隋瑤　邢建男　趙海霞

[摘要] 圓錐角膜是一種以角膜擴張為特征，致角膜中央部向前凸出呈圓錐形及產(chǎn)生高度不規(guī)則近視散光和不同視力損害的原發(fā)性角膜變性疾病。疾病一般開始于青春期，人群中的發(fā)病率為1∶2000，與性別和種族等多種因素相關。其發(fā)病原因目前尚不明確，可以從遺傳易感性以及生物力學方面去考慮。本文分析了圓錐角膜的臨床特點、發(fā)病機制、診斷與治療等方面的研究，指出角膜表面曲率的測量是目前診斷圓錐角膜的最佳方法，在患者有一定視力的情況下，可以通過佩戴眼鏡、佩戴硬性角膜接觸鏡和用角膜交聯(lián)及板層移植的方法來改善視力，同時阻止圓錐角膜的進展。

[關鍵詞] 圓錐角膜；硬性隱形眼鏡；角膜交聯(lián)治療

[中圖分類號] R772.2 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）10（b）-0032-05

[Abstract] Keratoconus characterized with keratectasia is a corneal degeneration primary disease， which leds to central cornea anterior bulging in the form of cone， myopia， astigmatism and even various impairment of vision. This disease always begins in the patients′ puberty， and the morbidity of it is 1/2000 relating to their sex， race or other reasons respectively. The direct reason causing the disease hasn′t been found， and the researchers study the reasons in the angles of hereditary susceptibility and biomechanics. Therefore this paper gives an analysis of the studies of the clinical features， pathogenesis， diagnosis and treatment of keratoconus， and find that corneal surface curvature measurement is the best way to diagnose keratoconus. Moreover paients who have the required vision could improve their vision and stop the progress of keratoconus in the way of wearing glasses or rigid gas-permeable， or accepting corneal crosslinking lamellar keratoplasty.

[Key words] Keratoconus； Rigid gas-permeable； Corneal cross-linking

圓錐角膜是一種以角膜擴張為特征，致角膜中央部向前凸出呈圓錐形及產(chǎn)生高度不規(guī)則近視散光和不同視力損害的原發(fā)性角膜變性疾病。首次對圓錐角膜及其分化擴張有系統(tǒng)的描述是1854年在諾丁漢大學進行的[1]。在易感因素以及外界環(huán)境的影響下可改變角膜的生理特點，從而導致圓錐角膜的形成。應當強調(diào)的是，年輕人的角膜狀態(tài)是非常好的，易感性就只能是角膜曲率的變化。最常見的是原發(fā)性擴張性角膜變形，非對稱表達[2]，該角膜變性的特征是角膜的中央部或者顳下部變薄[3]，在眼內(nèi)壓力的作用下，該區(qū)域向前凸起。導致近視和不規(guī)則的進展性散光，從而影響視力[4]。圓錐角膜大多在青春期發(fā)現(xiàn)，但也有特殊情況。典型的角膜變性可持續(xù)到40歲左右逐漸趨于穩(wěn)定[4]。在發(fā)生單側發(fā)生圓錐角膜時，對側健康眼可以保持相對穩(wěn)定的狀態(tài)[4]。

1 發(fā)病機制

圓錐角膜的發(fā)病原因目前還不是很清楚，有多方面的因素存在。大量數(shù)據(jù)證明，圓錐角膜有遺傳特點，大約13%的患者至少一個受其家族成員的影響[5]，現(xiàn)有幾個基因已經(jīng)確定與圓錐角膜的發(fā)生發(fā)展有關。另外，某些疾病也會伴隨圓錐角膜的發(fā)生，包括過敏性皮膚病、21三體綜合征、單體性X綜合征、利伯先天性黑矇、結締組織病、色素性視網(wǎng)膜炎、馬凡綜合征和二尖瓣脫垂[6]。長期佩戴軟性隱形眼鏡也是原因之一，其會造成角膜慢性缺氧，角膜細胞凋亡，最終角膜結構發(fā)生改變。在圓錐角膜疾病中引起的角膜變薄和由佩戴軟性隱形眼鏡引起的角膜變薄是有區(qū)別的。研究表明，在佩戴軟性隱形眼鏡的人群中，隨著圓錐角膜基質(zhì)細胞凋亡數(shù)量的增加，角膜的厚度和穩(wěn)定性均有所下降，因為角質(zhì)形成細胞為角膜基質(zhì)的合成提供蛋白堿性物質(zhì)和所需的膠原纖維[6-8]。角膜上皮厚度與性質(zhì)的改變在圓錐角膜的發(fā)病中起決定性的作用，所以人們有理由相信控制角膜基質(zhì)層的變薄是可以延緩病情發(fā)展的。

2 病理

有研究證實，角膜上皮層中央有不規(guī)則的改變、基底層變薄，甚至缺少bowman層，同時在其附近可檢測到有角質(zhì)成形細胞的凋亡[9-10]。體內(nèi)共焦顯微鏡顯示，降低鼻下神經(jīng)密度的同時角膜敏感性和基底層上皮細胞密度也隨之下降[11]，會出現(xiàn)基質(zhì)層膠原流失和膠原纖維排列紊亂的情況。這會使角膜基質(zhì)特別是中央前部基質(zhì)減少的特別明顯[12]。

3 臨床指標

圓錐角膜的主要臨床特點即角膜中央或周邊不規(guī)則的變薄，出現(xiàn)頂突引起散光，眼部癥狀和角膜的變化跡象取決于疾病的嚴重程度。在疾病的早期階段一般不出現(xiàn)臨床癥狀，因此患者和眼科醫(yī)生會忽視進行具體的檢查[13-14]。該疾病的進展常表現(xiàn)為視力明顯下降，患者視物出現(xiàn)雙重或多重圖像，特別是在黃昏和黑暗的環(huán)境中，并且不能用眼鏡來改善。造成視力下降的原因很多，眼科醫(yī)生也應該考慮進行詳盡的檢查來診斷該疾病。圓錐角膜的發(fā)展過程具有顯著的個體差異，有時從沒有癥狀的早期發(fā)展到手術期非常迅速，在中晚期階段患者出現(xiàn)的標志，就是在角膜基質(zhì)底部的上皮下可見弧形或圓形的含鐵血黃素環(huán)（Fleischer環(huán)）[15]，另一個顯著標志是Vogt條紋，在顯微鏡下看到角膜上有垂直和水平分布的細線，實際上是基質(zhì)板層內(nèi)皺褶增多引起，對眼球施加壓力時可消失，晚期階段的常見體征是角膜出現(xiàn)混濁和瘢痕[16]。顯著的角膜混濁和瘢痕還可以在長期佩戴軟性隱形眼鏡后引起。

4 診斷

圓錐角膜通過測量角膜表面曲率（地形圖）和厚度來確定診斷。在圓錐角膜的地形圖中呈現(xiàn)出疾病的典型圖案，在測量角膜厚度時發(fā)現(xiàn)了角膜頂點變薄的現(xiàn)象[17-18]。

通常情況圓錐角膜是被眼科醫(yī)生意外發(fā)現(xiàn)的。當然，許多患者也會主動去找醫(yī)生看病，他們懷疑自己患有該病，因為他們發(fā)現(xiàn)自己的眼鏡經(jīng)常不合適，存在緩慢漸進的視力惡化表現(xiàn)。大多數(shù)患者會有短期內(nèi)近視和散光的增加，進一步發(fā)展會出現(xiàn)角膜表面不規(guī)則的情況。如果散光增加，可以利用眼鏡來矯正，達到令人滿意的視覺質(zhì)量。但是導致視力下降的原因很多，眼科醫(yī)生要排查圓錐角膜可能的原因，做出科學的診斷。存在不規(guī)則散光也可以通過佩戴硬性隱形眼鏡（rigid gas-permeable，RGP）來改善視力。RGP相當于在表面不規(guī)則的角膜前加一個鏡頭，角膜與鏡頭之間充滿淚液，從而使整個光學系統(tǒng)，包括RGP、角膜、房水、瞳孔、晶狀體、玻璃體，達到最佳狀態(tài)，可以在視網(wǎng)膜中央呈現(xiàn)一個幾乎清晰的圖像，這樣就通過RGP來矯正角膜的不規(guī)則散光。

在對圓錐角膜進行任何治療（例如膠原交聯(lián)）之前，要用幾周甚至幾個月的時間觀察角膜曲率的變化以排除假性圓錐角膜[14，19-20]。眼科常規(guī)檢查裂隙燈，在圓錐角膜早期是無法做出辨別的。隨著使用手動角膜曲率器來測量角膜曲率顯示圓錐角膜有陡峭角膜曲率（曲率半徑較短），該裝置可以被用作簡單的檢查方法。在20世紀80年代中期成功創(chuàng)建普拉西多地形圖（Videokeratographie）檢查，第一時間測出角膜前表面曲率，同時也可以反映淚膜圖像的輪廓，它只適用圓錐角膜有完整淚膜的情況下測量角膜中央曲率，但是周邊角膜測量不到，它的測量范圍是9 mm[21]。2003由Oculus公司的Wetzlar第一次提出Scheimpflug相機“Pentacam”[22]，在這個儀器的幫助下，可以測量整個角膜的厚度，前、后角膜表現(xiàn)的分析，還可以進行三維前房分析的角膜地形圖。此相機適于圓錐角膜診斷和眼前段的成像。并且提出了ORBSCAN系統(tǒng)，博士倫[19]裂隙燈角膜地形圖和超聲波測厚儀的結合使用。通過比較不同的測量結果與標準數(shù)據(jù)的差別可以診斷圓錐角膜和它的早期形式，是目前最可靠的檢測方法[22-23]。眼前段光學相干斷層掃描[21，24]和超聲測厚儀為該病的診斷也作出了寶貴的貢獻，穩(wěn)定期或進展期的圓錐角膜篩查既需要角膜曲率，又需要角膜厚度的相對測量。

近年來，隨著圓錐角膜的生物力學測量裝置被開發(fā)，使得它能夠分析角膜生物力學的個體差異特性。特別是亞臨床圓錐角膜的早期發(fā)現(xiàn)也需要考慮角膜生物力學。通過眼部反應分析儀（奧拉賴克特眼科器械，布法羅，美國）可確定體內(nèi)角膜生物力學的參數(shù)。與另一設備，Corvis ST來測量眼壓、角膜厚度和角膜生物力學的個體特性來進行系統(tǒng)的分析。

5 治療

目前還沒有能徹底治療圓錐角膜的方法。但該疾病對視力的影響可以通過不同治療方法來改善。只要能滿足患者的視力達到光學矯正，不管在用眼鏡或者RGP，都是一個很好的解決方案。但是，如果是一個不規(guī)則散光眼，進行性發(fā)展，并且用眼鏡和RGP矯正不能達到滿意的視覺質(zhì)量時，在這種情況下，就要考慮用新開發(fā)的角膜交聯(lián)（corneal cross-linking，CXL）進行治療。

6 CXL治療

對圓錐角膜的病理及發(fā)病機制的研究也在不斷發(fā)展，Spoerl等是第一個用核黃素作為光敏劑和紫外線光在實驗室中實現(xiàn)角膜膠原蛋白交聯(lián)。加強角膜韌性已被證實，分別在豬和人類的角膜進行過實驗。CKL治療：使用370 nm波長的紫外線，激活核黃素（一種光敏感劑），使其轉化成活性氧族，活性氧族再誘導角膜膠原纖維的氨基之間發(fā)生化學交聯(lián)反應，使角膜膠原纖維直徑增粗、提高角膜基質(zhì)對多種降解酶作用的抵抗力等多重生物學效應，從而使角膜基質(zhì)的機械強度增加。

因此，Wollensak等的第一個臨床試驗的結果由德累斯頓出版[25]。在3～47個月的隨訪中，圓錐角膜患者中有23個接受治療并且病情停止進展。16只屈光不正的眼睛治療結果顯示屈光度平均減少2.01～1.14 D，這項研究的目的是確定CXL可以改變圓錐角膜的自然病程。CKL的并發(fā)癥包括傷口愈合延遲、細菌或真菌感染、無菌性阿米巴角膜炎[26-32]、大皰性角膜炎以及誘發(fā)皰疹等。在400 μm左右的角膜基質(zhì)層，經(jīng)過CKL治療后可出現(xiàn)明顯的內(nèi)皮細胞丟失現(xiàn)象[33]，治療后還可能出現(xiàn)其他并發(fā)癥，如持久性角膜水腫、角膜失代償和眼前節(jié)結構損壞的跡象[34-36]，同時該治療也有可能損壞角膜上皮干細胞，很明顯，CXL治療后出現(xiàn)的并發(fā)癥是因為角膜的透明性和整體組織結構被破壞造成的。

Vazirani等[37]、Sorkin等[38]總結了當前CXL治療的情況：通過實驗室和臨床研究可以確定的是CXL治療可以延緩圓錐角膜的進展。精心計劃的前瞻性隨機臨床實驗有準確的病例調(diào)查，適當?shù)拇胧┖妥銐虻碾S訪量，其結果是可取的。CXL治療的Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗目前仍在進行，有效性有待觀察。目前圓錐角膜合理的治療還沒有達成共識，但是相關數(shù)據(jù)顯示CXL治療很大程度上減少了角膜移植的數(shù)量，提高了RGP的耐受性。同時也觀察到角膜有角化損傷的現(xiàn)象，這表明CKL的效果可能是暫時性的。在其副作用方面，建議應該嚴格遵守測厚儀標準和CXL治療的協(xié)議，預期效果和潛在風險都應該在治療前和患者交待清楚，讓患者自己做出選擇。據(jù)目前所知，還沒有在體內(nèi)評估CXL的治療對人角膜上皮干細胞的影響，所以在治療過程中應該對角膜緣干細胞采取相應的保護措施，特別是圓錐角膜患者的角膜中央本身就存在細胞密度低的現(xiàn)象[23]。

7 光學矯正

在圓錐角膜早期階段屈光狀態(tài)的改變可以用眼鏡來進行矯正。但是，隨著疾病的發(fā)展，角膜形狀漸漸發(fā)生改變，患者會有不規(guī)則散光的表現(xiàn)，只帶眼鏡已經(jīng)不足以矯正。在這種情況下，有必要使用RGP，這是在圓錐角膜中最常用的隱形眼鏡。兩個大型研究表明，使用RGP會給人帶來滿意的效果[13-14]。RGP使不規(guī)則的角膜曲率得到顯著改善，淚液可在角膜與眼鏡之間進行良好的調(diào)節(jié)，并且日本名古屋的Menicon有限公司設計出一款十分受歡迎的粉色鏡片。

然而，RGP在許多生理方面影響角膜。長期佩戴RGP會導致角膜變薄，曲率變大。當圓錐角膜患者的角膜中央出現(xiàn)混濁和瘢痕的嚴重情況下，使用RGP也不會改善患者的視力，此時，患者可以要求經(jīng)驗豐富的眼科醫(yī)生實施穿透性角膜移植術來獲得良好的視覺質(zhì)量。

8 配戴RGP的并發(fā)癥

RGP的磨損會對角膜產(chǎn)生機械性損傷、角膜缺氧等，對鏡片的護理液產(chǎn)生免疫反應或毒性反應，佩戴不衛(wèi)生出現(xiàn)感染，導致眼部疾?。ɡ绺裳郏踔寥硇约膊。ɡ缣悄虿。?。RGP使角膜基質(zhì)變薄的現(xiàn)象可能取決于鏡片破壞了角膜上皮的完整性導致的角質(zhì)損失。目前有一點是達成共識的，佩戴RGP導致角膜細胞凋亡，由RGP引起的炎性介質(zhì)釋放刺激角膜表面可能是細胞數(shù)量減少的主要原因。通過收集共聚焦顯微鏡的檢查結果以及長期佩戴RGP者自己的經(jīng)驗[13]，我們認為，20歲之前的圓錐角膜患者不適合佩戴RGP，因為角膜韌性還沒達到最佳狀態(tài)，過早佩戴RGP會使較薄的角膜更容易出現(xiàn)不規(guī)則變形的情況。

年輕患者在出現(xiàn)視覺缺陷時應盡可能用眼鏡來進行矯正，避免用RGP加速不規(guī)則角膜的進展，誘發(fā)角膜中央混濁，達到需要角膜移植的階段。出于同樣的原因，如果是單眼圓錐更要盡可能長時間或者永久性佩戴眼鏡來矯正[13]。并不是圓錐角膜患者要過早佩戴RGP來控制病情發(fā)展，可以先觀察，有些個體在疾病的早期就處于靜止狀態(tài)，不再發(fā)展[4]。

9 小結

對于圓錐角膜患者如何治療的問題，普遍認為，當患者存在不規(guī)則散光的情況時，RGP是不可缺少的改善視力的方法。但是，如果帶眼鏡矯正的視力就足夠滿足患者的視力需要，應該盡可能地使用眼鏡來矯正，從而把長期佩戴RGP帶來的副作用和并發(fā)癥降到最少。未來將會證明，CXL處理或及時進行前板層角膜移植術對圓錐角膜長期治療是否更加成功，還有待探索研究。

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