劉進(jìn)兵，鐘志堅(jiān)，張宇，袁夢潔

(邵陽學(xué)院 生物與化學(xué)工程系，湖南 邵陽，422000)

噻二唑硫醚席夫堿酪氨酸酶抑制活性研究

劉進(jìn)兵，鐘志堅(jiān)，張宇，袁夢潔

(邵陽學(xué)院 生物與化學(xué)工程系，湖南 邵陽，422000)

以二硫化碳和氨基硫脲為起始原料，縮合得到2-氨基-5-巰基-1,3,4噻二唑，再經(jīng)硫醚化、縮合得到噻二唑硫醚席夫堿，目標(biāo)化合物經(jīng)核磁和質(zhì)譜表征。對部分化合物進(jìn)行了酪氨酸酶抑制活性考察，所測試的化合物都表現(xiàn)出一定的酪氨酸酶抑制活性，其中化合物8活性最好，強(qiáng)于陽性對照曲酸。優(yōu)選化合物8進(jìn)行了抑制機(jī)理探討，結(jié)果表明其為不可逆抑制劑，同時(shí)對化合物8進(jìn)行了分子對接研究。

噻二唑硫醚；席夫堿；酪氨酸酶抑制活性

酪氨酸酶是一種多酚氧化酶，兩個(gè)銅離子活性中心與三個(gè)組氨酸殘相連形成四面體結(jié)構(gòu)[1,2]。酪氨酸酶是黑色素生物合成的關(guān)鍵酶，在動(dòng)植黑色素合成過程中起著重要作用，與人的毛發(fā)、皮膚顏色密切相關(guān)，因此廣泛存在于微生物和動(dòng)植物[3,4]。酪氨酸酶在人體內(nèi)過量表達(dá)會(huì)導(dǎo)致色素沉著性疾病，如雀斑、黃褐斑、老年斑等皮膚病，嚴(yán)重的會(huì)導(dǎo)致皮膚癌[5]。酪氨酸酶也和果蔬褐變有密切關(guān)系，酪氨酸酶抑制劑也可以用作食品保鮮劑[6]。同時(shí)酪氨酸酶與昆蟲的蛻皮及傷口愈合，為開發(fā)生物殺蟲劑指明方向[7]。由于酪氨酸酶抑制劑在醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、食品工業(yè)、化妝品領(lǐng)域有著重要的用途，開發(fā)新型高效低毒的酪氨酸酶抑制劑并探討其作用機(jī)制成為了科學(xué)界的研究熱點(diǎn)。

雜環(huán)是一類具有生物活性多樣性的物質(zhì)，噻唑一類重要的含硫、氮雜環(huán)化合物，噻二唑是頭孢唑啉、頭孢西酮等頭孢類藥物的重要中間體。研究表明1,3,4-噻二唑類化合物是設(shè)計(jì)生物活性分子的重要先導(dǎo)化合物，具有抗腫瘤、抗菌、抗氧化、抗抑郁、抗菌消炎等生物活性[8,9]。本文以氨基硫脲和二硫化碳為起始原料合成2-氨基-5-巰基-1,3,4噻二唑，再經(jīng)硫醚化、縮合得到噻二唑硫醚席夫堿，并考察了其酪氨酸酶抑制活性、抑制機(jī)理和抑制動(dòng)力學(xué)特性，合成路線如下(圖1)：

1.R1= Bz； 2.R1= 烯丙基；

3.R1= Bz，R2= 4-羥基-3-甲氧基苯基；

4.R1= Bz，R2=5-溴-2-羥基苯基；

5.R1= Bz，R2= 2-甲氧基苯基；

6.5.R1= Bz，R2=5-氯-2-羥基苯基；

7.R1= 烯丙基，R2= 4-羥基-3-甲氧基苯基；

8.R1= 烯丙基，R2=2,4-二羥基苯基；

9.R1= 烯丙基，R2=5-氯-2-羥基苯基；

10.R1= 烯丙基，R2=5-溴-2-羥基苯基；

11.R1= 烯丙基，R2=3-氯苯基；

12.R1= 烯丙基，R2= 3-羥基苯基；

13.R1= 烯丙基，R2= 2-羥基苯基；

14.R1= 烯丙基，R2=4-羥基苯基.

圖1 目標(biāo)化合物的合成

Fig.1 Synthetic route of the target compounds

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

醛、酮購置于上海達(dá)瑞試劑有限公司，酪氨酸酶、L-多巴，曲酸從Sigma-Aldrich公司購得，其他試劑及溶劑為市售分析純，未進(jìn)一步純化。熔點(diǎn)儀為SGW?X-4(上海精密科學(xué)儀器有限公司)，未校正；核磁共振儀為Bruker400or300型(德國Bruker公司)；質(zhì)譜儀為LCMS-2010A型(日本島津)；紅外為VECTOR22型(德國Bruker公司)；元素分析儀為Vario EL(德國Elementar公司)紫外分光光度計(jì)為UV-2100(北京萊伯泰科儀器有限公司)。

1.2 化合物合成

2-氨基-5-硫醚1,3,4噻二唑的合成按文獻(xiàn)合成方法進(jìn)行合成[8]。

Compound1.收率98.71%.淡黃色固體,熔點(diǎn):156.5—159.1oC;1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.36-7.25(m,7H,NH2,ph-H),4.30(s,2H,CH2),;13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.3,149.9,137.4,129.5,129.0,127.9,38.9;MS(ESI):m/z(100%)224(M+)。

Compound 2.收率52.48%.淡黃色固體，熔點(diǎn):112.3-112.8oC;1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ7.32(s,2H,NH2),5.91-5.84(m,1H,CH),5.16(dd,J=44.7,13.5Hz,2H),3.70(d,J=7.0Hz,2H,CH2);13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.4,149.8,133.9,119.1,37.8;MS(ESI):m/z(100%)174(M+)。

2-氨基-5-硫醚1,3,4噻二唑席夫堿的合成。

取5mmol 2-氨基-5-硫醚1,3,4噻二唑加入到25mL圓底燒瓶中，加入10mL無水乙醇，攪拌下加入不同取代基的芳香醛6mmol和催化量的TBAB，回流反應(yīng)，用TLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，有固體析出，抽濾，濾餅用無水乙醇洗三次，用無水乙醇重結(jié)晶。如冷卻至室溫后無固體析出，采用柱層析分離得產(chǎn)品。

Compound 3.收率49.89%，淡黃色固體,熔點(diǎn):178.1—180.1oC;1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ10.33(s,1H,OH),8.72(s,1H,CH),7.58(s,1H,Ph-H),7.50-7.46(m,2H,Ph-H),7.37-7.28(m,4H,Ph-H),6.96(d,1H,J=8.2Hz,Ph-H),4.58(s,2H,CH2),3.86(s,3H,CH3);13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ174.8,169.0,162.3,153.2,148.7,136.9,129.6,129.1,128.2,126.5,116.1,111.5,55.9,37.5;MS(ESI):m/z(100%)358(M+)。

Compound 4.收率84.94%.淡黃色固體,熔點(diǎn):146.0—148.7oC;1H NMR (CDCl3,500MHz) δ 11.80 (s,1H,OH),8.93 (s,1H,CH),7.56-7.52 (m,2H,Ph-H),7.43 (d,J=7.2Hz,1H,Ph-H),7.36-7.30 (m,3H,Ph-H),6.95 (d,J=8.8Hz,1H,Ph-H),4.56 (s,2H,CH2);13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 174.8,169.0,162.3,153.2,148.7,136.9,129.6,129.1,128.2,126.5,116.1,111.5,55.9,37.5;MS (ESI):m/z(100%)405 (M+)。

Compound 5.收率43.06%，淡黃色固體,熔點(diǎn):95.9—97.3oC;1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ 9.08 (s,1H,CH),8.59 (d,J=6.9Hz,1H,Ph-H),8.05 (d,J=7.6Hz,1H,Ph-H),7.65 (t,J=7.3Hz,1H,Ph-H),7.47 (d,J=7.4Hz,1H,Ph-H),7.42-7.25 (m,4H,Ph-H),7.10 (d,J=8.1Hz,1H,Ph-H),4.59 (s,2H,CH2),3.92(s,3H,CH3);13C NMR (DMSO-d6,125 MHz) δ 174.9,167.7,163.7,160.9,151.1,137.4,136.9,136.2,129.1,128.0,122.6,121.5,112.9,56.4,37.8;MS (ESI):m/z(100%) 342 (M+)。

Compound 6.收率49.92%.淡黃色固體,熔點(diǎn):148.2—150.7oC;1H NMR (CDCl3,500 MHz) δ 11.79 (s,1H,OH),8.95 (s,1H,CH),7.44-7.30 (m,7H,Ph-H),7.00 (d,J=8.6Hz,1H,Ph-H),4.57 (s,2H,CH2);13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 170.4,166.7,164.8,160.2,135.6,132.6,132.3,129.3,128.9,128.1,124.6,119.4,118.9,38.4;MS (ESI):m/z(100%) 362 (M+)。

Compound 7.收率26.64%.淡黃色固體,熔點(diǎn):65.5-67.4oC;1H NMR (CDCl3,500 MHz) δ 8.65 (s,1H,CH),7.66 (s,1H,Ph-H),7.34 (d,J=8.1Hz,1H,Ph-H),7.02 (d,J=8.1Hz,1H,Ph-H),6.01-5.97 (m,1H,CH),5.29 (dd,J=69.6,13.5Hz,2H),3.97 (s,3H,CH3),3.96 (d,J=7.0Hz,2H,CH2);13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 174.5,166.6,162.7,151.4,147.4,132.0,128.0,127.3,119.6,114.6,109.3,56.2,36.7;MS (ESI):m/z(100%) 308 (M+)。

Compound 8.收率47.83%.淡黃色固體,熔點(diǎn):152.7-154.9oC;1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ 11.53 (s,1H,OH),10.73 (s,1H,OH),8.93 (s,1H,CH),7.69 (d,J=8.7Hz,1H,Ph-H),6.46 (d,J=8.7Hz,1H,Ph-H),6.38 (s,1H,Ph-H),6.00-5.95 (m,1H,CH),5.28 (dd,J=76.8,13.5Hz,2H),3.96 (d,J=6.8Hz,2H,CH2);13C NMR (DMSO-d6,125 MHz) δ 174.1,167.1,165.5,163.4,162.0,134.0,133.1,120.0,112.6,109.8,102.8,36.7;MS (ESI):m/z(100%) 294 (M+)。

Compound 9.收率31.42%.淡黃色固體,熔點(diǎn):125.9-127.5oC;1H NMR (CDCl3,500 MHz) δ 11.80 (s,1H,OH),8.97 (s,1H,CH),7.43 (s,1H,Ph-H),7.41 (d,J=8.7Hz,1H,Ph-H),7.01 (d,J=8.7Hz,1H,Ph-H),6.01-5.97 (m,1H,CH),5.31 (dd,J=68.7,13.5Hz,2H),3.97 (d,J=6.9Hz,2H,CH2);13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 170.7,166.7,164.8,160.3,135.5,132.6,131.8,124.6,119.9,119.4,118.9,36.6;MS (ESI):m/z(100%) 312 (M+)。

Compound 10.收率28.41%.淡黃色固體,熔點(diǎn):104.7-105.9oC;1H NMR (CDCl3,500 MHz) δ 11.82 (s,1H,OH),8.96 (s,1H,CH),7.58 (s,1H,Ph-H),7.55 (d,J=8.8Hz,1H,Ph-H),6.96 (d,J=8.8Hz,1H,Ph-H),6.01-5.97 (m,1H,CH),5.31 (dd,J=68.7,13.5Hz,2H),3.97 (d,J=6.9Hz,2H,CH2);13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 170.7,166.6,164.8,160.7,138.3,135.7,131.8,119.9,119.6,111.4,36.6;MS (ESI):m/z(100%) 356 (M+)。

Compound 11.收率 6.72%.淡黃色固體,熔點(diǎn):79.3-81.2oC;1H NMR (CDCl3,500 MHz) δ 8.84 (s,1H,CH),7.97 (s,1H,Ph-H),7.81 (d,J=7.6Hz,1H,Ph-H),7.54 (d,J=6.4Hz,1H,Ph-H),7.46-7.43 (m,1H,Ph-H),6.01-5.97 (m,1H,CH),5.37 (dd,J=68.7,13.5Hz,2H),3.98 (d,J=6.9Hz,2H,CH2);13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 168.7,165.0,153.8,139.7,134.6,131.9,130.3,129.5,126.7,119.8,119.4,36.6;MS (ESI):m/z(100%) 296 (M+)。

Compound 12.收率58.31%.淡黃色固體,熔點(diǎn):156.2-158.1oC;1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ 9.92 (s,1H,OH),8.84 (s,1H,CH),7.47 (s,1H,Ph-H),7.44 (d,J=7.6Hz,1H,Ph-H),7.39-7.33 (m,1H,Ph-H),7.07 (d,J=6.4Hz,1H,Ph-H),5.99-5.96 (m,1H,CH),5.37 (dd,J=68.7,13.5Hz,2H),3.99 (d,J=6.9Hz,2H,CH2);13C NMR (DMSO-d6,125 MHz) δ 193.6,174.3,170.0,163.5,158.5,136.2,130.7,122.3,121.5,120.0,115.6,36.6;MS (ESI):m/z(100%) 278 (M+)。

Compound 13.收率42.89%.淡黃色固體,熔點(diǎn):102.2-103.4oC;1H NMR ((CDCl3,500 MHz) δ 11.82 (s,1H,OH),9.03 (s,1H,CH),7.50-7.45 (m,2H,Ph-H),7.04 (d,J=8.3Hz,1H,Ph-H),6.99 (d,J=7.4Hz,1H,Ph-H),6.03-5.97 (m,1H,CH),5.30 (dd,J=68.8,13.4Hz,2H),3.96 (d,J=6.9Hz,2H,CH2);13C NMR (CDCl3,125 MHz) δ 171.4,168.1,164.1,161.8,135.8,134.1,131.9,120.0,119.8,118.2,117.8,36.7;MS (ESI):m/z(100%) 278 (M+)。

Compound 14.收率 4.51%.淡黃色固體,熔點(diǎn):96.9-100.5oC；1H NMR (DMSO-d6,500 MHz) δ 10.63 (s,1H,OH),8.76 (s,1H,CH),7.89 (d,J=8.5Hz,2H,Ph-H),6.94 (d,J=8.5Hz,2H,Ph-H),5.98-5.95 (m,1H,CH),5.28 (dd,J=77.1,13.5Hz,2H),3.96 (d,J=6.8Hz,2H,CH2);13C NMR (DMSO-d6,125 MHz) δ 175.0,169.0,163.4,162.3,133.2,133.1,126.2,119.9,116.6,36.6;MS (ESI):m/z(100%) 278 (M+)。

1.3 酪氨酸酶抑制活性測試

參照本課題組已經(jīng)建立起的篩選方法[10]進(jìn)行。

1.4 抑制機(jī)理研究

參照本課題組已經(jīng)建立起的篩選方法[10]進(jìn)行。

1.5 分子對接

參照文獻(xiàn)[11]進(jìn)行。

2 結(jié)果與討論

2.1 目標(biāo)化合物的合成

以二硫化碳和氨基硫脲為起始原料，無水乙醇做溶劑，在無水碳酸鈉存在的情況下發(fā)生縮合的2-氨基-5-巰基1,3,4-噻二唑，通過改變反應(yīng)溫度得到反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下收率最好，可以達(dá)到78%。將所得的2-氨基-5-巰基1,3,4-噻二唑分別于烯丙基溴及氯芐反應(yīng)得到相應(yīng)的硫醚化合物，其中和氯芐反應(yīng)產(chǎn)物收率幾乎是定量的，達(dá)到98.71%，然而和烯丙基溴反應(yīng)的收率只有52.48%，說明氯芐反應(yīng)活性更高。將所有相應(yīng)的硫醚與不同的醛反應(yīng)生成席夫堿，收率并不是很高，烯丙基取代的化合物收率偏低。

2.2 目標(biāo)化合物的波譜分析

從核磁共振氫譜來看，芐基硫醚在δ 4.3處的單峰是芐基碳原子上的兩個(gè)氫，烯丙基硫醚在δ 5.16處的dd峰為烯丙位碳原子上的兩個(gè)氫原子，δ 5.91處多重峰為雙鍵中間碳原子上的氫，在δ 3.70處雙峰為雙末端碳原子上的氫。形成席夫堿后原來醛基碳上氫原子位置發(fā)生變化，約在δ 8.50-9.00處。在核磁共振碳譜中，形成席夫堿后處于席夫堿上的碳原子約在δ 170左右。

2.3 化合物的酪氨酸酶抑制活性

為考察所合成的化合物對酪氨酸酶的抑制活性，采用本課題組已經(jīng)建立起的篩選方法，以曲酸為陽性對照，對所合成的噻二唑硫醚席夫堿進(jìn)行了酪氨酸酶抑制活性，其結(jié)果見表1。

表1 目標(biāo)化合物酪氨酸酶抑制活性

aLogP來源于 ChemBioDraw Ultra 12.0

b取三次實(shí)驗(yàn)平均值

c未測.

測試結(jié)果表明，目標(biāo)化合物具有一定的酪氨酸酶抑制活性，其中化合物8抑制活性最強(qiáng)，其IC50為1.03μM，強(qiáng)于陽性對照曲酸，其結(jié)構(gòu)特征是含有兩個(gè)羥基。芐基硫醚類化合物酪氨酸酶抑制活性最強(qiáng)的是化合物5。對比芐基硫醚和烯丙基硫醚同種醛席夫堿的抑制活性，化合物3的抑制活性強(qiáng)于化合物7，而化合物10的抑制活性強(qiáng)于化合物4，這就說明該類化合物的酪氨酸酶抑制活性不僅與形成硫醚的基團(tuán)有關(guān)，還與形成席夫堿的芳香醛上取代基的種類有關(guān)。從化合物12，13的活性數(shù)據(jù)可知，羥基在苯環(huán)上的位置可能對抑制活性有影響。

為了探討這類化合物的抑制機(jī)理，優(yōu)選化合物8進(jìn)行抑制機(jī)理探討，如圖2所示，以酶的濃度為橫坐標(biāo)，V為縱坐標(biāo)作圖得到一組平行線，因此化合物8對酪氨酸酶的抑制作用是不可逆的。

圖2 化合物8對酪氨酸酶的抑制機(jī)理化合物8對應(yīng)直線1-4的濃度為0,0.5,1,1.25μMFig.2 The effect of concentrations of tyrosinase on its activity for the catalysis of L-DOPA at different concentration of compound 8.The concentrations of compound 8 for curves 1-4 are 0,0.5,1 and 1.25μmol/L,respectively.

A.分子對接三維圖

B.分子對接二維圖圖3 分子對接圖Fig.3 The docking simulation between tyrosinase and inhibitor compound 8.

化合物8活性最好，選擇這個(gè)化合物與酪氨酸酶進(jìn)行分子對接，對接結(jié)果如圖3所示。通過對接結(jié)果發(fā)現(xiàn)，化合物8與酪氨酸酶受體結(jié)合的總能量是-80.38 kcal/mol，這就說明化合物8能夠與酪氨酸酶形成穩(wěn)定的絡(luò)合物?；衔?與酪氨酸酶可能發(fā)生相互作用的活性位點(diǎn)如圖3所示。苯環(huán)上的兩個(gè)酚羥基可以分別和GLU359，ILE13形成比較牢固氫鍵，其鍵長分別為2.85?和2.98?，噻二唑環(huán)上硫原子可以與LYS345形成氫鍵，其鍵長為2.56?。烯丙基的碳碳雙鍵能夠與TRP350形成π-π疊加。

3 結(jié)論

將1,3,4-噻二唑和席夫堿拼接到一個(gè)分子中，考察其酪氨酸酶抑制活性，初步討論了構(gòu)效關(guān)系，化合物8的IC50值為1.03μM，強(qiáng)于陽性對照曲酸，為該類化合物中活性最強(qiáng)的，并對該化合物進(jìn)行了抑制機(jī)理探討，結(jié)果表明其為不可逆抑制劑。同時(shí)對化合物8進(jìn)行了分子對接研究，發(fā)現(xiàn)羥基在抑制酪氨酸酶的過程中起著重要作用。

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Biological evaluation of 1,3,4-thiadiazole sulfide derivatives bearing Schiff base moieties as tyrosinase inhibitors

LIU Jinbing,ZHONG Zhijian,ZHANG Yu,YUAN Mengjie

(Department of Biology and Chemical Engineering,Shaoyang University, Shaoyang 422000,China)

1,3,4-thiadiazole sulfide derivatives bearing Schiff base moieties were designed,synthesized,and their tyrosinase inhibitory activities were evaluated.Some compounds displayed potent tyrosinase inhibitory activities,especially,compound 8 showed more potent inhibitory effect than the other compounds with the IC50value of 1.03μM.The structure-activity relationships (SARs) were preliminarily discussed.Docking study also was carried out in the paper.The inhibition mechanisms study demonstrated that the inhibitory effects of compound 8 on the tyrosinase were irreversible.

thiadiazole sulfide derivatives;schiff base;tyrosinase inhibitory activities.

1672-7010(2016)04-0093-07

2016-09-16

湖南省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(15A172)；邵陽學(xué)院大學(xué)生研究性學(xué)習(xí)和創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目

劉進(jìn)兵(1974-)，男，湖南邵陽人，副教授，博士，從事藥物合成研究，E-mail:syuliujb@163.com

O0621.3

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