楊 濤,孫 莉,孫 會,裴 文(.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 3004；.浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江 臺州 3800)

·制藥技術(shù)·

(6R,7R)-7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成

楊 濤1,孫 莉1,孫 會2,裴 文1(1.浙江工業(yè)大學(xué) 化學(xué)工程學(xué)院,浙江 杭州 310014；2.浙江華方藥業(yè)有限責(zé)任公司，浙江 臺州 318020)

以1-磺丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽離子液體(b)為反應(yīng)介質(zhì)，7-氨基頭孢烷酸(7-ACA，2)為原料，與4-甲基-5-甲酰基噻唑經(jīng)縮合反應(yīng)制得(6R,7R)-7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA，1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR表征。考察了離子液體及其用量，原料摩爾比r[n(4-甲基-5-甲?；邕?∶n(2)]，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對1收率的影響。在最佳反應(yīng)條件[b為反應(yīng)介質(zhì)，b用量為20 mL，r=1.3，于65 ℃反應(yīng)5 h]下,1收率可達(dá)90%以上。

酸性離子液體；7-氨基頭孢烷酸；藥物合成

(6R,7R)-7-氨基-3-[(1Z)-2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA，1)是一種重要的藥物中間體，可作為母體用于合成頭孢哌酮、頭孢美唑、頭孢米諾、頭孢甲肟等一系列抗生素藥物[1-2]。因此，1的合成長期受到研究者的普遍關(guān)注。1982年，Saikawa等[3]以濃硫酸為縮合劑促進(jìn)7-氨基頭孢烷酸(7-ACA,2)和4-甲基-5-甲?；邕虻目s合反應(yīng)制得1，收率87%。Naito等[4]以二氯磷酸為催化劑，于-20 ℃反應(yīng)制備1，收率83%。2013年，Gao等[5]以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)為原料，在氫氧化鈉催化下，與4-甲基-5-甲酰基噻唑發(fā)生縮合反應(yīng)，經(jīng)消除保護(hù)基得1，收率80%。通過對以上幾種方法分析，可知強(qiáng)酸和二氯磷酸催化法在合成過程中會產(chǎn)生大量強(qiáng)酸性廢液或酸霧，對環(huán)境造成污染。而1內(nèi)部的β-內(nèi)酰胺環(huán)在堿液環(huán)境下易被破壞，導(dǎo)致堿催化下的產(chǎn)物收率不高。

Scheme 1

離子液體是在室溫呈液態(tài)的由離子構(gòu)成的物質(zhì)，具有穩(wěn)定性高、酸堿性可調(diào)等優(yōu)點(diǎn)[6-7]。在常規(guī)離子液體中引入不同陰、陽離子，使其具有特定的理化性質(zhì)，可用于促進(jìn)特定反應(yīng)的進(jìn)行[8-10]。

在酸性離子液體介質(zhì)中合成1，既可以在酸性條件下保持較高的收率，又能避免產(chǎn)生強(qiáng)酸性廢液和使用大量有機(jī)溶劑。本文以2為原料，分別在自制酸性離子液體1-丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽([Bmim][HSO4],a)、1-磺丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽([HSO3-Bmim][HSO4],b)、1-磺丁基-1-三乙基胺硫酸氫鹽([HSO3-b-N(Et)3][HSO4],c)介質(zhì)中與4-甲基-5-甲?；邕虬l(fā)生縮合反應(yīng)制得1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，13C NMR和IR表征。并對反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，最佳反應(yīng)條件為：b用量為20 mL，原料摩爾比[r=n(4-甲基-5-甲酰基噻唑)：n(7-氨基頭孢烷酸)]為1.3，于65 ℃反應(yīng)5 h，收率93%。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WR-52型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Brucker Avance型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Brucker Vector 22 型紅外光譜儀(KBr壓片)；HP 5989B型質(zhì)譜儀。

a,b,c按文獻(xiàn)[11-13]方法自制;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成(以a中為例)

向反應(yīng)瓶中加入a 20 mL、2 2.72 g(10 mmol)、碘化鈉1.80 g(12 mmol)和三苯基膦3.15 g(12 mmol)，于10 ℃反應(yīng)30 min，升溫至60 ℃，加入4-甲基-5-甲酰基噻唑1.52 g(12mmol)，繼續(xù)反應(yīng)5 h。反應(yīng)液冷卻至室溫，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，離子液體經(jīng)旋蒸、真空干燥后可重復(fù)使用。合并萃取液，蒸除乙酸乙酯，殘留物用甲醇重結(jié)晶得粗品。粗品用10%鹽酸(50 mL)溶解，滴加氨水調(diào)至pH 3.5，結(jié)晶2 h，過濾，濾餅用二氯甲烷(3×10 mL)洗滌，真空干燥得淡黃色晶體1 2.19 g，收率68%，m.p.212～214 ℃；1H NMRδ：2.37(s,3H,CH3),3.30 (d,J=15.0 Hz,1H,CH2),3.48(d,J=15.0 Hz,1H,CH2),4.84(s,1H,CH),5.08(s,1H,CH),6.32(d,J=9.3 Hz,1H,CH2),6.68(d,J=9.3 Hz,1H,CH2),8.92(s,H,CH);13C NMRδ：15.9,40.1,51.5,54.9,65.0,121.3,127.0,129.1,152.5,153.3,168.4,169.4;IRν:3 422.2,1 763.6,1 618.1,1 383.9,1 080.2,715.2,565.9 cm-1;MS(ESI)m/z:323{[M+H]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 表征

IR分析表明：3 422.2 cm-1處吸收峰為N—H伸縮振動吸收峰，2 976.2 cm-1處為甲基的C—H振動吸收，1 763.6 cm-1處為羧基中C=O的伸縮振動吸收峰，1 618.1 cm-1處為噻唑環(huán)與2相連形成的C=C伸縮振動吸收峰，1 383.9 cm-1處為甲基的C—H對稱彎曲振動吸收峰，715.2 cm-1處為NH2面內(nèi)搖擺振動峰，565.9 cm-1處為β-內(nèi)酰胺環(huán)中C=O的伸縮振動吸收峰。

1H NMR中δ6.32和δ6.68處的雙峰，13C NMR中的δ121.3及δ127.0處的吸收峰均歸屬于將六元雜環(huán)與噻唑環(huán)相連的—CH2=CH2—。

2.2 工藝條件優(yōu)化

為尋找合成1的最佳工藝條件，分別考察了離子液體及其用量、原料摩爾比r、反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間對收率的影響。

(1) 離子液體

2 10 mmol,其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察以離子液體a作為反應(yīng)介質(zhì)，結(jié)果見表1。由表1可見,產(chǎn)物收率僅為68%(No.1)，明顯低于文獻(xiàn)[2]報(bào)道的利用傳統(tǒng)強(qiáng)酸催化法所得產(chǎn)物收率。為了提高1在酸性離子液體介質(zhì)中的收率，考慮到文獻(xiàn)[14-15]中報(bào)道了離子液體酸性對催化活性的影響，我們制備了具有雙酸性位離子液體b，結(jié)果顯示產(chǎn)物收率有大幅提升(No.2，89%)。為了進(jìn)一步探究酸性離子液體陽離子基團(tuán)對反應(yīng)的影響，我們又制備了與b具有相同陰離子但具有不同陽離子的離子液體c(No.3,81%)，c為反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，1的收率略低于b中的收率，這表明以甲基咪唑?yàn)槟阁w的陽離子較以三乙基胺為母體的陽離子更有利于1的生成。

表1 離子液體對1收率的影響

綜上所述，b為反應(yīng)介質(zhì)時(shí)，1的收率最高。因此，我們選擇b為模板反應(yīng)的反應(yīng)介質(zhì)。

(2) b的用量

以b為反應(yīng)介質(zhì)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察了b的用量對收率的影響，結(jié)果見圖1。由圖1可知，當(dāng)b用量為5 mL時(shí)，產(chǎn)物收率僅為76%，逐漸增加離子液體用量，產(chǎn)物收率也相應(yīng)提高。這是因?yàn)樵暇鶠楣腆w結(jié)晶，離子液體作為反應(yīng)體系的介質(zhì)，如果用量太少，體系混合程度不理想，會影響合成反應(yīng)的進(jìn)行，導(dǎo)致收率偏低。同時(shí)，b也對1的合成具有促進(jìn)作用，增大其用量也在一定程度上增加了活性中心，進(jìn)而更好地促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。而隨著b用量達(dá)到20 mL并進(jìn)一步增大時(shí)，產(chǎn)物收率不再增高。因此，b的最佳用量為20 mL。

(3)r

以b 20 mL為反應(yīng)介質(zhì)，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察r對1收率的影響，結(jié)果見圖2。

由圖2可知，r=1.0時(shí)，產(chǎn)物收率僅為73%。逐步提高r，產(chǎn)物收率隨之增大，當(dāng)r=1.3時(shí)收率達(dá)到90%。此后進(jìn)一步增大r，收率并沒有明顯提高。因此，最佳原料摩爾比r=1.3。

V/mL

r

Temperature/℃

(4) 反應(yīng)溫度

r=1.3，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察溫度對收率的影響，結(jié)果見圖3。由圖3可知，當(dāng)反應(yīng)溫度從45 ℃上升到60 ℃的過程中，1收率迅速升高至92%，這是由于低溫下離子液體黏度較高，不利于反應(yīng)體系混合，而溫度的升高在降低離子液體黏度的同時(shí)加快了分子的運(yùn)動，有利于反應(yīng)的進(jìn)行。但當(dāng)反應(yīng)溫度超過60 ℃并進(jìn)一步上升，1收率升高緩慢，并在超過65 ℃之后有下降的趨勢。這是因?yàn)闇囟鹊纳咴诩涌旆磻?yīng)速率的同時(shí)也會促使一部分副反應(yīng)的發(fā)生，例如高溫破壞了β-內(nèi)酰胺環(huán)。因此，最佳反應(yīng)溫度為65 ℃。

(5) 反應(yīng)時(shí)間

r=1.3，反應(yīng)溫度為65 ℃，其余反應(yīng)條件同1.2(1)，考察反應(yīng)時(shí)間對收率的影響，結(jié)果見圖4。由圖4可知，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，產(chǎn)物收率總體呈逐步上升的趨勢，且當(dāng)反應(yīng)時(shí)間達(dá)到5 h時(shí)產(chǎn)物收率達(dá)到93%。繼續(xù)延長反應(yīng)時(shí)間，產(chǎn)物收率幾乎不變，且沒有明顯上升的趨勢，這表明反應(yīng)進(jìn)行了5 h后基本達(dá)到平衡。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為5 h。

Time/h

綜上所述，合成1的最佳反應(yīng)條件為：b為反應(yīng)介質(zhì)，其用量為20 mL，r=1.3，于65 ℃反應(yīng)5 h。

2.3 離子液體的循環(huán)使用

在最佳反應(yīng)條件下，將通過1.2(1)中方法回收的b進(jìn)行重復(fù)性實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見圖5。由圖5可知，隨著b重復(fù)使用次數(shù)的增加，其催化活性逐漸降低，且下降幅度逐步加大。這是因?yàn)樵诙啻位厥者^程中，離子液體會有損耗且未完全分離的雜質(zhì)破壞了b的活性中心，導(dǎo)致活性下降。另外通過觀察我們發(fā)現(xiàn)，后期回收的離子液體顏色逐步加深，可能也是由于雜質(zhì)的存在所導(dǎo)致的。盡管如此，回收重復(fù)使用的b依舊保持了較高的活性，在最佳反應(yīng)條件下，重復(fù)使用6次后，1的收率仍保持在88%以上。

以1-磺丁基-3-甲基咪唑硫酸氫鹽離子液體(b)為反應(yīng)介質(zhì)，7-氨基頭孢烷酸為原料，與4-甲基-5-甲?；邕蚪?jīng)縮合反應(yīng)制得(6R,7R)-7-氨基-3-[2-(4-甲基-5-噻唑)乙烯基]-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-ATCA，1)?？疾炝穗x子液體及其用量，原料摩爾比r[n(4-甲基-5-甲?；邕?：n(7-氨基頭孢烷酸)]，反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間對1收率的影響。且所用b具有良好的重復(fù)使用性，回收重復(fù)使用6次，產(chǎn)物收率保持在88%以上。

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Synthesis of (6R,7R)-7-Amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]- 3-cephem-4-carboxylic Acid

YANG Tao1,SUN Li1,SUN Hui2,PEI Wen1*

(1.College of Chemical Engineering,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014 2.Zhejiang Huafang Pharmaceutical Co.Ltd.,Taizhou 318020)

7-Amino-3-[2-(4-methylthiazol-5-yl)vinyl]-3-cephem-4-carboxylicacid (7-ATCA，1)was prepared by condensation reaction of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA，2)with 4-methylthiazole-5-aldehyde using 1-sulfobutyl-3-methyl-imidazolium hydrogen sulfate(b) as reaction medium.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR and IR.The effect of ionic liquid and its dosage,the ratio of the reactantsr[n(4-methylthiazole-5-aldehyde)：n(2)],reaction temperature and reaction time on the yield of 1 were studied.In the optimum reaction conditions [b as reaction medium,the amount of b was 20 mL,r=1.3,at 65 ℃ for 5 h],the yield of 1 was above 90%.

acidic ionic liquid;7-aminocephalosporanic acid;drug synthesis

2016-07-15

楊濤(1991-)，男，漢族，浙江長興人，碩士，主要從事工業(yè)催化、有機(jī)合成的研究。 E-mail:413242807@qq.com

裴文，博士，教授，E-mail:peiwen58@zjut.edu.cn

O626；R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16182