羅年華，鐘瑜紅，王 勇，蔡久彪，吳冬冬

(1.上饒師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，江西上饒334001；2. 上饒師范學(xué)院 教育技術(shù)與實(shí)驗(yàn)中心，江西上饒334001；3. 新建三中，江西南昌330100 )

3-取代吲哚類化合物的合成研究進(jìn)展

羅年華1，鐘瑜紅2，王 勇1，蔡久彪3，吳冬冬1

(1.上饒師范學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，江西上饒334001；2. 上饒師范學(xué)院 教育技術(shù)與實(shí)驗(yàn)中心，江西上饒334001；3. 新建三中，江西南昌330100 )

吲哚類化合物的合成是雜環(huán)化學(xué)中重要的研究內(nèi)容。吲哚類化合物廣泛存在于天然有機(jī)物中，具有顯著的藥理和生物活性。作為吲哚類化合物的重要組成部分，3-取代吲哚類化合物在藥物、食品添加劑等領(lǐng)域有非常廣泛地應(yīng)用。對近年來3-取代吲哚類衍生物的合成方法及其研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

3-取代吲哚；合成；雜環(huán)化學(xué)

吲哚類化合物具有顯著的藥理和生物活性[1]，廣泛存在于天然產(chǎn)物中，其在藥物、食品添加劑及染料等領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用[2-3]。許多天然吲哚類化合物可以作為藥物分子，如目前已知的3000多種天然吲哚生物堿中，有40多種是治療性藥物[4]。3-取代吲哚類化合物作為吲哚化合物的重要組成部分，在藥物、食品添加劑等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，如已被應(yīng)用于治療心臟病、光敏癥、癌癥、艾滋病等[5]。通過研究者們的不斷研究和探索，現(xiàn)已發(fā)展出多種合成3-取代吲哚類化合物的方法。這些方法具有成本低、反應(yīng)收率高、應(yīng)用范圍廣等優(yōu)點(diǎn)。本文主要綜述了近年來3-取代吲哚類化合物的合成，如：3-硫化吲哚類、3-吲哚醇類、3-吲哚醛類化合物的合成等。

1 3-硫化吲哚類化合物的合成

1.1 以硫酚、硫醇為原料合成3-硫化吲哚類化合物

2009年，Yadav課題組[6]以乙腈為溶劑，F(xiàn)eCl3為催化劑，以吲哚類衍生物、硫醇或硫酚為原料，加熱回流，通過直接硫化反應(yīng)，高收率地獲得了3-硫化吲哚類化合物。該反應(yīng)具有操作簡單、底物拓展性好、反應(yīng)時(shí)間短、產(chǎn)率高等優(yōu)點(diǎn)(圖1)。

圖1 3-硫化吲哚類化合物的合成

1.2 以吲哚和二硫醚、二硒醚為原料合成3-硫化吲哚類化合物

2009年，李金恒課題組[7]以FeF3和碘為催化劑，以吲哚類化合物、二硫醚或二硒醚為原料，發(fā)生親電取代反應(yīng)，高收率地獲得了3-硫化吲哚類衍生物。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是底物拓展性好和產(chǎn)率高；不足是反應(yīng)速度比較慢，需要反應(yīng)36 h(圖2)。

圖2 3-硫化吲哚類化合物的合成

該課題組提出了可能的反應(yīng)機(jī)理(圖3)：二硫醚首先和碘反應(yīng)生成碘代硫醇，接著碘代硫醇作為親電試劑，與吲哚發(fā)生親電取代反應(yīng)獲得了3-硫化吲哚類衍生物。

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理

1.3 以N-硫基鄰苯二甲酰胺為原料合成3-硫化吲哚類化合物

2010年，Silieira課題組[8]以無水CeCl3為催化劑，以DMF為溶劑，以取代吲哚和N-硫基鄰苯二甲酰亞胺為原料，高收率地獲得了3-硫化吲哚衍生物。該反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是反應(yīng)時(shí)間較短、操作簡單和產(chǎn)率高等；其不足是底物的拓展性不是很好和N-硫芳基鄰苯二甲酰胺的價(jià)格昂貴等 (圖4)。

圖4 3-硫化吲哚類化合物的合成

2 3-吲哚醇類化合物的合成

2.1 以丙烯酰苯胺為原料合成3-吲哚醇類化合物

2010年，潘毅課題組[9]以Pb為催化劑，在過氧化叔丁醇共同催化氧化作用下，丙烯酰苯胺可以得到3-取代的過氧化吲哚-2-酮化合物。然后，經(jīng)過鈀碳的催化氫化，可以得到3-羥基吲哚-2-酮類化合物(圖5)。

圖5 3-吲哚醇類化合物的合成

2.2 以鄰硝基甲苯為原料合成3-吲哚醇類化合物

2013年，陶炳志等[10]以鄰硝基甲苯為原料，通過溴化、類羥醛縮合、成環(huán)、甲醛化和還原等五步反應(yīng)，以26.5%的總收率合成了6-溴代吲哚3-甲醇。該化合物經(jīng)過簡單的步驟能夠合成藥性更好的3-吲哚甲醇類衍生物(圖6)。

圖6 3-吲哚醇類化合物的合成

3 3-吲哚醛類化合物的合成

3.1 以取代鄰硝基甲苯為原料合成3-吲哚醛類化合物

2006年，葛裕華課題組[11]利用Leigruber-Batcho吲哚合成法，以N,N-二甲基甲酰胺為溶劑，以哌啶、取代鄰硝基甲苯和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/二乙基縮醛(DEA)或N,N-二甲基甲酰胺(DMF)/二甲基縮醛(DMA)為原料，經(jīng)縮合反應(yīng)制得了取代的β-哌啶基-2-硝基苯乙烯，然后以鐵粉和冰醋酸為還原體系，經(jīng)環(huán)合反應(yīng)制得了取代吲哚。最后，將前面獲得的取代吲哚與三氯氧磷和DMF反應(yīng)制得了3-吲哚甲醛類化合物。該方法的優(yōu)點(diǎn)是條件溫和、原料便宜易得和收率較高等(圖7)。

圖7 3-吲哚醛類化合物的合成

3.2 以取代吲哚為原料合成3-吲哚醛類化合物

2013年，鄭晶課題組[12]以清潔、環(huán)境較友好的草酰氯/N,N-二甲基甲酰胺(DMF)為原料(傳統(tǒng)的方法以三氯氧磷/DMF為原料)，通過改進(jìn)的Vilsmeier-Haack反應(yīng)合成一系列3-吲哚甲醛類化合物，收率為80%～95% (圖8)。

圖8 3-吲哚醛類化合物的合成

4 其他3-取代吲哚類化合物的合成

4.1 以取代馬來酰亞胺為原料合成單/雙吲哚馬來酰亞胺類化合物

2010年，Yasuhiro課題組[13]報(bào)道了4-甲硫基馬來酰亞胺在醋酸溶劑中與吲哚直接發(fā)生加成-消除反應(yīng)得到了一系列單吲哚馬來酰亞胺類化合物 (圖9)。

圖9 3-單吲哚馬來亞胺類化合物的合成

2010年，中國科學(xué)院藥物研究所陳曉光課題組[14]以N-Ts取代的吲哚為原料，經(jīng)過兩步簡單反應(yīng)合成了3-吲哚硼酸。然后在零價(jià)Pd催化下，3-吲哚硼酸和N-甲基二溴馬來酰亞胺通過Suzuki偶聯(lián)合成了雙吲哚馬來酰亞胺 (圖10)。

圖10 3-雙吲哚馬來亞胺類化合物的合成

4.2 以不飽和酮為原料合成3-取代吲哚類化合物

針對傳統(tǒng)的合成該類化合物方法的不足，2011年蔡源課題組[15]對催化劑進(jìn)行了改進(jìn)與篩選，以三價(jià)鎵十二烷基硫酸鹽Ga(DS)3為催化劑，以水為溶劑，高效地獲得了一系列3-吲哚酮類化合物(圖11)。

圖11 3-吲哚酮類化合物的合成

4.3 以苯基硫代酰胺為原料合成3-取代吲哚類化合物

2011年，Patrazia Diana課題組[16]以溴乙酰基吲哚和苯基硫代酰胺為原料，發(fā)生Hantzsch反應(yīng)，高收率地獲得了含有咪唑骨架的3-吲哚類化合物(圖12、13)。通過對人類腫瘤中的NCI-60腫瘤細(xì)胞株活性檢測表明，含有咪唑骨架的3-吲哚類化合物對該類腫瘤細(xì)胞株有良好的抑制作用。

圖12 其他3-取代吲哚化合物的合成

圖13 其他3-取代吲哚化合物的合成

5 總結(jié)與展望

經(jīng)過化學(xué)家們的不斷探索與研究，3-吲哚類化合物的合成已經(jīng)取得了相當(dāng)大的成就。但是有些反應(yīng)仍然存在一些不足：如時(shí)間較長或者底物的拓展性不是很好等。所以，在尋求高效、廉價(jià)的催化體系和開發(fā)新的對底物拓展性好的合成3-吲哚類化合物新方法等方面，仍亟待化學(xué)家們的不懈努力。

[1] 李記太, 代紅光, 藺志平. 3-取代吲哚衍生物的合成[J]. 化學(xué)進(jìn)展, 2007, 19(5): 751-761.

[2] LO K K, TSANG K H, HUI W K, et a1. Luminescent rhenium(I)diimine indole conjugates·photophysical，eleetrochemical and protein. binding properties[J]. Chem Commu, 2003, 21: 2704-2705.

[3] RAMIREZ A, GARCIA R S. Current progress in the themistry and pharmacology of akuammiline alkaloids[J]. Curr Med Chem, 2003, 10(18): 1 891-1 915.

[4] 于晶, 于良民, 李霞, 等. 吲哚類化合物的合成方法及應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 廣州化工, 2011,39(13): 4-5,30.

[5] 孫祥軍, 徐繼光, 段啟虎, 等. 吲哚類化合物的抗腫瘤作用[J]. 聊城大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2011,23(2): 28-32,66.

[6] YADAV J S, REDDY B V. Iron (Ⅲ) chloride: A versatile catalyst for the practical synthesis of 3-sulfenylindoles [J]. Synthesis, 2009, 9: 1520-1524.

[7] FANG X L, TANG R Y, ZHONG P, et al. Iron-catalyzed sulfenylation of Indoles with disulfides promoted by a eatalytic amount of iodine [J]. Synthesis, 2009, 24: 4183-4189.

[8] SILVEIRA C C, Mendes S R, Wolf L, et al. The use of anahydrous CeCl3as catalyst for the synthesis of 3-sulfenyl indoles [J]. Terahedron Lett, 2010, 15: 2014-2016.

[9] AN G, ZHOU W, ZHANG G, et al. Palladium-catalyzed tandem diperoxidation C-H activation resulting in diperoxy-oxindole in air [J]. Org Lett, 2010, 12: 4482-4485.

[10] 陶炳志, 陳何如. 抗腫瘤化合物6-溴代吲哚-3-甲醇的設(shè)計(jì)合[J]. 中山大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版), 2012,51(2)：3-4.

[11] 葛裕華, 吳亞明, 薛忠俊. 取代吲哚-3-甲醛類化合物的合成[J]. 有機(jī)化學(xué), 2006,26(4): 563-567.

[12] 鄭晶, 肖緒枝, 肖勝偉, 等. 取代吲哚-3-甲醛類化合物的一種高效合成法[J]. 化學(xué)研究與應(yīng)用, 2013,25(5): 760-763.

[13] SHIGEMITSU Y, KOMIYA K, MIZUYAMA N, et al. Synthesis and TDDFT Investigation of new maleeimmide derivatives bearing pyrrole and indole[J]. Ring Research Letters in Organic Chemistry, 2009(5): 1-5.

[14] WANG K, LI X Y, CHEN X G, et al. Symthesis and antitumor activity of bisindolyl maleimide and amino acid ester conjugates[J]. Journal of Asian Natural Products Research, 2010(1): 36-42.

[15] 蔡源, 蔣麗芬, 許寧, 等．綠色高效Ga (DS)-3在溶劑水中催化加成吲哚酮類化合物[J]. 上?；? 2011,36(11): 9-11.

[16] DIANA P, CARBONE A, BARAJA P, et al. Synthesis and antitumor activity of 3-(2-phenyl-1, 3-thiazol-yl)-1H-indoles and 3-(2-phenyl-1, 3-thiazol-4-yl)-1H-7-azain doles[J]. Chem Med Chem, 2011(6): 1300-1309.

The Research Progress of 3-substituted Indole Derivatives

LUO Nian-hua1*, ZHONG Yu-hong2, WANG Yong1, CAI Jiu-biao3, WU Dong-dong1

(1. School of Chemistry and Chemical Engineering, Shangrao Normal University, Shangrao Jiangxi 334001,China; 2. Educational Technology & Expenimental Center, Shangrao Normal University, Shangrao Jiangxi 334001,China; 3. The Third Middle School of Xin-jian, Nanchang Jiangxi 330100,China)

The synthesis of indole is important research content in heterocyclic chemistry. Indole and its derivatives widely exists in the natural organics, and has a unique pharmacological and biological activity. As an important part of substituted indole derivatives, 3-substituted indole derivatives has a wide range of application in many research fields, such as medicine, food additives, and et al. In this article, the synthetic methods and research progress of 3-substituted indole derivatives in recent years were reviewed.

3-substituted indole; synthesis; heterocyclic chemistry

2016-03-31

江西省教育廳科技計(jì)劃項(xiàng)目(GJJ151052)；江西省大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目 (201510416006)

羅年華(1982-)，男，江西吉安人，講師，博士，主要研究方向?yàn)椴粚ΨQ合成和方法學(xué)研究。E-mail:luoxiaoge102@163.com

O626

A

1004-2237(2016)06-0050-05

10.3969/j.issn.1004-2237.2016.06.011