰的可能路徑。方法脾腎氣虛兼濕濁型慢性腎衰患者90例，隨機分為單純西藥組(A組)、尿毒清組(B組)、益腎降濁沖劑組(C組)。A組予以單純西藥治療，B組、C組分別在A組基礎(chǔ)上予以加用尿毒清顆粒、益腎降濁沖劑治療，療程均為2個月；治療前后分別檢測其腎功能、血清ET水平。結(jié)果90例CRF患者的血ET水平高于健康組；三組治療后腎功能均有明顯改善(均P<0.01)，且B組、C組較A組改善更明顯(P<0.01)；三組治療后血ET水平方面均較前降低(P<0.01)，B組、C組較A組其ET水平下降更明顯(P<0.01)；血ET水平與Scr呈高度正相關(guān)、與Ccr呈中度負相關(guān)、與BUN低度相關(guān)(相關(guān)系數(shù)分別為0.820、-0.728、0.481)；在臨床總療效方面，B組、C組優(yōu)于A組，B組與C組之間療效相當。結(jié)論配合益腎降濁沖劑或尿毒清治療在改善患者血ET水平及臨床總療效方面優(yōu)于單純西藥治療，益腎降濁沖劑是治療CRF的一個有效的方劑，值得進一步推廣。

慢性腎衰竭；益腎降濁沖劑；腎動脈血流；內(nèi)皮素

慢性腎功能衰竭(chronic renal failure，CRF),是由許多原發(fā)性或繼發(fā)性疾病引起的慢性腎實質(zhì)損傷，導致腎小球濾過率(Glomerular filtration rate，GFR)下降及與此相關(guān)的代謝紊亂和臨床癥狀組成的綜合征[1]。CRF是臨床上的難治性、復雜性疾病，目前已是威脅全球健康的一個較為嚴峻的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)階段對CRF的治療雖取得了可喜的進展，在很大程度上提高了患者的生活質(zhì)量、延長了患者的生存時間，但目前仍存在許多難以克服的問題。我科采用益腎降濁沖劑聯(lián)合西藥治療慢性腎衰，取得較好療效，并探討了腎功能與ET的相關(guān)性，進一步研究益腎降濁沖劑治療慢性腎衰的可能路徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇我院符合入選標準的患者90例。隨機分為單純西藥組(A組)、尿毒清組(B組)、益腎降濁沖劑組(C組)。經(jīng)齊同性檢驗顯示三組的年齡、性別、病程均無統(tǒng)計學差異，具有可比性。病例觀察時間為2個月。另選20例健康組作對照研究。

1.2 診斷標準西醫(yī)診斷標準：按照全國高等學校教材《內(nèi)科學》第七版第十一章慢性腎衰竭中我國CRF的分期方法擬定標準[1]，腎衰失代償期：肌酐清除率(Ccr)為20～50ml/min、血肌酐(Scr)為186～442umol/L。中醫(yī)證候的診斷標準：根據(jù)鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年試行版)[2]中慢性腎衰的脾腎氣虛證和濕濁證的診斷標準制定。

1.3 納入標準①17～65歲之間，符合慢性腎衰竭失代償期且脾腎氣虛兼濕濁證證候診斷標準及癥狀積分標準的自愿患者；②繼發(fā)性腎病患者其原發(fā)病應當在控制穩(wěn)定狀態(tài)；③近期內(nèi)有服用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素受體拮抗劑等藥物的患者，給予停用相關(guān)藥物2周后亦可納入本課題。

1.4 排除標準①年齡在17歲以下或65歲以上；②妊娠或者哺乳期婦女；③對試驗藥物過敏者；④伴有心血管(高血壓病除外)、肝臟和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病患者；⑤腎功能短暫性下降，存在一定可逆性因素的患者；⑥腎臟占位性病變；⑦已行腎臟替代治療者。

1.5 治療方法

1.5.1 非藥物治療根據(jù)陳香美主編的《臨床診療指南腎臟病學分冊》(2011年版)中慢性腎衰竭的治療方案[3]。飲食治療的原則為①優(yōu)質(zhì)低蛋白；②低磷；③低脂飲食。

1.5.2 藥物治療(1)西藥組：①合并高血壓者予以絡(luò)活喜 5mg qd-bid，可加用β或α受體阻滯劑，控制血壓在135/85mmHg以下；②合并糖尿病者予胰島素來控制血糖，使空腹血糖、餐后2h血糖分別控制在7mmol/L、10mmol/L以下；③糾正水電解質(zhì)及鈣磷代謝紊亂，調(diào)節(jié)酸堿平衡。(2)尿毒清組：西藥對癥治療(同西藥組)+尿毒清顆粒(康臣藥業(yè)有限責任有限公司，國藥準字Z20073256)每次5 g，每天4次。(3)益腎降濁沖劑組：西藥對癥治療(同西藥組)+益腎降濁沖劑(福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院藥劑科配制，閩藥制字Z06106052，每包10 g，相當于生藥45 g)每次10 g，每天3次。

1.6 實驗室觀察指標主要檢查指標：治療前及治療后第一個月、第二個月檢測Scr、BUN、Ccr，記錄治療前及治療后2個月的檢測值，治療后第一個月的值為評估病情變化用；測定治療前后血清ET-1。

1.7 臨床疾病療效評定標準參照鄭筱萸主編的《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年試行版)中慢性腎衰竭的相關(guān)內(nèi)容制定[2]。

2 結(jié)果

2.1 健康組與試驗的CRF患者治療前的血清ET分析治療前試驗的CRF患者的血清ET水平與健康組相比有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01),CRF患者的血清ET水平明顯高于健康者。見表1。

表1 健康組與試驗的CRF患者治療前的血清ET分析 (例，

注：兩組治療前血ET比較：1)P<0.01

2.2 各組內(nèi)、組間治療前后腎功能指標的比較治療前后組內(nèi)比較，在Ccr、Scr、BUN、ET方面，A組、B組、C組均有顯著差異(均P<0.0l)；在Ccr、Scr、ET方面B組、C組與A組組間比較有明顯差異(P<0.01)，B組與C組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)；在BUN方面B組、C組與A組組間比較有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，B組與C組比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05)，見表2。

表2 各組內(nèi)、組間治療前后腎功能指標的比較

指標A組B組C組治療前治療后治療前治療后治療前治療后Ccr31.05±6.334.71±6.71)2)33.34±7.039.05±8.31)4)32.09±7.238.2±8.01)4)Scr243.63±51.8218.98±53.61)2)242.18±47.9203.06±48.61)4)248.27±42.9207.01±46.91)4)BUN12.41±3.9110.45±3.71)3)12.47±4.09.41±2.61)4)12.85±4.09.82±2.41)4)ET113.26±15.1106.44±14.81)2)115.41±12.8103.53±12.71)4)114.29±12.9102.21±13.71)4)

注：各組內(nèi)治療前后各臨床指標比較：1)P<0.0l；三組組間在臨床觀察指標的比較方面：A組與B組、C組組間比較2)P<0.01、3)P<0.05,B組與C組組間比較4)P>0.05

2.3 ET與其它觀察指標的相關(guān)性分析ET與Scr有高度相關(guān)性，ET與Ccr有中度相關(guān)性，ET與BUN有低度相關(guān)性。見表3。

表3 ET與其它觀察指標的相關(guān)性分析

2.4 A組、B組、C組的臨床總療效比較在臨床總療效方面，A組與B組、C組組間比較均有統(tǒng)計學差異(P<0.05),B組與C組之間無統(tǒng)計學差異。見表4。

表4 A組、B組、C組的臨床總療效比較 (例，%)

注：A組與B組：1)P<0.05；A組與C組；2)P<0.05；B組與C組組間比較3)P>0.05

3 討論

CRF是慢性腎臟疾病持續(xù)發(fā)展的共同終點，具有不可逆性，是臨床上較為復雜的疾病，其預后不甚理想。目前的研究證實，各種慢性腎臟病，不論其原發(fā)病是否一致，其病變進展過程中，患者體內(nèi)血管活性物質(zhì)的代謝紊亂及與此相關(guān)的血流動力異常，是促進腎衰慢性進行性發(fā)展的重要途徑之一[4]。內(nèi)皮素(ET)是一種小分子的生物活性肽，它在調(diào)節(jié)全身或局部的血流分布方面、在細胞增殖的調(diào)控方面都有著不可替代的作用[5]。 腎臟是內(nèi)皮素合成、分泌、排泄及產(chǎn)生反應的場所，已被證實病理狀態(tài)下ET-1能使腎臟血管收縮，從而導致腎血流量下降，腎臟缺血、缺氧，最終導致GFR下降；另有研究表明ET-1不僅具有強烈的縮血管的作用，還能通過內(nèi)皮素A受體(ETA-R)介導而促進系膜細胞增殖、細胞外基質(zhì)合成及炎癥反應的作用，通過血流動力學、非血流動力學途徑，參與腎臟的病理損害[6～8]。流行病學調(diào)查顯示內(nèi)皮素-1的水平與腎功能情況之間有一定的關(guān)系[9]。本臨床研究顯示,CRF患者血漿ET-1水平顯著高于健康者，并且隨著腎功能的逐步下降而呈現(xiàn)逐漸增長趨勢，這與其他文獻所報道的一致[10]。因此，監(jiān)測CRF患者的血ET-1水平對于觀察慢性腎臟病的進展情況及對藥物療效的評估有一定的意義，減少血ET-1的含量有助于延緩慢性腎衰的進展。

據(jù)有關(guān)統(tǒng)計，我國成人慢性腎臟疾病的患病率為10.8%，現(xiàn)階段患有此病的人數(shù)在1.2億人左右[11]。目前除腎臟移植技術(shù)、血液凈化、腹膜透析等治療外，仍無理想的治療方法。近年來中醫(yī)藥以“整體觀念，辨證論治”的思想為指導，通過藥物間的配伍達到多靶點、多途徑的治療目標，在改善腎臟血流、減少慢性腎衰患者血ET水平方面有較為突出的優(yōu)勢。

慢性腎衰的根本病機在于“本虛標實”，其中本虛多以脾腎虧虛為主，同時累及心、肝、肺諸臟；標實多表現(xiàn)為濕濁、瘀血、痰凝等癥。阮詩瑋教授結(jié)合CRF的中醫(yī)理論和臨床實踐，指出脾腎氣虛、濕濁夾瘀當為其主要病機，故以健脾益腎、瀉濁祛瘀為治則，擬創(chuàng)益腎降濁沖劑治療慢性腎衰。本方以黃芪、太子參、茯苓、白術(shù)燥濕健脾益氣為君藥，取其補后天以養(yǎng)先天之意，契合益腎之方名。其中黃芪，可健脾補中、利尿消腫、托毒生肌等。CRF患者以脾腎氣虛、濕濁夾瘀為病機，其中更以脾腎氣虛為其根本，脾腎氣虛，則血行不暢，久則化為血滯成瘀血，然瘀血又影響到津液的輸布，故形成了氣虛濕濁夾瘀的病理變化，方中黃芪可健脾補中、益氣生血，使?jié)裥氨M去而正氣不傷。同時現(xiàn)在藥理研究表明[12]黃芪可有抗炎、抗氧化、增強免疫力、抗血小板聚集、改善內(nèi)皮功能等作用，能有效改善腎臟的微循環(huán)狀態(tài)[13]。太子參，可補氣健脾、生津潤肺，目前的藥理研究顯示它具有抗氧化應激、增強免疫等作用。白術(shù)，可益氣健脾、燥濕利水，正中CRF脾腎氣虛、濕濁夾瘀之病機。茯苓，可利水滲濕、健脾、寧心。以上四味君藥可共奏益氣健脾之功，使?jié)袢ザ粋蛞海a正而不留邪，并且起到健脾補后天以資先天的效果，切合本方益腎降濁之名。在CRF的發(fā)展過程中，不斷的有水濕、瘀濁等病理產(chǎn)物產(chǎn)生，但他們又常常是疾病的加重因素，濕熱致病又具有重濁黏膩、纏綿難愈的特點，久之阻礙氣血運行，導致瘀血形成，使疾病病程遷延。故方中以桑寄生補腎、祛風濕，以桑椹滋陰補血生津，玉竹養(yǎng)陰生津，三者共為臣藥；以六月雪利濕通淋，大黃通便瀉濁，益母草、懷牛膝活血化瘀，當歸補血活血，共為佐藥；陳皮理氣助運為使，全方具有健脾益腎、瀉濁祛瘀之功效，除扶助正氣外，更有針對標實排泄?jié)駶岫拘?、活血化瘀之功。前期的研究表明其有較為肯定的療效，可減輕CRF患者的血清瘦素、血清超敏C-反應蛋白、同型半胱氨酸、β2-微球蛋白、視黃醇結(jié)合蛋白水平等，可改善其食少納差、疲倦乏力等癥狀，減少其微炎癥反應[14～16],從而改善腎功能。本研究證實西藥聯(lián)合益腎降濁沖劑在延緩腎功能進展方面較單純西藥組有明顯優(yōu)勢，且相關(guān)性分析中顯示ET的水平與其Scr呈高度相關(guān)關(guān)系、與其Ccr呈中度負相關(guān)關(guān)系，故推測益腎降濁沖劑改善腎功能可能與減少血ET水平、改善內(nèi)皮功能、促進血管活性物質(zhì)的代謝平衡等有關(guān)；另本研究結(jié)果表明西藥聯(lián)合益腎降濁沖劑可降低血BUN、Scr，可使Ccr有所回升，可明顯改善慢性腎衰脾腎氣虛濕濁型患者的臨床癥狀，臨床療效確切，無明顯的毒副作用，可長期服用。

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福建省衛(wèi)生廳中醫(yī)藥科研重點課題(No.wzsb201313)

1.福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院腎內(nèi)科(福州 350004)；2.福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院臨床技能教研室(福州 350004)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.21.002

1003-8914(2016)-21-3070-03

?余良

2016-04-21)