姚 思,胡 越,王 凱,樊 超,萬春杰

(武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430073)

·制藥技術(shù)·

地爾硫卓的合成工藝改進

姚 思,胡 越,王 凱,樊 超,萬春杰*

(武漢工程大學(xué) 化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢 430073)

以對甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯為原料，經(jīng)Darzens縮合、環(huán)氧開環(huán)、酒石酸拆分、環(huán)合、N-烴基化、O-乙酰化、成鹽等7步反應(yīng)制得地爾硫卓鹽酸鹽，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR,MS(ESI)和元素分析確證。

鈣離子拮抗劑；地爾硫卓；藥物合成；拆分;工藝改進

地爾硫卓(Diltiazem，又名硫氮卓酮)，化學(xué)名為順-(+)-5-[(2-二甲氨基)乙基]-2-(4-甲氧基苯基)-3-乙酰氧基-2,3-二氫-1,5-苯丙硫氮雜卓-4(5H)-酮，通常以鹽酸鹽(1)的形式存在，為苯丙硫氮卓類高選擇性鈣離子通道阻滯劑，通過作用于冠脈血管及末梢血管的血管平滑肌及房室結(jié)，抑制鈣離子向細胞內(nèi)流入而顯示血管擴張作用及延長房室結(jié)傳導(dǎo)時間的作用，廣泛應(yīng)用于冠心病、高血壓、心肌病等疾病的治療，具有優(yōu)良的藥效學(xué)特點和廣泛的臨床適應(yīng)性，研究其合成工藝具有重要意義[1]。

1的合成可分為拆分法和不對稱合成法[2]，由于不對稱合成法所用手性試劑昂貴，條件苛刻，限制了其工業(yè)化應(yīng)用，目前已經(jīng)工業(yè)化的方法主要是化學(xué)拆分法。

本文在文獻[3-6]方法基礎(chǔ)上，以對甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯為起始原料，經(jīng)Darzens縮合、環(huán)氧開環(huán)、酒石酸拆分、環(huán)合、N-烴基化、O-乙?；?、成鹽等七步反應(yīng)制得1(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，IR,MS(ESI)和元素分析確證。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

RY-1G型熔點儀；WZZ-2S型數(shù)字式自動旋光儀；Bruker AV 400型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標)；Impact 420型傅立葉紅外光譜儀(KBr壓片)；Agilent 7890A MS型質(zhì)譜儀；VarioEL III型元素分析儀。所用試劑均為分析純。

Scheme 1

1.2 合成

(1) DL-trans-3-(4-甲氧基苯基)-2,3-環(huán)氧丙酸甲酯(2)的合成

冰浴條件下，在盛有無水甲醇130 mL的三口燒瓶中分次加入金屬鈉條8.62 g(0.375 mol)，待溶解完全之后，控制溫度為-5～0 ℃，向反應(yīng)液中滴加對甲氧基苯甲醛30.00 g(0.221 mol)和氯乙酸甲酯 40.50 g(0.375 mol)混合液，滴速控制在1 滴·s-1，滴畢，于-5～0 ℃反應(yīng)3 h；升至室溫反應(yīng)至終點(TLC檢測)。加入冰水500 mL中，攪拌30 min，過濾，濾餅用冰水洗滌，倒入裝有環(huán)己烷200 mL的燒杯中，攪拌分散均勻后過濾，濾餅經(jīng)真空干燥得白色固體2 42.50 g，收率93%，m.p.68～69 ℃(收率70.3%，m.p.69 ℃[9])，環(huán)己烷回收套用。

(2) DL-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基丙酸甲酯(3)的合成

向250 mL三口燒瓶中加入中間體2 20.00 g (0.096 mol)，二甘醇二甲醚160 mL，升溫至150 ℃，滴加鄰氨基苯硫酚12.02 g (0.096 mol)，滴畢，于150 ℃保溫反應(yīng)3 h。降至室溫，有淡黃色固體析出，冷卻，過濾，用冷的二甘醇二甲醚洗滌，真空干燥得白色固體3 27.2 g，收率85%，m.p.90～91 ℃(收率75%，m.p.90～91 ℃[10])，母液減壓蒸餾回收溶劑。

(3) D-cis-3-(4-甲氧基苯基)-3-(2-氨基苯硫基)-2-羥基丙酸甲酯(4)的合成

在燒瓶中加入乙腈60 mL和中間體3 10.00 g(0.03 mol)，攪拌使其完全溶解，加入L-(+)-酒石酸2.25 g (0.018 mol)，升溫至60 ℃，保溫反應(yīng)1 h。降至室溫(20 ℃)，酒石酸與其對映體鹽逐漸析出，攪拌3 h，過濾，濾餅用乙腈洗滌，干燥得對映體鹽。濾液減壓濃縮，回收溶劑，所得粗品用甲醇50 ml重結(jié)晶得4 4.10 g，收率82%，m.p.110～111 ℃，[α]+99.3° (收率77.2%，[α]+100°[15])。

(4) D-cis-2-(4-甲氧基苯基)-3-羥基-2,3-二氫-1,5-苯并硫氮雜卓-4(5H)-酮(5)的合成

在150 mL三口燒瓶中，加入中間體4 5 g (0.015 mol)和二甲苯60 mL，連接分水器裝置，升溫至145 ℃，分兩次加入對甲苯磺酸0.28 g (150 mmol)，保溫反應(yīng)40 min。冰水浴降溫，析出固體，過濾得類白色固體，沖入5%碳酸氫鈉水溶液中，攪拌0.5 h，過濾,濾餅經(jīng)干燥得白色固體5 4.2 g，收率93%，m.p.202～203 ℃(收率82.1%，m.p.203～204 ℃[18]);1H NMRδ:8.75(s,1H),7.68(d,J=7.6 Hz,1H),7.46(d,J=8.6 Hz,2H),7.39(t,J=7.2 Hz,1H),7.23(t,J=7.7 Hz,1H),7.13(d,J=7.8 Hz,1H),6.78(d,J=8.6 Hz,2H),5.09(d,J=6.8 Hz,1H),4.48(d,J=6.8 Hz,1H),3.75(s,3H)。

(5) 1的合成

Scheme 2

在燒瓶中依次加入丙酮60 mL、中間體5 5.0 g (0.017 mol)、N,N-二甲氨基氯乙烷鹽酸鹽2.87 g (0.02 mol)、研磨過的碳酸鉀5.7 g (0.042 mol)、蒸餾水1 mL和碘化鉀0.14 g (0.8 mmol)，升溫至回流(60 ℃)反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，過濾，母液減壓濃縮得乙?；a(chǎn)物中間體6，不經(jīng)純化，直接投入下一步反應(yīng)。

向上述中間體6中加入甲苯40 mL和乙酸酐5.09 g (0.05 mol)，于110 ℃回流反應(yīng)2 h。加入活性炭脫色0.5 h，趁熱過濾，濾液減壓濃縮，回收溶劑得無色油狀物液體，加入鹽酸乙醇溶液，于0～10 ℃攪拌2 h，逐漸析出白色固體，過濾，濾餅經(jīng)甲醇重結(jié)晶得白色固體 1 6.67 g，收率89%，m.p.210～212 ℃(收率81%，m.p.210～212 ℃[19])；1H NMRδ:7.90～6.90(m,8H),5.18(d,J=7.2 Hz,1H),4.98(d,J=7.2 Hz,1H),4.70～4.00(m,2H),3.80(s,3H),3.50～2.90(m,2H),2.80(s,6H),1.80(s,3H)；IRν:2 352,1 755,1 687,1 615,1 588,1 511,1 482,1 261,1 218,1 060,1 032,845,780 cm-1；MS(ESI)m/z:415{[M+H]+}；Anal.calcd for C22H27N2O4SCl:C 58.59,H 6.03,N 6.21;found C 58.51,H 6.12,N 6.24。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

(1) 2的合成

在2的合成中，在文獻[7-9]方法基礎(chǔ)上，考察了物料配比γ[n(甲氧基苯甲醛)：n(氯乙酸甲酯)：n(鈉)]、反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間等因素對反應(yīng)的影響，最終確定了最佳工藝條件：γ=1：1.7：1.7，于-5～0 ℃保溫反應(yīng)3 h。所得固體經(jīng)環(huán)己烷分散而不采用文獻報道的重結(jié)晶，收率由文獻方法的70%提高至93%。

(2) 3的合成

在3的合成中，通過反應(yīng)溫度和催化劑選擇考察了開環(huán)反應(yīng)的選擇性，確定了最佳工藝條件為：二甘醇二甲醚代替甲苯作溶劑，升溫至150 ℃，滴加鄰氨基苯硫酚，收率由文獻[10]的75%提高至85%。

(3) 4的合成

本文參照文獻[11]方法，考察了不同溶劑和物料比對拆分效果的影響，確定最佳拆分工藝為：乙腈為拆分溶劑，中間體3與L-(+)-酒石酸的物料比η=1∶0.6，收率由文獻的77.2%提高至82%(Scheme 2)。

(4) 5的合成

在5的合成中，考察了不同催化劑和分批加料對反應(yīng)的影響，確定最佳工藝為：對甲苯磺酸為催化劑，分批次加入；同時增加分水器，使反應(yīng)時間由8 h縮短至40 min，收率與先水解再環(huán)合相當，反應(yīng)一步完成，成本降低。

(5) 6的合成

N-烷基化采用常用的堿和溶劑：K2CO3、丙酮，加入幾滴水，所得粗品可直接投下一步O-乙?；统甥}反應(yīng)。在這步反應(yīng)中，加入催化量KI，增加親核取代底物氯代烴的活性，反應(yīng)時間由文獻[12-13]的12 h和17 h縮短至4 h。

改進了地爾硫卓的合成工藝，對甲氧基苯甲醛和氯乙酸甲酯為原料，經(jīng)Darzens縮合、環(huán)氧開環(huán)、酒石酸拆分、環(huán)合、N-烴基化、O-乙?；?、成鹽等7步反應(yīng)制得地爾硫卓鹽酸鹽。本路線簡短，反應(yīng)周期縮短，降低了生產(chǎn)成本，總收率由文獻方法的28%提高至53%，更有利于工業(yè)化生產(chǎn)。

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Process Improvement on Synthesis of Diltiazem

YAO Si,HU Yue,WANG Kai,FAN Chao,WAN Chun-jie*

(School of Chemical Engineering &Pharmacy,Wuhan Institute of Technology,Wuhan 430073,China)

Usingp-methoxybenzaldehyde and methyl chloroacetate as raw materials,Diltiazem hydrochloride salt was prepared through Darzens condensation,ring-opening of epoxide,resolution,cyclization,N-alkylation,O-acetylation and salification.The structure was confirmed by1H NMR,IR,MS(ESI) and elemental analysis.

calcium antagonist;Diltiazem;drug synthesis;resolution;process improvement

2016-07-12

武漢工程大學(xué)第九屆校長基金資助項目(2014015)

姚思(1992-)，女，漢族，湖北武漢人，碩士研究生，主要從事藥物和中間體合成研究。 E-mail:1119021628@qq.com

萬春杰，副教授，Tel.027-87194882，E-mail:13607134766@126.com

O621.3；R914.5

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2016.12.16178